穩(wěn)心顆粒藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

穩(wěn)心顆粒Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案室上性快速型心律失常200xL00xx1XX藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司國(guó)家中藥臨床試驗(yàn)中心〔成都〕成都中醫(yī)藥高校附屬醫(yī)院藥品臨床探究基地湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院李宗霖多中心臨床探究協(xié)調(diào)會(huì)成都中醫(yī)藥高校附屬醫(yī)院藥品臨床探究基地2014年09月20日申辦者及探究者簽名申辦者及探究者聲明：我已謹(jǐn)慎閱讀本臨床探究方案，了解穩(wěn)心顆粒Ⅱ期臨床試驗(yàn)的有關(guān)探究?jī)?nèi)容、可能的不良反響及保密的原那么，我確信已理解上述的內(nèi)容，同意并情愿按該方案實(shí)施。申辦者:XX藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司負(fù)責(zé)人：時(shí)間：二〇〇年月日試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位：負(fù)責(zé)人：主要探究者：時(shí)間：二〇〇年月日試驗(yàn)參加單位:湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院負(fù)責(zé)人:主要探究者:時(shí)間：二〇〇年月日廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院負(fù)責(zé)人:主要探究者:時(shí)間：二〇〇年月日貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院負(fù)責(zé)人:主要探究者:時(shí)間：二〇〇年月日穩(wěn)心顆粒Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案〔摘要〕室上性快速型心律失常試驗(yàn)中心成都中醫(yī)藥高校附屬醫(yī)院湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院目的初步明確穩(wěn)心顆粒在室上性快速型心律失?；颊邞?yīng)用的平安性；初步明確室上性快速型心律失?！病郴颊哌\(yùn)用穩(wěn)心顆粒和倍他樂(lè)克〔酒石酸美托洛爾片〕療效性及單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥的療效性和平安性，為臨床治療及用藥供應(yīng)依據(jù)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)以為參照，隨機(jī)、雙盲、平行、多中心臨床試驗(yàn)受試人群納入病例標(biāo)準(zhǔn)：1、符合中醫(yī)心悸〔〕診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2、符合室上性快速型心律失常的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。3、年齡18～65歲。4、簽署知情同意書(shū)。解除病例標(biāo)準(zhǔn)1、緩慢性心律失常、病態(tài)竇房結(jié)綜合征及患者2、檢查證明為冠心病急性心肌梗死以及緊要心力衰竭、先天性心臟病、緊要心臟瓣膜病、心肌病、重度神經(jīng)官能癥等緊要心臟器質(zhì)性疾病導(dǎo)致室上性快速型心律者。3、合并重度高血壓，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等緊要原發(fā)性疾病，精神病患者。4、妊娠或哺乳期婦女。5、過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。樣本含量試驗(yàn)總樣本量為240例，其中單用穩(wěn)心顆粒組、單用倍他樂(lè)克組及聯(lián)合用藥組各80例，試驗(yàn)藥物單用穩(wěn)心顆粒組：穩(wěn)心顆?！采綎|步長(zhǎng)制藥有限公司〕單用倍他樂(lè)克組：阿斯利康制藥有限公司聯(lián)合用藥組：穩(wěn)心顆粒〔山東步長(zhǎng)制藥有限公司〕加阿斯利康制藥有限公司治療方案〔一〕試驗(yàn)分組：1.單用穩(wěn)心顆粒組：穩(wěn)心顆粒9克〔1袋〕，每次100ml口服，一日三次。2.單用倍他樂(lè)克組：25毫克，每次100ml口服，一日三次。3.聯(lián)合用藥組：穩(wěn)心顆粒9克〔1袋〕合25毫克，每次100ml口服，一日三次。療程6周療效指標(biāo)1、主要療效指標(biāo)：〔1〕心悸：心悸發(fā)作的誘發(fā)因素，心悸發(fā)作的次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間，緩解因素等及相關(guān)病癥。試驗(yàn)前、試驗(yàn)中每周及試驗(yàn)后各記錄2次?！?〕24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查：試驗(yàn)前、試驗(yàn)中期第3周、試驗(yàn)后各檢查1次。2、次要療效指標(biāo)：〔1〕相關(guān)體征：如心率、心律、血壓，每周記錄1次?！?〕中醫(yī)氣陰兩虛，心脈瘀阻證候：試驗(yàn)前、試驗(yàn)中每周及試驗(yàn)后各記錄1次。〔3〕血液流變學(xué)檢測(cè)：試驗(yàn)前、后各檢查1次。平安性指標(biāo)生命體征：血壓、體溫、呼吸、脈搏、心率、心律，每周記錄1次。血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)。試驗(yàn)前、后各檢查1次。心電圖、肝功能〔ALT、AST等〕、腎功能〔BUN、Cr等〕、電解質(zhì)〔K、Na、Cl、Ca、Mg、P〕、心肌酶〔AST、LDH、a-HBDH、CK、CKMB〕、心肌壞死標(biāo)記物〔Mb、cTnI、cTnT〕。試驗(yàn)前、后各檢查1次。統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表完成后制定統(tǒng)計(jì)分析準(zhǔn)備書(shū)。數(shù)據(jù)分析完成后供應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。全部統(tǒng)計(jì)計(jì)算用SAS或SPSS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)進(jìn)展，有關(guān)檢驗(yàn)給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值，F(xiàn)isher精確概率法時(shí)干脆給出P值。