《TheLancet》：如何應(yīng)對肥胖與2型糖尿病雙重負(fù)擔(dān)

》：如何應(yīng)對肥胖與型糖尿病雙重負(fù)擔(dān)2014-0醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道肥胖患病率的增加極大地加速了2型糖尿病的發(fā)病率。腹部肥胖是脂肪異位癥的一種臨床表現(xiàn)，與無征兆炎癥、激素分泌異常、多種促進(jìn)胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的代謝紊亂有關(guān)，最終導(dǎo)致2型糖尿病，引發(fā)心血管疾病、肝臟病變和癌癥。盡管體重控制在預(yù)防和治療2型糖尿病中至關(guān)重要，但是生活方式或藥物干預(yù)的長期治療效果不佳。此外，大多數(shù)經(jīng)典降血糖藥物都有增重作用，這使得超重或肥胖2型糖尿病患者的治療更具挑戰(zhàn)性。本文，比利時列日大學(xué)營養(yǎng)和代謝性疾病臨床藥理學(xué)的 教授等探討了肥胖和2型糖尿病重疊的病理生理學(xué)機(jī)制，以及多種治療方法（單獨和聯(lián)合使用）對抗肥胖和2型糖尿病的雙重負(fù)擔(dān)。肥胖和2型糖尿病的主要病理生理學(xué)機(jī)制：遺傳易感性和不健康的生活方式（久坐和暴飲暴食）脂肪組織功能障礙導(dǎo)致脂肪異位沉積內(nèi)臟脂肪過多（脂肪病變，與無征兆炎癥有關(guān)）胰島素抵抗導(dǎo)致B細(xì)胞負(fù)荷，進(jìn)行性B細(xì)胞功能障礙或缺損神經(jīng)遞質(zhì)信號通路功能障礙（連接大腦、內(nèi)分泌胰腺、脂肪組織和胃腸道的信號通路）環(huán)境污染的潛在作用腸道微生物的潛在影響肥胖與2型糖尿病的相互作用1.體重變化對2型糖尿病的影響肥胖患者糖尿病發(fā)病風(fēng)險顯著上升，體重僅輕微增加的患者也是如此，兒童期絕對體重增加是2型糖尿病的獨立危險因素。體重減少與胰島素抵抗降低和糖脂毒性下降有關(guān)，從而在總體上改善血糖平衡。芬蘭和美國糖尿病預(yù)防計劃研究結(jié)果顯示，體重減少逐可低2型糖尿病風(fēng)險，甚至體重的輕微減少也能極大地降低糖尿病發(fā)生率，并且這種效應(yīng)可夠長期持續(xù)。2.血糖控制對體重調(diào)節(jié)的影響相對于無糖尿病肥胖患者，超重或肥胖的2型糖尿病患者控制體重比較困難，比如抗脂解和胰島素合成代謝導(dǎo)致的高胰島素血癥作用。在極低熱量飲食期間，2型糖尿病患者體重減輕幅度減弱，可能是由于高胰島素血癥的抗脂解效應(yīng)。此外，改善血糖控制導(dǎo)致糖尿減少，因而限制能量消耗。因此，減少體重和脂肪量在2型糖尿病患者中具有挑戰(zhàn)性。在2型糖尿病的治療中，降低高血糖仍然是主要目標(biāo)，但是避免體重增加是臨床的第二位重要目標(biāo)。除二甲雙胍外，用于治療2型糖尿病的傳統(tǒng)降血糖藥物（磺脲類、格列類和胰島素）可進(jìn)一步增加超重或肥胖患者的體重，從而減弱了這類藥物改善血糖控制的效益。盡管藥物誘導(dǎo)的體重增加是否會提高心血管疾病風(fēng)險尚未明確，但是在不考慮高額費用的情況下，可控制體重或減重的藥物可能將來比較有前景的替代療法，例如靶向胃腸道（以腸降血糖素為基礎(chǔ)）和腎臟（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白L療法。3.肥胖和糖尿病共有的并發(fā)癥肥胖不僅會增加糖尿病相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，同時也會增加微血管病的發(fā)生率。肥胖是腎臟病變的獨立危險因素，同時也可導(dǎo)致慢性腎疾病病程的惡化。