類風濕關節(jié)炎專家講座

類風濕關節(jié)炎

民勤縣人民醫(yī)院趙伯元類風濕關節(jié)炎第1頁

類風濕關節(jié)炎（RA）是本身免疫介導，以侵犯關節(jié)滑膜為主要特征，慢性、炎癥性、系統(tǒng)性結締組織病。可發(fā)生于任何年紀，而以25～50歲青壯年多見，女性發(fā)病率高于男性2～3倍。 類風濕關節(jié)炎主要累及周圍關節(jié)，表現(xiàn)為對稱性多關節(jié)損害，后期出現(xiàn)關節(jié)軟骨、骨質破壞，關節(jié)畸形和功效障礙，乃至殘廢。類風濕關節(jié)炎第2頁病因與發(fā)病機理（病因未明，認為與以下原因相關）：1.遺傳易感性：與HLA－DR4相關。HLA－DR4分子β鏈第三高變區(qū)氨基酸排列相關，不一樣排列還可能影響RA嚴重性和預后。2.感染原因：細菌感染誘發(fā)反應性關節(jié)炎有時酷似類風濕關節(jié)炎。EB病毒VCA抗原與免疫球蛋白Fc段有交叉反應性，可能與類風濕關節(jié)炎發(fā)病相關。另外，在類風濕關節(jié)炎滑膜組織中檢測到含有逆轉錄病毒GAG蛋白。3.內分泌原因：類風濕關節(jié)炎在女性發(fā)病率高于男性，妊娠期病情減輕，而產(chǎn)后又加重，這提醒各種性激素對其病情有影響。另外，有研究顯示類風濕關節(jié)炎下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸功效低下，應激反應性遲鈍。4.免疫學異常。類風濕關節(jié)炎第3頁臨床表現(xiàn) 起病方式：多數(shù)病人（60-70%）為隱匿起?。簧贁?shù)（8-15%）以急性方式起病，還有部分（15-20%）介入二者之間，稱為中間型。類風濕關節(jié)炎第4頁關節(jié)表現(xiàn)：滑膜炎→疼痛壓痛→腫脹→畸形→功效障礙RA靶關節(jié)--RA主要侵及周圍小關節(jié)和大關節(jié)，以近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)和腕關節(jié)最常見，幾乎全部RA病人均或遲或早會累及這三組關節(jié)中最少一組，我們將這三組關節(jié)稱為RA靶關節(jié)。其它依次為足、肘、肩、踝、膝、頸、顳頜及髖關節(jié)等。呈對稱性多關節(jié)炎。急性發(fā)作期，展現(xiàn)程度不一紅、腫、熱、痛和功效障礙。關節(jié)炎遷延不愈或重復發(fā)作，可形成關節(jié)畸形，如鵝頸畸形、尺側偏斜、鈕扣花畸形等。類風濕關節(jié)炎第5頁RA類風濕關節(jié)炎第6頁類風濕關節(jié)炎第7頁類風濕關節(jié)炎第8頁類風濕關節(jié)炎第9頁類風濕關節(jié)炎第10頁類風濕關節(jié)炎第11頁類風濕關節(jié)炎第12頁滑膜炎：*滑膜炎是類風濕關節(jié)炎病理特征，滑膜炎滑膜腫脹和滑膜腔積液使受累關節(jié)表現(xiàn)為腫脹和疼痛。*許多關節(jié)炎可出現(xiàn)滑膜炎：強直性脊柱炎等血清陰性脊柱關節(jié)病、血清陰性滑膜炎、骨關節(jié)炎等。類風濕關節(jié)炎第13頁RA關節(jié)表現(xiàn)有幾個含有判別診療意義特點：①晨僵：RA關節(jié)炎經(jīng)常表現(xiàn)為夜間疼痛加重和晨僵現(xiàn)象，活動后癥狀減輕，這是與骨關節(jié)炎判別關鍵點之一；②遠端指間關節(jié)：RA甚幾乎不直接累及遠端指間關節(jié)，遠端指間關節(jié)變形多是因為腱索牽拉所致，而常累及遠端指間關節(jié)疾病是骨關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎；③中軸關節(jié)：RA甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂關節(jié)為主者。類風濕關節(jié)炎第14頁類風濕關節(jié)炎第15頁類風濕關節(jié)炎第16頁類風濕關節(jié)炎第17頁類風濕關節(jié)炎第18頁類風濕關節(jié)炎第19頁類風濕關節(jié)炎第20頁關節(jié)外表現(xiàn)： 關節(jié)外表現(xiàn)為RA病情嚴重或病變活動征象，有時非常突出，或單獨出現(xiàn)或在關節(jié)炎之前后出現(xiàn)。