缺血在灌注損傷演示文稿

缺血在灌注損傷演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三（優(yōu)選）缺血在灌注損傷現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65/40mmHg，意識(shí)淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。入院上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室顫，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常?病例：3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三缺血-再灌注損傷概念：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象。(ischemia-reperfusioninjury)從實(shí)踐到理論地總結(jié)第一節(jié)概述4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究歷史1955年Sewell首次報(bào)道再灌注損傷現(xiàn)象---結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如果突然解除結(jié)扎恢復(fù)血流，部分動(dòng)物立即發(fā)生心室纖維顫動(dòng)而死亡；1960年Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念，證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)崩解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆粒形成；1968年Ames率先報(bào)道腦缺血再灌注損傷；1972年Flore率先報(bào)道腎缺血再灌注損傷；1978年Modry率先報(bào)道肺缺血再灌注損傷；1981年Greenberg率先報(bào)道腸缺血再灌注損傷第一節(jié)概述5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三原因術(shù)后

動(dòng)脈搭橋溶栓療法

經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA

器官移植斷肢再植組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)

休克后微循環(huán)的疏通冠脈痙攣緩解心腦肺復(fù)蘇先缺血，后再灌第二節(jié)原因和條件6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三

2、影響因素

(1)缺血、缺氧時(shí)間

(2)需氧程度、缺血前的狀態(tài)

(3)側(cè)支循環(huán)

(4)再灌注條件低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣高鈉、高鈣第二節(jié)原因和條件7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三

▲pH反常（pHparadox）

在再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而會(huì)加重缺血再灌注損傷，稱(chēng)為pH值反常。

▲O2反常（Oxygenparadox）

低氧溶液灌注組織器官一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織損傷反而更趨嚴(yán)重，稱(chēng)為氧反常。

▲Ca2+反常（Calciumparadox）

無(wú)鈣溶液灌流大鼠心臟后，再用含鈣溶液進(jìn)行灌流，心肌細(xì)胞的損傷反而加重，稱(chēng)為鈣反常。8現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三第三節(jié)

發(fā)生機(jī)制

活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的損傷作用9現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三（一）活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。氧自由基

單線態(tài)氧(1O2)過(guò)氧化氫(H2O2)

脂氫過(guò)氧化物及其裂解產(chǎn)物NO

第三節(jié)發(fā)生機(jī)制10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三[自由基]指外層軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)

類(lèi)型：氧自由基脂性自由基氮中心自由基特點(diǎn)：

化學(xué)性質(zhì)非?；顫姡趸詮?qiáng),易與它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)半衰期短第三節(jié)發(fā)生機(jī)制11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三O2?

---其它自由基生成的基礎(chǔ)以氧為中心的自由基稱(chēng)為氧自由基。包括超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)（一）活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)O2O2··OHH2O2H2Oe-

e-+2H+

e-+H+

e-+H+

H2O4e-+4H+

細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)線粒體①氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)：第三節(jié)發(fā)生機(jī)制12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三指氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物：包括:烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過(guò)氧自由基（LOO·）等。（一）活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)②脂性自由基第三節(jié)發(fā)生機(jī)制13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三包括一氧化氮（NO）、

過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-）O2L-精氨酸NOSL-胍氨酸＋NONADPHNADP＋NO

＋O2?

ONOO-＋H+NOO＋

?OHONOO-（一）活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)③

氮中心自由基:14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三

是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子外層軌道中有兩個(gè)自旋方向相反的電子。

其氧化性質(zhì)極其活躍，且在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱(chēng)單線態(tài)氧。（一）活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)④單線態(tài)氧(singleoxygen)：第三節(jié)發(fā)生機(jī)制15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三（二）缺血-再灌注時(shí)活性氧增多的機(jī)制

線粒體功能障礙

通過(guò)黃嘌呤氧化酶途徑形成增多

白細(xì)胞呼吸爆發(fā)

兒茶酚胺的自身氧化

iNOS表達(dá)增加

體內(nèi)清除活性氧的能力下降第三節(jié)發(fā)生機(jī)制16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三O2O2··OHH2O2H2Oe-

e-+2H+

e-+H+

e-+H+

H2O4e-+4H+

細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)98％2％O2在線粒體內(nèi)捕獲電子的過(guò)程17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三1、線粒體內(nèi)產(chǎn)生活性氧增加呼吸鏈復(fù)合體活性受損,傳遞電子↓再灌流,氧源↑Ca2+超載使氧化酶系統(tǒng)抑制缺氧使抗氧化酶活性抑制，氧自由基清除障礙O2O2··OHH2O2H2Oe-

e-+2H+

e-+H+

e-+H+

H2O4e-+4H+

細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)18現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%Ca+2依賴(lài)性蛋白酶

