第四節(jié)血管緊張素轉化酶抑制劑

第四節(jié)血管緊張素轉化酶抑制劑第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二主要學習內(nèi)容一、ACE抑制劑卡托普利*二、AngⅡ拮抗劑氯沙坦第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二一、血管緊張素轉化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學結構設計出的ACE抑制劑可以抑制AngⅡ的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物合理藥物設計的范例第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二血管緊張素轉化酶(ACE)關鍵酶體內(nèi)調節(jié)血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素源Ａngiotensinogen血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ腎素血管緊張素轉化酶(ACE)血管緊張素ⅠＡng.Ⅰ453個氨基酸無活性的１０肽活性的８肽第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二血管緊張素Ⅱ導致血壓上升強烈的收縮外周小動脈的作用促進醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二血管緊張素Ⅱ最強的升壓活性物質升壓效力比NA強40～50倍0.1ppm(千萬分子一)仍有收縮血管作用第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二ACE即緩激肽酶緩激肽擴張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細胞的膜表面血液中內(nèi)源性Ang.Ⅰ和緩激肽均可被其轉化間接血壓上升緩激肽血管擴張緩激肽降解血管緊張素轉化酶(ACE)第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二ACE對血壓的調節(jié)作用第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二卡托普利第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二結構和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid

脯氨酸第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二結構特點兩個手性碳(S，S)第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)認識腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關系Squibb研究抗高血壓的新藥可有三個方法：1，合成天然的活性物質2，隨機篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設計第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ20881有適當?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個化合物只有極少數(shù)有抑制作用第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.得琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二肽結構合成系列衍生物，研究構效關系具有高抑制活性都是模擬C末端的二肽結構D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強了15-20倍第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二巰基的作用推斷該酶有Zn２＋用對Zn2＋親和力更大的基團取代羧基巰基烷酰基脯氨酸對ACE的抑制活性又增大1000倍第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)-CaptoprilD-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽第19頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二Captopril的結構剖析第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二Captopril的合成第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二Captopril與ACE相互作用

第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二藥物作用第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二不良反應皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結構中的巰基有關第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二Captopril的構效關系第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二苯酯脯氨酸巰基換成羧基增加氨基成單乙酯，稱Enalapril,為前藥引入第二個羧基后，影響口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二依那普利改善吸收，可進入中樞(減少極性)前藥在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結合很強的ACE抑制劑第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸無須酯化羧基活性很強有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不與血漿蛋白結合不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二福辛普利含磷酰結構以磷?；cACE酶的Zn+結合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝無蓄積毒性第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二浙江華海藥業(yè)（臺州）“普利專家”，是國際市場授予浙江華海藥業(yè)股份有限公司的美譽。第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二氯沙坦第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二結構與化學名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)-沙拉新

開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)-先導化合物第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體作用很弱有較好的選擇性第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)-結構改造找到可以口服，高活性的藥物Losartan第37頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二新藥設計先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化第38頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.第39頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.第40頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二作用第一個上市的AngⅡ拮抗劑療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用第41頁，