(1)類風濕結節(jié)： 15%-25%RA病人有類風濕結節(jié)，分為淺表結節(jié)和深部結節(jié)兩種類型。前者易發(fā)生于關節(jié)隆突部及經(jīng)常受壓處(肘部、關節(jié)鷹嘴突、骶部)，大小自數(shù)毫米到數(shù)厘米，一個或數(shù)個不等，普通不引發(fā)疼痛，多發(fā)生在RA晚期和有嚴重全身癥狀患者類風濕關節(jié)炎第21頁(2)類風濕血管炎： 病理上為壞死性血管炎，累及皮膚者臨床表現(xiàn)為掌紅斑，皮膚血栓性紫癜及潰瘍形成，指端壞死或潰瘍，肢端壞疽，雷諾現(xiàn)象等。深部血管炎可累及各個系統(tǒng)。需注意與紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥（硬皮?。⒒旌闲越Y締組織病等判別。類風濕關節(jié)炎第22頁（3）胸膜和肺：①胸腔積液：5%RA病人有胸積液，為滲出液，富含蛋白，糖含量極低(通常<1.66mmol/L或30mg/dl)。IgMRF(+)；②肺內類風濕結節(jié)：結節(jié)多位于肺外周、結節(jié)大小不一，可呈多發(fā)性，也可為單一。少數(shù)結節(jié)可出現(xiàn)壞死，形成空洞。需注意與肺癌判別。③間質性肺疾?。嚎砂橛虚g質性肺炎和慢性肺間質纖維化，合并干燥綜合征者更常見。表現(xiàn)為活動后氣促，逐步加重，在呼吸道感染時可突然加重，出現(xiàn)呼吸困難，X線照片示早期雙側肺底斑片肺泡浸潤，續(xù)后出現(xiàn)網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結節(jié)狀陰影。肺功效檢驗顯示CO彌散功效障礙。類風濕關節(jié)炎第23頁(4)心臟： 少數(shù)RA病情活動期出現(xiàn)類風濕心包炎，心包液為滲出液（也可為血性）。心包積液常規(guī)、生化和免疫學檢驗與胸積液相同。類風濕心包炎對激素多有很好療效。 心肌傳導系統(tǒng)、心內膜(主動脈瓣、二尖瓣)也可受損、冠狀動脈及栓通可引發(fā)心肌梗塞。類風濕關節(jié)炎第24頁(5)腎：（RA發(fā)生腎臟病變可分為3大類）①原發(fā)性：包含各種腎小球腎炎和小管間質性腎炎(系膜性腎小球腎炎最為常見，占RA腎損害總數(shù)25%~50%)。②腎臟淀粉樣變；③繼發(fā)性：藥品治療后引發(fā)，青霉胺、金制劑可引發(fā)膜性腎小球腎炎，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引發(fā)腎損害有：(a)急性間質性腎炎；(b)微小病變型腎?。?c)急性腎小管壞死；(d)腎乳頭壞死；(e)壞死性腎血管炎，繼發(fā)于藥品者，停藥后常使腎損害癥狀緩解。類風濕關節(jié)炎第25頁(6)其它：①貧血：是RA關節(jié)外最常見癥狀，其發(fā)病率約為16%-65%。經(jīng)典RA貧血屬慢性疾病性貧血。普通為輕度至中度正細胞性、正色素性貧血，貧血程度常與RA活動是否相關。缺鐵性貧血約占RA貧血25%。②消化性潰瘍：比較多見，可能與長久應用NSAIDs相關。36%RA病人有潰瘍病。以胃潰瘍居多，常發(fā)生于胃竇部，如發(fā)于60歲以上老年病人。也可發(fā)生胰腺炎、急性膽囊炎、缺血性腸炎、腸梗塞。肝功效也可有輕度或中度異常。③合并有肌肉損害比較多見，5%RA患者合并多發(fā)性肌炎。甚至出現(xiàn)肌肉無力和肌萎縮。類風濕關節(jié)炎第26頁試驗室與器械檢驗1.類風濕因子（RF）：（IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF） 乳膠凝集試驗：當前臨床上慣用乳膠凝集試驗只顯示IgM-RF，滴度≥1∶20有臨床意義，滴度與診療特異性和疾病嚴重性有正相關關系。 RF（乳膠凝集試驗）在類風濕關節(jié)炎陽性率70%，所以臨床上RF陰性不能排除RA；而RF陽性也不一定是類風濕關節(jié)炎，因為約5%正常人可出現(xiàn)低滴度RF陽性，尤其是老年人，其它風濕病也常出現(xiàn)RF陽性，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結締組織病等。 在判斷類風濕關節(jié)炎療效時，RF滴度下降超出兩個倍數(shù)級，是治療有效指標之一。類風濕關節(jié)炎第27頁酶聯(lián)免疫吸附試驗和放射免疫試驗：可分別檢測IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF。RA病人若RF陰性，病情往往較輕；高滴度IgM-RF常提醒病情較重；IgG-RF常與系統(tǒng)損害和類風濕血管炎相關；IgA-RF則與關節(jié)炎癥嚴重程度以及骨質破壞有較強相關性。類風濕關節(jié)炎第28頁2．炎癥指標：血沉、C－反應蛋白3．滑液檢驗：草黃色，粘性降低，白細胞增高（～7500/mm3左右），以中性粒細胞為主，纖維蛋白原含量增高，乳酸脫氫酶增高，葡萄糖降低（低于血糖50%），免疫球蛋白增高，補體低下（低于血中補體30%）。類風濕關節(jié)炎第29頁4．X線檢驗：Ⅰ期：關節(jié)周圍軟組織腫脹，關節(jié)端骨質疏松；Ⅱ期：關節(jié)面軟骨破壞、關節(jié)間隙變窄及含糊；Ⅲ期：關節(jié)面骨質侵蝕性破壞（鑿骨樣損害）；Ⅳ期：關節(jié)面融合，纖維性或骨性強直，關節(jié)畸形或錯位，可伴病理性骨折。類風濕關節(jié)炎第30頁類風濕關節(jié)炎第31頁在診療RA時，需了解以下幾點：(1)上述分類標準中癥狀和體征必須連續(xù)6周以上。(2)對稱性、多發(fā)性關節(jié)損害，有其特指關節(jié)界定：近端指間、掌指、腕、肘、膝和趾足關節(jié)。(3)晨僵并非RA特有。(4)不能單憑類風濕因子（RF）陽性來診療和判別診療RA。(5)測定RF必須定量或半定量，類風濕關節(jié)炎第32頁RA活動性指標：（1）3個以上關節(jié)觸痛；（2）3個以上關節(jié)腫脹；（3）晨僵≥45分鐘；（4）關節(jié)壓痛指數(shù)≥20；（5）ESR≥20mm/h（6）CRP≥20mg/L上述6項中符合3項以上為活動期類風濕關節(jié)炎第33頁類風濕關節(jié)炎第34頁類風濕關節(jié)炎第35頁治療目標： 因為本病發(fā)病機制未明，故尚無根治方法。當今治療目標著重在以下四點：①緩解或減輕癥狀，尤其是解除關節(jié)疼痛；②控制或延緩病情發(fā)展，預防骨關節(jié)破壞；③保持關節(jié)正常活動功效；④維持正常生活和勞動能力，提升患者生活質量。 其中第2點是治療關鍵，若能控制病情發(fā)展，其它三方面都會有對應改進。類風濕關節(jié)炎第36頁類風濕關節(jié)炎內科治療*70年代以前，用藥混亂，無章可循；*70年代后期形成了金字塔治療模式；*80年代金字塔被認為是最合理治療方案；*1989年金字塔治療模式受到抨擊；*90年代，應該早期聯(lián)合使用慢作用藥和免疫抑制劑，已逐步成為全球風濕病學家共識。類風濕關節(jié)炎第37頁非甾體抗炎藥(NSAID)*主要是經(jīng)過消炎鎮(zhèn)痛，解除關節(jié)疼痛癥狀；*但不能控制病情進展和關節(jié)破壞，不影響患者免疫學指標；*本類藥僅含有短期減輕癥狀作用，所以主張加用慢作用藥或免疫抑制劑。本類藥品使用標準：①應依據(jù)治療目標而選擇用量，小量只發(fā)揮止痛作用，大量才發(fā)揮抗炎作用。②應依據(jù)病情個體化地選取藥品。③不應聯(lián)合并用兩種以上NSAID。④應使用2-4周才能對藥效作出評價。類風濕關節(jié)炎第38頁環(huán)氧化酶存在兩個異構體COX－1為構建型，主要合成生理需要前列腺素，維護本身平衡，如保護胃粘膜，維持腎灌流；COX－2屬誘導型，主要存在于炎癥部位，促進炎癥介質前列腺素合成。選取對COX－1作用較小藥品可減輕胃腸道反應和腎損害。類風濕關節(jié)炎第39頁花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素炎癥、疼痛維護腎及血小板功效保護胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性{作用機制：傳統(tǒng)NSAIDX類風濕關節(jié)炎第40頁花生四烯酸COX-1(基礎性)COX-2(誘導性)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞(--)NSAID非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素環(huán)氧化酶（COX）有兩種異構酶