2．血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三O2H2O2HOClNADPHoxidaseMPONADP+OHNOO2-OONO-OHNADPH白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱(chēng)呼吸爆發(fā)(RespiratoryBurst)。3、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧NADPH＋O2NADP+

＋H+＋O2NADPH氧化酶中性粒細(xì)胞激活時(shí)70－90％的氧經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的NADPH氧化酶的作用形成氧自由基，用于殺滅病原微生物

21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三缺氧兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化CA單胺氧化酶氧自由基(OFR)↑22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三缺血-再灌注時(shí)，清除劑的濃度及活性下降，氧自由基產(chǎn)生過(guò)量，致使組織細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。5.自由基清除能力降低■酶清除劑：過(guò)氧化氫酶(CAT)、過(guò)氧化物酶(GSH-PX)

、超氧化物歧化酶(Cu,Zn-SOD、Mn-SOD)等

SOD

2O2.+2H+H2O2+O2

CAT

2H2O2O2+2H2O

GSH-PX

2GSH+H2O2GSSG+2H2O

23現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三VitA清除1O2，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化VitC協(xié)助維持維生素E的活性狀態(tài)

■

低分子清除劑：為非酶類(lèi)抗氧化物，常見(jiàn)的有還原型谷胱苷肽(GSH)、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)、VitE、VitA、VitC、半胱氨酸、銅藍(lán)蛋白、清蛋白結(jié)合的膽紅素等VitE還原O2?、1O2脂質(zhì)自由基24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三（三）活性氧的損傷作用1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化（lipidperoxidation）

膜脂質(zhì)過(guò)氧化改變膜的結(jié)構(gòu)，膜的流動(dòng)性降低，脆性增加。使膜受體酶活性改變。25現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三①細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞

（三）活性氧的損傷作用26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三②細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞

溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細(xì)胞

線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少

肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低使攝取的

Ca2+

減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷

（三）活性氧的損傷作用27現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三③脂質(zhì)信號(hào)分子生成異常肌醇磷脂的過(guò)氧化，使PGs，IP3和DG生成障礙（三）活性氧的損傷作用28現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三2.蛋白質(zhì)失活

蛋白分子變性、聚合、降解或肽鍵斷裂活性氧對(duì)酶活性的影響包括：①破壞氧化酶的活性中心－巰基；②破壞酶活性所必須的脂質(zhì)微環(huán)境；③在酶蛋白之間發(fā)生交聯(lián)形成多聚物；④攻擊酶活性中心部位的氨基酸；⑤激活磷脂酶A2使膜磷脂釋放出花生四烯酸，導(dǎo)致前列腺素、白三烯生成增多，炎癥反應(yīng)加劇。（三）活性氧的損傷作用29現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三3.DNA損傷主要為●OH和NO堿基羥化/DNA斷裂/交聯(lián)染色體畸變/細(xì)胞死亡（三）活性氧的損傷作用30現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三

透明質(zhì)酸酶降解膠原蛋白交聯(lián)4.活性氧破壞細(xì)胞間基質(zhì)（三）活性氧的損傷作用31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三第三節(jié)發(fā)生機(jī)制活性氧的作用鈣超載

白細(xì)胞的作用高能磷酸化合物（ATP）生成障礙32現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三鈣超載（calciumoverload）各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7M第三節(jié)發(fā)生機(jī)制33現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞內(nèi)Ca2+的調(diào)節(jié)進(jìn)入胞漿的途徑：鈣通道■質(zhì)膜鈣通道▲電壓依賴(lài)性鈣通道（VOC）▲受體操縱性鈣通道（ROC）■胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放通道：ROC類(lèi)▲

IP3operated▲雷洛丁(Ryanodine)sensitive離開(kāi)胞漿的途徑■

Ca2+泵（Ca2+-ATP酶）■

Na+-Ca2+交換■

Ca2+-H+交換34現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程35現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三鈣超載的機(jī)制Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的破壞

■

細(xì)胞膜通透性增加:

Ca2+順濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞

■

pH反常:

pH梯度促進(jìn)Na+-H+交換和Na+-Ca2+交換

■活性氧產(chǎn)生增加：ATP合成減少，鈣泵，鈉泵

■兒茶酚胺增多:受體

PLCIP3

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)IP3R內(nèi)鈣釋放受體

ACcAMPPKAL-VOC外鈣內(nèi)流

第三節(jié)發(fā)生機(jī)制36現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三鈣超載的細(xì)胞損害作用線粒體功能障礙