療效和平安性評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)〔一〕心悸的療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、顯效：病癥消逝或根本消逝。2、有效：心悸發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕。3、無(wú)效：病癥根本和治療前相。4、加重：心悸發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有所加重〔或到達(dá)“中度”、“重度”的標(biāo)準(zhǔn)〕?！捕朝熜卸?biāo)準(zhǔn)1、臨床痊愈：臨床病癥、體征消逝，療效指數(shù)≥90%2、顯效：臨床病癥、體征明顯改善，證候積分削減≥70%。3、有效：臨床病癥、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分削減≥30%。4、無(wú)效：臨床病癥、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分削減<30%?！踩?4小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查的療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、顯效：24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查復(fù)原至“大致正?！薄布础罢７秶薄郴虻竭_(dá)“正常心電圖”。2、有效：房性或交界性期前收縮的發(fā)生次數(shù)較前削減，房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫抖、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生次數(shù)削減或發(fā)作持續(xù)時(shí)間較前縮短較。3、無(wú)效：心電圖根本和治療前一樣。4、加重：房性或交界性期前收縮的發(fā)生次數(shù)較前增多，房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫抖、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生次數(shù)較前增多或發(fā)作持續(xù)時(shí)間較前增長(zhǎng)。主要療效指標(biāo)及次要療效指標(biāo)判定對(duì)主要指標(biāo)詳細(xì)分析動(dòng)態(tài)變更狀況；對(duì)次要指標(biāo)分析治療不同階段改善狀況。平安性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)：平安，無(wú)任何不良反響。2級(jí)：比擬平安，如有不良反響，不需做任何處理可接著給藥。3級(jí)：有平安性問(wèn)題，有中等程度的不良反響，做處理后可接著給藥。4級(jí)：因不良反響中止試驗(yàn)。預(yù)期試驗(yàn)進(jìn)度1．試驗(yàn)起先時(shí)間：本方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后正式實(shí)施。擬于試驗(yàn)藥品、探究資料及探究經(jīng)費(fèi)到位之日起起先臨床試驗(yàn)。2．臨床中期協(xié)調(diào)會(huì)：依據(jù)試驗(yàn)進(jìn)度及完成狀況確定是否召開(kāi)及召開(kāi)的時(shí)間。3．臨床試驗(yàn)完成時(shí)間：試驗(yàn)起先后8個(gè)月內(nèi)完成。4．臨床試驗(yàn)資料收集、統(tǒng)計(jì)及總結(jié)時(shí)間：試驗(yàn)完成，且臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)鎖定后2個(gè)月內(nèi)完成試驗(yàn)總結(jié)。目錄TOC\o"1-2"\h\z\u一、試驗(yàn)背景 1二、試驗(yàn)?zāi)康?2三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù) 2四、試驗(yàn)設(shè)計(jì)原那么 2五、受試者選擇 4六、治療方案 6七、觀測(cè)指標(biāo) 7八、療效判定 7九、平安性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 8十、不良事務(wù)的記錄和報(bào)告 8十一、數(shù)據(jù)管理 10十二、統(tǒng)計(jì)分析 11十三、試驗(yàn)總結(jié) 12十四、質(zhì)量限制和質(zhì)量保證 12十五、倫理原那么 13十六、各方擔(dān)當(dāng)職責(zé)和論文發(fā)表規(guī)定 13十七、臨床試驗(yàn)任務(wù)支配 13十八、病例報(bào)告表：依據(jù)方案另行設(shè)計(jì) 14十九、預(yù)期進(jìn)度 14穩(wěn)心顆粒Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案室上性快速型心律失常步長(zhǎng)穩(wěn)心顆粒是一種純中藥制劑,其組方用藥精煉、配方合理,主要由黨參、黃精、三七、甘松、琥珀等五味中藥組成。具有益氣養(yǎng)陰，定悸復(fù)脈，活血化瘀之成效。主治氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、頭暈心悸、胸悶胸痛，適用于心律失常，室性早搏，房性早搏等屬上述癥候者。國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理局〔以下簡(jiǎn)稱SFDA〕注冊(cè)司于XXXX年批準(zhǔn)進(jìn)展臨床試驗(yàn)，SFDA臨床探究批件號(hào)：200xL00xx1。一、試驗(yàn)背景臨床前探究狀況：1.室上性快速型心律失常屬于心內(nèi)科常見(jiàn)的心律失常性疾病，主要類型有陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速〔簡(jiǎn)稱室上速〕包括房室折返性心動(dòng)過(guò)速〔AVRT〕和房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速(AVNRT)、房性心動(dòng)過(guò)速〔簡(jiǎn)稱房速〕和心房撲動(dòng)〔簡(jiǎn)稱房撲〕。這些心律失常雖然大多為非致命的，但發(fā)生率高，簡(jiǎn)潔反復(fù)發(fā)作和藥物治療困難，使患者生活質(zhì)量、工作實(shí)力下降或使心功能惡化、根底心臟病加重。