與低人群比較，高和大頸圍型糖尿病患者更易患糖尿病腎病和更為嚴(yán)重的晚期糖尿病腎病。心血管自主神經(jīng)病變在糖尿病患者中比較常見，而向心性肥胖在該并發(fā)癥的早期病變中有著重要作用。因此，同時靶向治療肥胖和糖尿病能夠減少這些嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，增加患者生活質(zhì)量，減輕衛(wèi)生保健系統(tǒng)的壓力。病理生理學(xué)機(jī)制和共同的治療途徑肥胖和2型糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，二者之間是否有聯(lián)系仍有待探討。遺傳易感性、表觀遺傳因素和環(huán)境因素在肥胖和2型糖尿病的發(fā)病中都起著主要作用。盡管近年來表觀遺傳因素受關(guān)注程度較高，但是很少有數(shù)據(jù)能夠證明現(xiàn)有的干預(yù)手段（生活方式和藥物治療）能夠引起表觀遺傳修飾?？傊?，B細(xì)胞不足和脂肪組織慢性燃燒過度是導(dǎo)致肥胖人群發(fā)生2型糖尿病的主要原因，最終導(dǎo)致營養(yǎng)過剩和代謝應(yīng)激反應(yīng)，損傷多個器官。止匕外，環(huán)境污染物和特殊腸道菌群可能是肥胖、B細(xì)胞功能障礙和型糖尿病發(fā)病的新的危險因素。因此，逆轉(zhuǎn)營養(yǎng)過度，減輕脂肪組織功能障礙，保護(hù)或修復(fù)B細(xì)胞應(yīng)當(dāng)是治療的重點。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)生理學(xué)信號通路失調(diào)可促進(jìn)肥胖和2型糖尿病的發(fā)生。脂肪組織和胰島素軸串話通路異常在高胰島素血癥和2型糖尿病發(fā)病中起著一定的作用。這些研究觀察為肥胖和2型糖尿病更好的治療開辟了新的方向。臨床挑戰(zhàn)解決肥胖和2型糖尿病雙重負(fù)擔(dān)的主要臨床目標(biāo)是：在血糖正常的超重或肥胖患者中，以預(yù)防2型糖尿病為主，尤其是高?；颊?；在超重或肥胖型2型糖尿病患者中，則通過降低體重來控制血糖，或者避免體重的進(jìn)一步增加；針對肥胖并發(fā)2型糖尿病患者應(yīng)選擇有效的治療方法，同時減少相關(guān)心血管危險因素，改善生活質(zhì)量，延長壽命。在整合治療中，生活方式的改變和其它治療干預(yù)（尤其是藥物治療）應(yīng)當(dāng)同時針對體重和血糖調(diào)節(jié)。肥胖和2型糖尿病惡化是臨床面臨的一大難題。當(dāng)大多數(shù)糖尿病藥物導(dǎo)致體重增加，加劇2型糖尿病相關(guān)心血管危險因素的時，如何有效控制血糖、血壓和脂質(zhì)？因此，在治療肥胖型2型糖尿病患者時，臨床醫(yī)生需要對降低心血管風(fēng)險治療方法的風(fēng)險和收益有一個清晰的了解。

以下內(nèi)容討論不同方法治療糖尿病和肥胖的證據(jù)，有助于臨床醫(yī)生了解最佳治療方法。生活方式干預(yù)治療肥胖和2型糖尿病1.單純飲食療法肥胖由熱量攝入過度所導(dǎo)致，所以治療的重點應(yīng)關(guān)注飲食和運動，尤其是并發(fā)2型糖尿病的情況下。減肥初期，飲食干預(yù)是最有效的方法。而且，在飲食療法的最初幾天，熱量限制可有效控制血糖水平，體重不下降。但是，當(dāng)1年后體重減少時，血糖改善程度降低。早期，極低熱量飲食對于體重減輕和血糖控制有較好的作用，但是相比中等能量限制療法，并沒有產(chǎn)生較好的長期效應(yīng)。體重減輕似乎由能量攝入量控制，而非飲食成分。同樣，飲食成分對于血糖控制不起作用，而是與總熱量攝入相關(guān)。