COX-1和COX-2糖皮質激素(封閉mRNA表示)(--)COX-2特異性抑制劑X類風濕關節(jié)炎第41頁COX-1抑制劑：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1為主；非選擇性COX抑制劑：雙氯芬酸，布洛芬等對COX-1和COX-2作用相近；選擇性COX-2抑制劑：近年上市萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等對COX-2作用比較強；特異性COX-2抑制劑： 西爾企業(yè)Celecoxib（1998.12） 默沙東企業(yè)Vioxx（1999.6）類風濕關節(jié)炎第42頁類固醇激素含有較強抗炎作用，只要正確使用，不但可防止副反應，而且是治療RA良藥。進展侵蝕型RA治療早期能夠用小劑量中效激素。潑尼松，10mg，每日1次，早晨8時頓服。激素必須與免疫抑制劑或慢作用藥聯(lián)合使用，作為過分性用藥。類風濕關節(jié)炎第43頁不合理使用激素長久大劑量激素，副作用超出病變本身。全身性使用長久有效或超長久有效激素，易造成下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸過分抑制，使日后減藥停藥困難。不合理使用激素包含：長時期使用中等以上劑量潑尼松，長時期使用地塞米松，重復肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康寧克通A、得寶松、利美達松等。類風濕關節(jié)炎第44頁甲氨喋呤推薦治療劑量每七天7.5-15mg；已被認同為治療RA一線藥；采取聯(lián)合化療者，常以MTX為基礎；治療早期注意胃腸道反應、粘膜糜爛；長久用藥注意檢測肝功效；少見副作用：MTX肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)抑制、白細胞下降、巨幼細胞性貧血、感染等，補充葉酸可降低副作用。類風濕關節(jié)炎第45頁柳氮磺胺吡啶劑量每日2-4g，肝臟慢乙酰化者只需小劑量，不然會出現(xiàn)顯著胃腸道反應。其它常見副作用包含頭暈、全身不適等；少見副作用主要是特異性超敏反應，且以后忌用；少數(shù)男性出現(xiàn)暫時不育癥，停藥可恢復。近十年，在治療RA慢作用藥中，SASP逐步增多，而金制劑和青霉胺逐步降低。類風濕關節(jié)炎第46頁抗瘧藥包含氯喹和羥氯喹推薦劑量：每日氯喹250mg 每日羥氯喹200-400mg，起效后逐步減至維持劑量：氯喹250mg或羥氯喹200mg，每七天2-3次。服藥前和服藥期間需每3-6個月作一次眼科檢驗，若發(fā)覺視野改變，必須停藥。類風濕關節(jié)炎第47頁火把花根片與雷公藤多甙含有抗炎和免疫抑制作用，對關節(jié)炎含有顯著療效。療效僅次于MTX，比其它慢作用藥強。但也含有性腺抑制副作用，其它副作用包含胃腸道反應、肝功效損害、白細胞下降等?；鸢鸦ǜ?，每次4-5片，每日3次；雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。類風濕關節(jié)炎第48頁環(huán)孢霉素A劑量每日3-5mg/kg，分2次口服。治療RA二線免疫抑制劑或與MTX聯(lián)適用藥。注意肝、腎功效及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等。檢測血藥濃度，雙手震顫提醒需要減藥。長久用藥可出現(xiàn)毛發(fā)增多、色素從容、容貌改變等。類風濕關節(jié)炎第49頁治療方案

RA是異質性疾病，治療必須高度個體化。良性自限型只需用NSAIDS和（或）羥氯喹，活動期可加用MTX；進展侵蝕型則需要MTX、小劑量激素和其它SAARDs聯(lián)合化療；病情緩解后，依據(jù)病人耐受性，選取1-2種SAARDs，小劑量長久維持，使疾病長久處于緩解或低活動狀態(tài)。類風濕關節(jié)炎第50頁聯(lián)合化療MTX+火把花根片或雷公藤多甙 依據(jù)我們經(jīng)驗，這組聯(lián)適用藥含有很好療效和較少副作用，是我們科慣用治療RA方案。類風濕關節(jié)炎第51頁MTX+環(huán)孢素A（CsA）MTX與CsA聯(lián)合治療頑固進展侵蝕型RA或類風濕血管炎療效近年得到必定。 （NEnglJMed,1995,333:137-41)但價格昂貴限制了其臨床應用。單獨使用CsA，雖近期療效甚佳，但停藥后幾乎全部出現(xiàn)病情快速反跳，就單個藥而言，CsA療效不及MTX，而副反應比