因此正確診斷和賜予患者最正確治療選擇特殊重要?，F(xiàn)臨床運(yùn)用的各類抗室上性快速型心律失常如鈣拮抗劑、鈉離子通道阻滯劑、腺苷、洋地黃等藥物往往不良反響多，在治療快速性心律失常的同時(shí)又往往及易誘發(fā)其他類型的心律失常，尋求更平安、有效的治療藥物和方法已成為當(dāng)下科研和探究的重點(diǎn)。步長(zhǎng)穩(wěn)心顆粒是一種純中藥制劑,其組方用藥精煉、配方合理,主要由黨參、黃精、三七、甘松、琥珀等五味中藥組成。其中黨參為君，黃精為臣,三七、琥珀為佐,甘松為使,主要針對(duì)氣陰兩虛、心胸瘀阻型心悸而制。具有益氣養(yǎng)陰、寧心、活血化瘀、定悸安神之成效。主治氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、頭暈心悸、胸悶胸痛，適用于心律失常，室性早搏，房性早搏等屬上述癥候者。臨床藥理學(xué)探究：穩(wěn)心顆粒的主要組成藥物中黨參對(duì)ADP介導(dǎo)的血小板聚集具有明顯的抑制作用和解聚作用,有助于防止血栓形成；黃精具有降脂、降壓、抗動(dòng)脈硬化、增加冠脈血流的作用；三七可增加冠脈血流、減輕心肌耗氧、改善微循環(huán)、改善心肌缺血,對(duì)中樞神經(jīng)具有興奮和抑制的雙重調(diào)整作用,另外還有抗心律失常作用。甘松含有甘松酮和纈草酮，具有抗心律失常作用，主要是后者具有膜穩(wěn)定作用,可延長(zhǎng)動(dòng)作電位,阻斷折返激烈。據(jù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道,穩(wěn)心顆粒治療快速心律失常的效果相當(dāng)于心律平,且能改善患者血流淌力學(xué)指標(biāo)，能改善冠心病患者的心肌缺血，降低QT間期離散度。現(xiàn)代探究證明：穩(wěn)心顆?？裳娱L(zhǎng)內(nèi)外膜心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程，并能顯著縮短心室跨壁復(fù)極離散度?！?〕穩(wěn)心顆粒增加內(nèi)層心室肌細(xì)胞的電流強(qiáng)度，使心室的跨壁復(fù)極離散度減小，這可能是其抗心律失常的重要機(jī)制之一?！?〕穩(wěn)心顆粒可同時(shí)拮抗血管驚惶素Ⅱ?qū)π姆考〖?xì)胞膜鉀電流及鈣電流的作用，使其電流密度下降程度明顯減輕?！?〕穩(wěn)心顆?？赡芡ㄟ^(guò)縮短跨室壁復(fù)極離散度〔TDR〕和提高心室顫抖閾值〔VFT〕起到抗心衰時(shí)室性心律失常作用?！?〕穩(wěn)心顆粒呈濃度依靠性增加超極化激活環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道〔HCN2〕瞬時(shí)電流，減緩?fù)ǖ兰せ詈腿ゼせ钸^(guò)程。二、試驗(yàn)?zāi)康某醪矫鞔_穩(wěn)心顆粒在室上性快速型心律失?；颊邞?yīng)用的平安性；初步明確室上性快速型心律失?！病郴颊哌\(yùn)用穩(wěn)心顆粒和倍他樂(lè)克〔酒石酸美托洛爾片〕療效性及單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥的療效性和平安性，為臨床治療及用藥供應(yīng)依據(jù)。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)1．《藥品注冊(cè)管理方法》(試行)〔SFDA，2002年〕2．《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)》〔SFDA，2003年〕3．《中藥新藥臨床探究的技術(shù)要求》〔SDA，1999年〕4．臨床探究批件及穩(wěn)心顆粒的處方組成，功能主治。四、試驗(yàn)設(shè)計(jì)原那么1．多中心：試驗(yàn)將由國(guó)內(nèi)4個(gè)臨床探究基地按本方案協(xié)作完成。2．隨機(jī)：接受分層區(qū)組隨機(jī)化方法。為確保各中心單用穩(wěn)心顆粒組、單用倍他樂(lè)克組及聯(lián)合用藥組的病例數(shù)相等，按中心進(jìn)展分層。借助SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)PROCPLAN過(guò)程語(yǔ)句，給定種子數(shù)，產(chǎn)生240例受試者所承受處理〔單用穩(wěn)心顆粒組、單用倍他樂(lè)克組及聯(lián)合用藥組〕的隨機(jī)支配，即列出流水號(hào)為001-240所對(duì)應(yīng)的治療支配〔隨機(jī)化方案及編碼表在藥物分裝后按機(jī)密文件保存，其開(kāi)盲必需符合開(kāi)盲條件，并按開(kāi)盲規(guī)定進(jìn)綻開(kāi)盲〕。每一中心支配60例相互連接的連續(xù)編號(hào)藥品。依據(jù)隨機(jī)化方案，01中心為廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，藥物編號(hào)為001-060；02中心為成都中醫(yī)藥高校附屬醫(yī)院，藥物編號(hào)為061-120；03中心為湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，藥物編號(hào)為121-180，04中心為貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，藥物編號(hào)為181-240。3．參照：依據(jù)試驗(yàn)藥品和參照藥品在功能主治要求一樣性，同時(shí)符合雙盲要求，保證試驗(yàn)藥物外觀上的一樣〔兩藥物溶于100ml水，裝入統(tǒng)一包裝瓶〕，從而保證試驗(yàn)結(jié)果的可比性和客觀性，本次試驗(yàn)選擇參照藥品。4．樣本量〔例數(shù)估算〕：依據(jù)《藥品注冊(cè)管理方法》，對(duì)劑量進(jìn)展探究，本次試驗(yàn)分3個(gè)組，按1:1:1的比例支配例數(shù)。最低例數(shù)：依據(jù)SFDA關(guān)于最低例數(shù)的政策性規(guī)定，臨床試驗(yàn)組最低例數(shù)不少于100例。本次試驗(yàn)例數(shù)的確定及其依據(jù)：在保證試驗(yàn)組例數(shù)不少于100例的前提下，考慮退出因素，和設(shè)計(jì)技術(shù)要求，故增加不超過(guò)20％病例，最終確定各組病例80例，這樣試驗(yàn)總樣本量為240例。5．雙盲：接受雙盲法。用統(tǒng)計(jì)軟件包按分層方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，兩藥物溶于100ml水，裝入統(tǒng)一包裝瓶，依據(jù)隨機(jī)數(shù)對(duì)藥品進(jìn)展編號(hào)〔隨機(jī)數(shù)依次號(hào)〕包裝。