但是，最新的數(shù)據(jù)表明益生元和益生菌能夠靶向作用于腸道微生物，因而能夠改善宿主代謝情況。2.單純體力活動療法運動訓(xùn)練（包括有氧訓(xùn)練、阻力訓(xùn)練或二者聯(lián)合）顯著減少2型糖尿病患者水平，但是 無顯著改變。在運動訓(xùn)練研究中 可能不是一個高度相關(guān)的指標(biāo)，因為運動能夠增加肌肉質(zhì)量，減少脂肪量（這有益于患者健康），但是這種改變不一定代表 的變化。在另一項為期12周的有氧運動項目研究中，在無低熱量飲食的情況下，內(nèi)臟脂肪組織量降低，這種作用可能會改善總體代謝情況。3.飲食和體力活動聯(lián)合療法低熱量飲食和增加鍛煉的生活方式，是改善超重或肥胖前驅(qū)糖尿病和2型糖尿病患者代謝情況的主要治療方案。多項研究證實，生活方式干預(yù)可預(yù)防和延緩高危2型糖尿病患者的病程。但是，該治療方式轉(zhuǎn)化為常規(guī)做法后，對于2型糖尿病風(fēng)險作用降低。一項臨床薈萃分析結(jié)果表明，聯(lián)合療法治療后， 和體重變化較小。但是，盡管收益很少，一些患者的多個代謝參數(shù)還是得到了實質(zhì)性的改善。必須提起注意的是，生活方式的改善可能還不足以減少2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險（參考試驗）。血管風(fēng)險（參考試驗）。對糖尿病有積極作用的抗肥胖藥物多種抗肥胖藥物具有潛在的預(yù)防和治療2型糖尿病的作用，但是其對人體健康的長期影響仍不清楚。大多數(shù)抗肥胖藥物由于安全性問題下市，然而有研究證實這些藥物可降低體重，并有助于2型糖尿病患者的血糖控制，減少心血管危險因素。.西布曲明：西布曲明能夠抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重的攝取，可減輕超重或肥胖患者體重，減少心血管危險因素（尤其是脂質(zhì)和血糖）。在肥胖型型糖尿病患者中，西布曲明治療組患者體重、腰圍、空腹血糖和 較安慰劑組顯著降低。由于“利益-風(fēng)險”平衡的不確定性，西布曲明已下市。.利莫那班：利莫那般是選擇性大麻素1型受體阻斷劑，它能夠減輕非糖尿病超重或肥胖患者及2型糖尿病患者的體重，減少心血管和代謝危險因素。但是，利莫那班會增加精神方面不良事件風(fēng)險，也已下市。.奧利斯他：奧利斯他是胃腸道脂肪酶抑制劑，可有效減輕體重、腰圍，改善血糖控制、B細(xì)胞功能和胰島素抵抗指數(shù)、血清脂質(zhì)濃度、炎癥標(biāo)志物和血壓，多項臨床試驗已證實其有效性。奧利斯他耐受性較好，主要不良反應(yīng)為輕中度胃腸道不良事件。.芬特明-托吡酯聯(lián)合療法：托吡酯是氨基磺酸酯取代單糖藥物，用于治療偏頭痛、雙極性精神疾病和癲癇。臨床試驗證明托吡酯可有效降低超重或肥胖2型糖尿病患者體重、 水平。但是在相同劑量下，托吡酯不增加胰島素刺激的葡萄糖攝取。新型托吡酯緩釋制劑可顯著降低型糖尿病患者體重和A但是，托吡酯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（）和精神方面的副作用使得它不適于單獨治療肥胖和型糖尿病。芬特明是一個已知的擬交感神經(jīng)興奮性胺類食欲抑制劑，與緩釋托吡酯聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步降低食欲，增加飽食感。臨床試驗證明芬特明-緩釋托吡酯可有效減輕體重、改善脂病相關(guān)的代謝性疾病（包括血糖代謝障礙），但是高劑量時可輕微增加抑郁和焦慮方面的不良事件以及心率。氯卡色林：氯卡色林是一個選擇性 受體激動劑，增加飽食感，減少食物攝入量，在美國作為飲食和運動的輔助療法，用于治療肥胖或超重且至少有一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥（如血脂障礙、高血壓和2型糖尿?。?。