再灌注[Ca2+]i線粒體攝鈣

ATP消耗

磷酸鹽沉積

ATP產(chǎn)生

鈣依賴(lài)性降解酶激活—細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，死亡

磷脂酶——膜相結(jié)構(gòu)蛋白水解酶——結(jié)構(gòu)蛋白、酶類(lèi)核酸內(nèi)切酶——核酸促進(jìn)活性氧生成

鈣依賴(lài)性水解酶激活——XO增多鈣依賴(lài)性磷脂酶A2激活——花生四烯酸代謝增強(qiáng)破壞細(xì)胞骨架

肌動(dòng)蛋白與肌輔助蛋白分離37現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三線粒體滲透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道開(kāi)放是細(xì)胞由可逆損傷轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡鎿p傷的關(guān)鍵因素★跨膜電位破壞，氧化磷酸化脫耦聯(lián)★

Ca2＋超載→蛋白水解酶和磷脂酶活化★氧自由基大量生成★線粒體細(xì)胞色素C漏出→凋亡鈣超載的細(xì)胞損害作用第三節(jié)發(fā)生機(jī)制38現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三IRI后白細(xì)胞聚集、游出、浸潤(rùn)組織機(jī)制：缺血缺氧、組織壞死誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)和粘附分子生成增多三、白細(xì)胞在缺血-再灌注損傷中的作用第三節(jié)發(fā)生機(jī)制39現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三炎癥介質(zhì)促炎細(xì)胞因子：TNF-,IL-1,IL-8

脂質(zhì)炎癥介質(zhì)：LTs,TXA2,PAF

補(bǔ)體

激肽作用激活炎性細(xì)胞使血管內(nèi)皮收縮，血管通透性增加血管及其它部位平滑肌收縮誘導(dǎo)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)第三節(jié)發(fā)生機(jī)制40現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三選擇素:P,E,L-選擇素整合素:Mac-1（CD11b/CD18

）

LFA-1（人淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原）,VLA-4（極遲反應(yīng)抗原

）Ig超家族:ICAM-1,VCAM-1粘附分子：細(xì)胞合成的并促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一類(lèi)分子總稱(chēng)41現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三白細(xì)胞浸潤(rùn)的過(guò)程

白細(xì)胞增多，聚集滾動(dòng)階段：P-選擇素與L-選擇素的作用激活階段粘附階段：ICAM-1，VCAM-1,血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子穿血管游走階段：第三節(jié)發(fā)生機(jī)制42現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三局部組織在缺血一段時(shí)間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱(chēng)此為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。第三節(jié)發(fā)生機(jī)制43現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三白細(xì)胞在缺血再灌注損傷中的作用機(jī)械阻塞作用---無(wú)復(fù)流現(xiàn)象對(duì)組織的損傷作用---活性氧、蛋白水解酶產(chǎn)生各種細(xì)胞因子---炎癥反應(yīng)失控第三節(jié)發(fā)生機(jī)制44現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三②細(xì)胞損傷①微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)↑擴(kuò)血管物質(zhì)↓微血管通透性↑自由基、粒細(xì)胞水腫IRI時(shí)白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管功能紊亂45現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的損傷作用■

補(bǔ)體介導(dǎo)的溶胞作用■

補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)釋放大量促炎癥因子第三節(jié)發(fā)生機(jī)制46現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三缺血再灌注損傷的主要發(fā)病機(jī)制細(xì)胞損傷再灌注缺血細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)Ca2+鈣超載氧自由基O2中性粒細(xì)胞無(wú)復(fù)流致炎因子補(bǔ)體損傷47現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三第四節(jié)重要臟器的缺血-再灌注損傷心臟缺血-再灌注損傷腦缺血-再灌注損傷小腸缺血-再灌注損傷48現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三心臟的缺血-再灌注損傷

心肌超微結(jié)構(gòu)的變化質(zhì)膜破壞，肌原纖維破壞，線粒體變性

心肌能量代謝的變化

ATP合成的前身物質(zhì)（腺苷、肌苷、次黃嘌呤）減少缺血心肌對(duì)氧的利用障礙：線粒體受損

心功能的變化

再灌注性心律失常心肌頓抑微血管頓抑49現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三再灌注性心律失常發(fā)生率：50-80%室性心律失常多見(jiàn)與缺血時(shí)間、缺血范圍、缺血程度、電解質(zhì)紊亂有關(guān)興奮折返、受體興奮→自律性↑、纖顫閾↓基本條件：再灌注區(qū)存在功能上可恢復(fù)的心肌細(xì)胞50現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三指心肌短時(shí)間缺血后恢復(fù)再灌一段時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。自由基的作用鈣超載主要機(jī)制！心肌頓抑是對(duì)心肌的一種保護(hù)作用特征

收縮功能障礙心肌頓抑51現(xiàn)