受試者依據(jù)進(jìn)入試驗(yàn)的先后，按序號(hào)依次用藥?！?〕藥品包裝和支配：遵照雙盲臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化操作步驟，將試驗(yàn)藥進(jìn)展重新包裝和支配，包括應(yīng)急信件〔詳見(jiàn)藥品包裝支配文件〕。申辦者按盲法要求，依據(jù)試驗(yàn)病例隨機(jī)支配表，對(duì)試驗(yàn)藥進(jìn)展編號(hào)、分裝，包裝袋上標(biāo)明試驗(yàn)編號(hào)、藥品名稱、用法用量、療程、運(yùn)用留意事項(xiàng)及“臨床探究用藥”字樣，同時(shí)保證從外觀上分不出各組用藥。包裝箱內(nèi)裝應(yīng)急信件，標(biāo)明真實(shí)藥名、組別、劑量，信封外標(biāo)明信件保存方法及拆封標(biāo)準(zhǔn)。分裝過(guò)程應(yīng)寫(xiě)出書(shū)面記錄，記載分裝的數(shù)量、過(guò)程、清點(diǎn)的結(jié)果、在場(chǎng)人員等。各醫(yī)院分發(fā)相應(yīng)編號(hào)的藥物。各中心篩選病人，合格者入選，按患者入選時(shí)間依次確定入選序號(hào)，運(yùn)用相應(yīng)的藥品編號(hào)?！?〕盲底保存規(guī)定：接受兩級(jí)盲法設(shè)計(jì)，第一級(jí)為編號(hào)所對(duì)應(yīng)的處理〔盲底〕，其次級(jí)為各處理所對(duì)應(yīng)的代號(hào)〔隨機(jī)指定為治療組或參照組，二級(jí)盲底〕。兩級(jí)盲底分別單獨(dú)密封，各一式兩份，分別存放于牽頭單位藥品臨床探究基地辦公室和申辦單位?！?〕揭盲規(guī)定：病例收集完畢，建立數(shù)據(jù)庫(kù)并鎖定數(shù)據(jù)后進(jìn)展兩級(jí)揭盲，先明確各編號(hào)對(duì)應(yīng)的處理代號(hào)進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)分析完成后再明確各代號(hào)對(duì)應(yīng)的處理。〔4〕緊急狀況個(gè)別病例揭盲規(guī)定：本次試驗(yàn)出現(xiàn)緊要不良事務(wù)、或死亡、或需緊急搶救時(shí)，由分中心的負(fù)責(zé)探究者確定是否需拆開(kāi)應(yīng)急信件，并同時(shí)報(bào)告監(jiān)查員及主要探究者。〔5〕盲法試驗(yàn)失效的規(guī)定：盲底泄露或應(yīng)急信件拆閱率超過(guò)20%。五、受試者選擇〔一〕診斷標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)： 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速心電圖示：①心率150-250次/分，節(jié)律規(guī)那么；②QRS波群形態(tài)和時(shí)限均正常，但發(fā)生室內(nèi)差異性傳導(dǎo)或原有束支傳導(dǎo)阻滯時(shí)，QRS波群形態(tài)異樣；④P波為逆行性〔Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)倒置〕，常埋藏于QRS波群內(nèi)或位于其終末局部，P波和QRS波群保持固定關(guān)系；⑤起始突然，通常由一個(gè)房性期前收縮觸發(fā)，其下傳的PR間期顯著延長(zhǎng)，隨之引起心動(dòng)過(guò)速發(fā)作。房性心動(dòng)過(guò)速心電圖示：①心房率通常為150-200次/分；②P波形態(tài)和竇性者不同，在Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)通常直立；③常出現(xiàn)二度Ⅰ型或Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯，呈現(xiàn)2：1房室傳導(dǎo)者亦屬常見(jiàn)，但心動(dòng)過(guò)速不受影響；④P波之間的等電位線仍存在〔和心房撲動(dòng)時(shí)等電位線消逝不同〕；⑤刺激迷走神經(jīng)不能終止心動(dòng)過(guò)速，僅加重房室傳導(dǎo)阻滯；⑥發(fā)作起先時(shí)心律慢慢加速?！?〕頻發(fā)房性早搏心電圖示：房性期前收縮的P波提前發(fā)生，和竇性P波形態(tài)不同，也可由于阻擋或未下傳而無(wú)QRS波或PR間期延長(zhǎng)；還可出現(xiàn)不完全代償間歇、完全代償間歇、室內(nèi)差異性傳導(dǎo)；房性期前收縮每分鐘多于6次。心房撲動(dòng)心電圖示：①心房活動(dòng)呈現(xiàn)規(guī)律的F波，撲動(dòng)波之間的等電位線消逝。典型房撲的心房率通常為250-300次/分。②心室率規(guī)那么或不規(guī)那么，取決于房室傳導(dǎo)比率是否恒定。③QRS波群形態(tài)正常，當(dāng)出現(xiàn)室內(nèi)差異性傳導(dǎo)、原有束支傳導(dǎo)阻滯或經(jīng)房室旁路下傳時(shí)，QRS波群增寬、形態(tài)異樣。心房顫抖心電圖示：①P波消逝，代之以小而不規(guī)那么的f波；頻率約350-600次/分；②心室率極不規(guī)那么；③QRS波群形態(tài)通常正常，當(dāng)發(fā)生室內(nèi)差異性傳導(dǎo)，QRS波群形態(tài)增寬變形。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)證：1心悸不寧。2心煩不舒，胸悶胸痛，氣短懶言，神疲乏力，口燥咽干，目澀無(wú)淚，五心煩熱。3舌脈：舌質(zhì)淡紅或偏紅，少津，少有瘀斑，少苔或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)而澀，或兼見(jiàn)促脈、動(dòng)脈。以上具備第一組病癥，同時(shí)具備其次組病癥之二，結(jié)合舌脈，證的診斷即成立。病癥分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)〔1〕心悸不寧無(wú)〔0分〕：無(wú)心悸輕度〔2分〕：偶感略微心悸發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)十秒中度〔4分〕：時(shí)有明顯心悸發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘重度〔6分〕：心悸常常發(fā)作，難以忍受，持續(xù)數(shù)分鐘以上，甚至出現(xiàn)昏厥、休克〔2〕心煩不舒無(wú)〔0分〕：無(wú)心煩不舒輕度〔1分〕：略微感心煩不舒中度〔2分〕：明顯感心煩不舒重度〔3分〕：心煩不舒難忍〔3〕胸悶胸痛無(wú)〔0分〕：無(wú)胸悶胸痛輕度〔1分〕：略微胸悶胸痛中度〔2分〕：胸悶胸痛明顯重度〔3分〕：胸悶胸痛猛烈〔4〕氣短懶言無(wú)〔0分〕：無(wú)氣短懶言輕度〔1分〕：一般活動(dòng)后氣短懶言中度〔2分〕：稍活動(dòng)后氣短，懶于言語(yǔ)重度〔3分〕：平素不活動(dòng)亦感氣短喘促，不欲言語(yǔ)〔5〕神疲乏力無(wú)〔0分〕：無(wú)神疲乏力輕度〔1分〕：精神不振，氣力較差，可堅(jiān)持日常工作及活動(dòng)中度〔2分〕：精神疲乏，全身無(wú)力，強(qiáng)求堅(jiān)持工作重度〔3分〕：精神氣力緊要疲乏，難以堅(jiān)持日?