臨床試驗顯示，氯卡色林能夠減少腰圍，降低血壓、膽固醇和甘油三酯。不良反應(yīng)為頭疼、頭暈和惡心?？捎行Э刂品逝值目固悄虿∷幬?.普蘭林肽：普蘭林肽是胰淀素的類似物，其作用機(jī)制與胰淀素相似，能夠改善2型糖尿病患者血糖控制，減輕體重。研究顯示，普蘭林肽通過中樞系統(tǒng)增加飽食感，因而降低熱量攝取。受體激動劑和 抑制劑： 抑制劑減輕體重的同時可改善血糖控制，相比其它會增加體重的降血糖藥物，該類藥物在超重或肥胖2型糖尿病患者的治療中有明顯的優(yōu)勢。 受體激動劑也有明顯的減輕非糖尿病肥患者體重的作用，表明這類藥物也可能可用于治療肥胖。抑制劑： 抑制劑（包括達(dá)格列凈、坎格列凈和依帕列凈）通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收增加葡萄糖排泄。目前， 抑制劑是唯一能夠顯著減少體重的口服降血糖藥物。在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈可有效減輕患者體重。然而，動物試驗數(shù)據(jù)表明，達(dá)格列凈雖能增加尿葡萄糖排泄量，但同時也伴有代償性飲食過量。因此，進(jìn)行抑制劑治療同時，需要膳食干預(yù)或其它限制食物攝入量的輔助療法。2型糖尿病和肥胖的未來藥物目前肥胖和2型糖尿病新型治療藥物主要有兩個研究方向：1）靶向作用于以減少食物攝入，但這種療法再次增加不良反應(yīng)事件風(fēng)險；）靶向作用于多個相互聯(lián)系、調(diào)節(jié)體重和葡萄糖體內(nèi)平衡的激素信號途徑。.緩釋納曲酮聯(lián)合緩釋丁氨苯丙酮：納曲酮聯(lián)合丁氨苯丙酮治療超重或肥胖2型糖尿病、高血壓或高血脂患者，體重減少程度比二者單獨使用大。并且，聯(lián)合療法改善患者腰圍、甘油三酯、、空腹胰島素和胰島素抵抗。在型糖尿病患者中，納曲酮T氨苯丙酮聯(lián)合治療顯著降低。但是，由于在治療過程中患者收縮壓和脈搏較安慰劑組升高，仍需要進(jìn)一步研究以評價其對心血管結(jié)局的影響，因此還沒有批準(zhǔn)用于抗肥胖治療。.來普汀和來普汀相關(guān)合成肽類似物：來普汀不僅能夠控制食物攝入和能量消耗，也能夠調(diào)節(jié)“胰島素-葡萄糖”。所以，來普汀替代療法有望用于治療肥胖和2型糖尿病。但是，人重組來普汀的治療結(jié)果相當(dāng)令人失望。目前，新的抗肥胖和抗糖尿病藥物研究主要集中在來普汀相關(guān)合成肽，如來普汀受體拮抗劑或來普汀相關(guān)合成肽類似物。3.肽類激素聯(lián)合療法：研究表明來普汀和胰淀素具有協(xié)同作用。在一項臨床試驗中，普蘭林肽聯(lián)合美曲普汀顯著減輕超重或肥胖患者的體重，體重下降程度超過二者單獨使用。盡管普蘭林肽聯(lián)合美曲普汀是一種比較有前景的新型抗肥胖療法，但是由于安全性問題，最近的臨床試驗已被停止。另一種比較有希望的肥胖和2型糖尿病的療法是使用單個共激動劑，這樣就可替代兩種或多種激動劑。例如，胰高血糖素和胰淀素共激動劑。未來的另一種選擇也可以是抑制劑聯(lián)合受體激動劑。結(jié)語肥胖型糖尿病患者的治療仍具挑戰(zhàn)性，但是，不管怎樣，減輕體重應(yīng)當(dāng)作為關(guān)鍵的目標(biāo)。建議大多數(shù)2型糖尿病患者采用生活方式干預(yù)療法減輕體重，改善血糖控制，減少相關(guān)的并發(fā)癥危險因素。盡管體重輕微減少即能顯著改善血糖平衡，減少心血管代謝風(fēng)險因因子但是對于大多數(shù)患者來說，體重減少5-1并0維%持在一定的水平相當(dāng)困難。一些糖尿病治療藥物因為有增