；顒?dòng)〔6〕口燥咽干，目澀無(wú)淚無(wú)〔0分〕：無(wú)口燥咽干，目澀無(wú)淚輕度〔1分〕：微感口燥咽干，目澀無(wú)淚中度〔2分〕：明顯感口燥咽干，目澀無(wú)淚重度〔3分〕：口燥咽干欲時(shí)時(shí)飲水，目澀無(wú)淚欲時(shí)時(shí)滴眼藥水〔7〕五心煩熱無(wú)〔0分〕：無(wú)五心煩熱輕度〔1分〕：微感五心煩熱中度〔2分〕：明顯感五心煩熱重度〔3分〕：五心煩熱難以忍受〔8〕舌象0分：舌質(zhì)淡紅或其它舌象1分：舌質(zhì)淡紅或偏紅，少津，少有瘀斑，少苔或無(wú)苔〔9〕脈象0分：脈和緩有力或其它脈象1分：脈細(xì)數(shù)而澀，或兼見(jiàn)促脈、動(dòng)脈〔二〕納入病例標(biāo)準(zhǔn)：1.符合中醫(yī)心悸〔〕診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2.符合室上性快速型心律失常的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。3.年齡18～65歲。4.簽署知情同意書(shū)?！踩辰獬±龢?biāo)準(zhǔn)1.緩慢性心律失常、病態(tài)竇房結(jié)綜合征及患者2.檢查證明為冠心病急性心肌梗死以及緊要心力衰竭、先天性心臟病、緊要心臟瓣膜病、心肌病、重度神經(jīng)官能癥等緊要心臟器質(zhì)性疾病導(dǎo)致室上性快速型心律者。3.合并重度高血壓，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等緊要原發(fā)性疾病，精神病患者。4.妊娠或哺乳期婦女。5.過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。〔四〕病例的剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。符合解除標(biāo)準(zhǔn)者。資料不全以致無(wú)法判定療效或平安性者。未用一次藥及無(wú)任何記錄者。〔五〕病例的脫落〔退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)〕療程未完畢而出現(xiàn)緊要不良反響，醫(yī)生判定患者不適宜接著視察治療，該病例可退出臨床試驗(yàn)，但已有1次用藥者應(yīng)統(tǒng)計(jì)平安性。試驗(yàn)期間病人病情持續(xù)惡化有可能發(fā)生緊急事務(wù)，依據(jù)醫(yī)生判定應(yīng)當(dāng)停頓臨床試驗(yàn)者，該病例可退出臨床試驗(yàn)。中途破盲的病例。依據(jù)知情同意書(shū)約定，受試者在任何時(shí)候均可提出退出試驗(yàn)，已用過(guò)1次藥者應(yīng)統(tǒng)計(jì)療效。探究者要謹(jǐn)慎記錄退出試驗(yàn)的緣由，并分析和試驗(yàn)的關(guān)系：①自動(dòng)退出。②出現(xiàn)不良反響。③試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)緊要的其它并發(fā)疾病者。④病癥惡化，必需接受緊急措施者。此外，探究者還應(yīng)詳細(xì)記錄終止試驗(yàn)時(shí)的治療評(píng)價(jià)。〔六〕終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中發(fā)生緊要不良反響，應(yīng)剛好終止試驗(yàn)，以愛(ài)惜受試者。試驗(yàn)中發(fā)覺(jué)藥物治療效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值，應(yīng)終止試驗(yàn)。申辦單位要求終止試驗(yàn)。因試驗(yàn)涉嫌違規(guī)操作等緣由SFDA要求中止試驗(yàn)。六、治療方案〔一〕藥品來(lái)源1．試驗(yàn)藥物：穩(wěn)心顆粒，由山東步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)、包裝、供應(yīng)。規(guī)格：9g/袋×9袋/盒。批號(hào)：Z10950026。溶于100ml飲用水，瓶裝，儲(chǔ)存：室溫保存。2．陽(yáng)性參照藥1：倍他樂(lè)克〔酒石酸美托洛爾片〕，由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)。規(guī)格：25mg×20片/板/盒。瓶裝批號(hào)：H32025390。溶于100ml飲用水，瓶裝，儲(chǔ)存：室溫保存。3．陽(yáng)性參照藥2：穩(wěn)心顆粒，由山東步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)、包裝、供應(yīng)。規(guī)格：9g/袋×9袋/盒。瓶裝，批號(hào)：Z10950026，加上倍他樂(lè)克〔酒石酸美托洛爾片〕，由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)。規(guī)格：25mg×20片/板/盒。批號(hào)：H32025390。共同溶于100ml飲用水，瓶裝。儲(chǔ)存：室溫保存?！捕吃囼?yàn)分組：1.單用穩(wěn)心顆粒組：穩(wěn)心顆粒9克〔1袋〕，每次100ml口服，一日三次。2.單用倍他樂(lè)克組：25毫克，每次100ml口服，一日三次。3.聯(lián)合用藥組：穩(wěn)心顆粒9克〔1袋〕合25毫克，每次100ml口服，一日三次?！踩朝煶蹋?周〔四〕給藥方式：口服七、觀測(cè)指標(biāo)平安性檢測(cè)：生命體征：血壓、體溫、呼吸、脈搏、心率、心律。血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)。3〕心電圖、肝功能〔ALT、AST等〕、腎功能〔BUN、Cr等〕、電解質(zhì)〔K、Na、Cl、Ca、Mg、P〕、心肌酶〔AST、LDH、a-HBDH、CK、CKMB〕、心肌壞死標(biāo)記物〔Mb、cTnI、cTnT〕。試驗(yàn)前、后各檢查1次。療效性觀測(cè)：主要療效性指標(biāo)：①心悸：心悸發(fā)作的誘發(fā)因素，心悸發(fā)作的次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間，緩解因素等及相關(guān)病癥。試驗(yàn)前、試驗(yàn)中每周及試驗(yàn)后各記錄2次。②24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查：試驗(yàn)前、試驗(yàn)中期第3周、試驗(yàn)后各檢查1次。次要療效指標(biāo)：①相關(guān)體征：如心率、心律、血壓，每周記錄1次。②中醫(yī)氣陰兩虛，心脈瘀阻證候：試驗(yàn)前、試驗(yàn)中每周及試驗(yàn)后各記錄1次。③血液流變學(xué)檢測(cè)：試驗(yàn)前、后各檢查1次。八、療效判定參照《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床探究指導(dǎo)原那么》第一輯制定?！惨弧承募碌寞熜卸?biāo)準(zhǔn)1、顯效：病癥消逝或根本消逝。2、有效：心悸發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕。3、無(wú)效：病癥根本和治療前相。4、加重：心悸發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有所加重〔或到達(dá)“中度”、“重度”的標(biāo)準(zhǔn)〕?！捕朝熜卸?biāo)準(zhǔn)1、臨床痊愈：臨床病癥、體征消逝，療效指數(shù)≥90%2、顯效：臨床病癥、體征明顯改善，證候積分削減≥70%。3、有效：臨床病癥、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分削減≥30%。4、無(wú)效：臨床病癥、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分削減<30%?！踩?4小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查的療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、顯效：24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查復(fù)原至“大致正?！薄布础罢７秶薄郴虻竭_(dá)“正常心電圖”。2、有效：房性或交界性期前收縮的發(fā)生次數(shù)較前削減，房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫抖、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生次數(shù)削減或發(fā)作持續(xù)時(shí)間較前縮短較。3、無(wú)效：心電圖根本和治療前一樣。4、加重：房性或交界性期前收縮的發(fā)生次數(shù)較前增多，房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫抖、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生次數(shù)較前增多或發(fā)作持續(xù)時(shí)間較前增長(zhǎng)。主要療效指標(biāo)及次要療效指標(biāo)判定對(duì)主要指標(biāo)詳細(xì)分析動(dòng)態(tài)變更狀況；對(duì)次要指標(biāo)分析治療不同階段改善狀況。九、平安性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)：平安，無(wú)任何不良反響。2級(jí)：比擬平安，如有不良反響，不需做任何處理可接著給藥。3級(jí)：有平安性問(wèn)題，有中等程度的不良反響，做處理后可接著給藥。4級(jí)：因不良反響中止試驗(yàn)。十、不良事務(wù)的記錄和報(bào)告定義不良事務(wù)：不良事務(wù)的術(shù)語(yǔ)涵蓋了在臨床探究視察期間受試者出現(xiàn)的并會(huì)影響受試者安康的任何證候、病癥、綜合征或疾病的出現(xiàn)或惡化。該術(shù)語(yǔ)也包括了試驗(yàn)室或其他診斷過(guò)程中發(fā)覺(jué)的和臨床相關(guān)的狀況，如須要準(zhǔn)備外診治措施，或?qū)е聫脑囼?yàn)中退出，或試驗(yàn)室檢查工程超過(guò)正常值的20%判為異樣。不良事務(wù)可能是：新的疾??；治療狀態(tài)病癥或體征的惡化，或伴隨疾病的惡化；和參加該試驗(yàn)無(wú)關(guān)；一個(gè)或多個(gè)因素的組合。所以，“不良事務(wù)”這一術(shù)語(yǔ)并不意味著和試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。緊要不良事務(wù)：是在試驗(yàn)藥物任何劑量下或在視察期間任何時(shí)候出現(xiàn)的以下不良事務(wù)，包括：導(dǎo)致死亡；即刻危及生命；需住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間；傷殘；導(dǎo)致先天畸形；有重要的醫(yī)學(xué)意義〔指那些不會(huì)立刻危及生命或?qū)е滤劳龌蛐枳≡旱氖聞?wù)，但可能危害患者或須要接受措施來(lái)預(yù)防上述所定義的一種后果〕；須要醫(yī)學(xué)處理來(lái)防止永久性的損傷或損害。藥品不良反響：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、和藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反響。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，全部有害而非所期望的、和藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反響，也應(yīng)視為藥品不良反響?！捕愁A(yù)期不良反響范圍：依據(jù)臨床前資料及1期臨床資料，應(yīng)留意以下可能出現(xiàn)的現(xiàn)象：過(guò)敏反響、肝腎功能損害加重等?！踩巢涣挤错懞退幬镆蚬P(guān)系判定：因果判定的有關(guān)指標(biāo)：①起先用藥時(shí)間和可疑不良反響出現(xiàn)時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系。②可疑的不良反響是否符合該藥品確定的不良反響類型。③停藥或降低用量，可疑不良反響能否減輕和消逝。④再次接觸同樣藥物后是否再次出現(xiàn)同樣反響。⑤所疑心的不良反響是否可以用患者的病理狀況、合并用藥、并用療法、曾用療法來(lái)說(shuō)明。因果關(guān)系的判定：依據(jù)上述五個(gè)指標(biāo)，分析因果關(guān)系為確定、很可能、可能、可疑和不行能5級(jí)。見(jiàn)下表。不良反響因果判定表判定結(jié)果判斷指標(biāo)12345肯定是++—++極可能++—+？可能是++±±？可能不是+—±±？確定不是——+——說(shuō)明：①+表示確定；—表示否認(rèn)；±表示難以確定或否認(rèn)；？表示狀況不明。②確定是，極可能兩級(jí)可認(rèn)為是不良反響。〔四〕不良事務(wù)的處理1．記錄和報(bào)告：探究者應(yīng)照實(shí)記錄患者用藥后的病情變更。在視察療效的同時(shí)，留意視察不良反響或未預(yù)料到的毒副作用〔包括病癥、體征、試驗(yàn)室檢查〕。對(duì)試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反響，應(yīng)將其病癥、程度、出現(xiàn)時(shí)間，持續(xù)時(shí)間、處理措施、經(jīng)過(guò)等記錄于病例報(bào)告表，評(píng)價(jià)其和試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，簽名并注明日期。在試驗(yàn)中如出現(xiàn)緊要不良事務(wù)，應(yīng)立刻通知申辦者和探究單位，并填寫(xiě)“緊要不良事務(wù)報(bào)告表”〔見(jiàn)本方案附件〕，書(shū)面對(duì)當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)視管理部門、國(guó)家藥品監(jiān)視管理局報(bào)告。申辦者將立刻通知各參研醫(yī)院并保證滿足全部法律法規(guī)要求的報(bào)告程序。2．應(yīng)急信件的折閱和處理：鑒于休克的臨床特殊性，本次試驗(yàn)出現(xiàn)緊要不良事務(wù)、或死亡、或需緊急搶救時(shí)，由分中心的負(fù)責(zé)探究者確定是否需拆開(kāi)隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件，查明所用藥品的種類，并同時(shí)報(bào)告監(jiān)查員及主要探究者。一旦揭盲，該受試者將被終止試驗(yàn)，并作脫落病例處理，同時(shí)將處理結(jié)果通知監(jiān)查員，并在病例報(bào)告表中詳述理由、日期并簽字。3．病人的處理：發(fā)覺(jué)不良反響時(shí)，視察醫(yī)師可依據(jù)病情確定是否終止視察。出現(xiàn)緊要不良事務(wù)，擔(dān)當(dāng)臨床探究的單位須立刻接受必要處理措施，愛(ài)惜受試者平安。全部不良事務(wù)都應(yīng)當(dāng)追蹤調(diào)查，詳細(xì)記錄處理經(jīng)過(guò)及結(jié)果，直到得到妥當(dāng)解決或病情穩(wěn)定，假設(shè)化驗(yàn)異樣者應(yīng)追蹤至復(fù)原正常。追蹤復(fù)診方式可以依據(jù)不良反響的輕重選擇住院、門診、家訪、電話、通訊等多種形式。十一、數(shù)據(jù)管理〔一〕探究者填寫(xiě)臨床試驗(yàn)記錄的要求1．全部病例均按本方案規(guī)定，謹(jǐn)慎書(shū)寫(xiě)病歷和填寫(xiě)病例報(bào)告表，全部工程均需填寫(xiě)，不得空項(xiàng)、漏項(xiàng)〔無(wú)記錄的空格劃斜線〕。2．病歷及病例報(bào)告表作為原始記錄，做任何更正時(shí)只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)，說(shuō)明理由，并由參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)師和探究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。3．化驗(yàn)單齊全并粘貼在病例報(bào)告表上，病例報(bào)告表記錄的數(shù)據(jù)要和病歷及原始檢驗(yàn)報(bào)告核對(duì)無(wú)誤。4．對(duì)顯著偏高或在臨床可承受范圍以外的數(shù)據(jù)〔試驗(yàn)室檢查工程超過(guò)正常值的20%〕須加以核實(shí)，由參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)師做必要的說(shuō)明。監(jiān)查員對(duì)數(shù)據(jù)記錄的監(jiān)查監(jiān)查員在試驗(yàn)過(guò)程中要定期去各試驗(yàn)中心檢查受試者的知情同意及篩選納入狀況；確認(rèn)全部病例報(bào)告表填寫(xiě)正確，并和原始資料一樣；全部錯(cuò)誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)探究者簽名并注明日期；每一受試者的劑量變更、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄；核實(shí)入選受試者的退出須在病例報(bào)告表中予以說(shuō)明；確認(rèn)全部不良事務(wù)均應(yīng)記錄在案，緊要不良事務(wù)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；核實(shí)試驗(yàn)用藥品是否遵照有關(guān)法規(guī)進(jìn)展供應(yīng)、貯存、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄。核查原始病歷時(shí)要留意記錄應(yīng)剛好、精確、真實(shí)、標(biāo)準(zhǔn)、完整，特殊是：①應(yīng)在原始病歷上記載試驗(yàn)用藥的名稱、劑量和用法。②沒(méi)有運(yùn)用臨床試驗(yàn)方案制止運(yùn)用的同類藥品。③視察、檢查的工程和記錄和病例報(bào)告表一樣。④核對(duì)病情輕重程度判定、療效判定和平安性評(píng)價(jià)是否正確。⑤病歷上的受試者的姓名、通訊地址、住院號(hào)必需填寫(xiě)，并保證其真實(shí)性。數(shù)據(jù)庫(kù)建立及數(shù)據(jù)錄入1．建立數(shù)據(jù)庫(kù)：依據(jù)病例報(bào)告表的工程接受計(jì)算機(jī)軟件建立相應(yīng)的錄入程序，并設(shè)定錄入時(shí)的邏輯審查限定條件，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)展試運(yùn)行，進(jìn)而建立本試驗(yàn)專用的數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)。2．病例報(bào)告表的進(jìn)一步檢查：已經(jīng)審核聲明簽字的病例報(bào)告表交數(shù)據(jù)管理員，數(shù)據(jù)管理員對(duì)日期、入組標(biāo)準(zhǔn)、解除標(biāo)準(zhǔn)、脫落、缺失值等進(jìn)展檢查，如有疑問(wèn)，可填寫(xiě)疑問(wèn)表〔queryform〕返回監(jiān)查員，由探究者對(duì)疑問(wèn)表中的問(wèn)題進(jìn)展書(shū)面解答并簽名，交回?cái)?shù)據(jù)管理員，疑問(wèn)表應(yīng)妥當(dāng)保管。3．?dāng)?shù)據(jù)錄入：對(duì)數(shù)據(jù)錄入員培訓(xùn)后進(jìn)展數(shù)據(jù)錄入，接受雙份錄入法，由兩人獨(dú)立完成。4．?dāng)?shù)據(jù)的審核：對(duì)兩人獨(dú)立完成的數(shù)據(jù)庫(kù)接受計(jì)算機(jī)軟件中的核查功能進(jìn)展每一工程的查對(duì)，報(bào)告不一樣的結(jié)果值，然后逐項(xiàng)核對(duì)原始調(diào)查表，予以更正，再隨機(jī)抽取10份病例報(bào)告表和數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)展人工比擬，以確保數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)和調(diào)查表中的結(jié)果一樣。數(shù)據(jù)庫(kù)的鎖定統(tǒng)計(jì)分析前的盲態(tài)審核〔blindreview〕，除進(jìn)展上述的數(shù)據(jù)審核外，還要由主要探究者、統(tǒng)計(jì)人員、數(shù)據(jù)管理員和申辦者共同進(jìn)一步探討和確認(rèn)探究方案中的主要內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)分析準(zhǔn)備書(shū)。盲態(tài)審核經(jīng)確認(rèn)后鎖定數(shù)據(jù)〔datalocked〕，進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析。十二、統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表完成后制定統(tǒng)計(jì)分析準(zhǔn)備書(shū)，并在試驗(yàn)過(guò)程中依據(jù)須要進(jìn)展必要的修改。數(shù)據(jù)分析完成后供應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。分析數(shù)據(jù)集的選擇1、符合方案數(shù)據(jù)集分析接受PP分析即符合方案集分析〔per-protocolanalysis，PPA〕對(duì)能夠遵照符合試驗(yàn)方案完成規(guī)定全部要求的病例資料進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析，該分析對(duì)違反試驗(yàn)方案的病例，如依從性差、失訪或運(yùn)用了不允許用的藥物的病例，不予列入，但在不良反響發(fā)生率計(jì)算時(shí)應(yīng)包括在內(nèi)。2、意向性分析主要療效指標(biāo)的最終評(píng)價(jià)同時(shí)進(jìn)展意向性分析〔intention-to-treatanalysis，ITT〕，對(duì)全部病例進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析，各組在終點(diǎn)時(shí)評(píng)價(jià)療效的受試者數(shù)和試驗(yàn)起先時(shí)保持一樣。平安性數(shù)據(jù)集分析對(duì)運(yùn)用過(guò)試驗(yàn)藥物至少1次，至少有局部平安性數(shù)據(jù)記錄的病例進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析。資料統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)分析時(shí)先檢查4個(gè)探究中心完成例數(shù)、病例的脫落狀況；然后進(jìn)展三組病人入選時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線各有關(guān)特征的分析，考察各試驗(yàn)組之間的可比性；療效評(píng)價(jià)包括療效指標(biāo)的確定，療效特點(diǎn)分析、影響療效因素的分析以及三組療效的比擬；平安性評(píng)價(jià)包括三組試驗(yàn)室指標(biāo)和臨床不良反響的比擬。此外，依據(jù)狀況對(duì)多中心療效不同甚至相反緣由進(jìn)展分析。本試驗(yàn)計(jì)量指標(biāo)以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，一般組內(nèi)前后比擬用配對(duì)t檢驗(yàn)，各試驗(yàn)組前后變更值之間比擬用成組t檢驗(yàn)；兩分類指標(biāo)的比擬用四格表；等級(jí)指標(biāo)自身前后的比擬用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，兩組等級(jí)指標(biāo)的比擬用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，多組等級(jí)指標(biāo)的比擬用Kruskall-Wallis秩和檢驗(yàn)；TTE〔某事務(wù)發(fā)生時(shí)間〕數(shù)據(jù)分別以KM法、logrank及cox法分別進(jìn)展起效率、組間差異和起效率多因素分析。全部統(tǒng)計(jì)計(jì)算用SAS或SPSS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)進(jìn)展，有關(guān)檢驗(yàn)給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值，F(xiàn)isher精確概率法時(shí)干脆給出P值。十三、試驗(yàn)總結(jié)〔一〕病例報(bào)告表驗(yàn)收和原始病歷保存病例報(bào)告表在試驗(yàn)期間由探究者填寫(xiě)后，應(yīng)立刻交本單位探究負(fù)責(zé)人驗(yàn)收、保存。全部病例報(bào)告表原件〔包括剔除、脫落病例報(bào)告表〕經(jīng)監(jiān)查員和各單位探究負(fù)責(zé)人按本方案第十一項(xiàng)“數(shù)據(jù)管理”的要求，檢查病歷和病例報(bào)告表的填寫(xiě)，審核簽字后，連同“知情同意書(shū)”、“試驗(yàn)藥品發(fā)放登記表”交負(fù)責(zé)單位。負(fù)責(zé)單位負(fù)責(zé)支配數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)，主要探究者撰寫(xiě)Ⅱ期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，資料存檔。試驗(yàn)原始病歷由各醫(yī)院病歷室或基地檔案室保存?！捕抽_(kāi)盲人員和方法：破盲程序分兩級(jí)。統(tǒng)計(jì)分析前進(jìn)展第一次開(kāi)盲，開(kāi)出治療組和參照組。完成統(tǒng)計(jì)