骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展

骨髓增生異常綜合征診治進(jìn)展

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬醫(yī)院血液科趙洪國骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第1頁MDS發(fā)病年紀(jì)分布Agein5-yearblocksAge-specificincidencerates(per100,000)Lessthan50 0.550-59 5.360-69 1570-79 4980andover 89WilliamsonPJ,etal.BrJHaematol.1994;87:743-5.

骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第2頁MDS診療YoshidaYTheOncologist1996;1:284-287骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第3頁ICUS診療標(biāo)準(zhǔn)1）血細(xì)胞降低：Hb＜11g/dl，ANC＜1500/mm3，BPC＜100x109/L，連續(xù)＞6個月2）不符合MDS最低診療標(biāo)準(zhǔn)（見后）3）排除血細(xì)胞降低其它原因（見后）骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第4頁MDS診療標(biāo)準(zhǔn)必要標(biāo)準(zhǔn)（Pre-requisitecriteria）-穩(wěn)定血細(xì)胞降低最少6月，假如有特殊核型改變或者雙系病態(tài)造血，血細(xì)胞降低最少2月。-排除其它原因血細(xì)胞降低和病態(tài)造血確定標(biāo)準(zhǔn)（“decisive”criteria）-一系或多系病態(tài)細(xì)胞最少10%，或環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞最少15%-骨髓涂片原始細(xì)胞5%-19%-經(jīng)典染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）：5q-,20q-,-7,等骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第5頁MDS診療標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)（Co-criteria）-流式細(xì)胞分析、骨髓病理、免疫組化等顯示異常CD34抗原表示、骨髓纖維化、病態(tài)巨核細(xì)胞、原始細(xì)胞易位、髓系克隆等骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第6頁需要排除引發(fā)血細(xì)胞降低其它原因1詳細(xì)病史（有毒物、藥品、突變事件等）2全方面體檢，包含X線和脾臟超聲檢驗(yàn)3血細(xì)胞鏡下分類、全生化4骨髓涂片、組化和免疫組化5骨髓和外周血細(xì)胞流式分析6染色體分析（包含F(xiàn)ISH）7適當(dāng)分子生物學(xué)分析（中性粒細(xì)胞降低T細(xì)胞受體重排）8排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其它）骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第7頁MDS細(xì)胞遺傳學(xué)改變+骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第8頁缺乏顯著形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS異常染色體證據(jù)染色體異常發(fā)生率（%）-7ordel（7q）1050int-MDS-5ordel（5q）1040int-MDSt(17q)ort(17p)3-5-13ordel(13q)3del（11q）3del（12p)ort(12q)3del（9q）1-2

Swerdlowetal骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第9頁缺乏顯著形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS異常染色體證據(jù)染色體異常發(fā)生率（%）t(11;16)(q23;p13.3)3int-MDSt(3;21)(q26.2;q22.1)2int-MDSt(1;3)(p36.3;q21.2)＜1t(2;11)(p21;q23)＜1Inv(3)(q21;q26.2)＜1

t(6;9)(p23;q34)＜1Swerdlowetal骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第10頁需要注意是:+8、-Y、del（20q）在MDS中常見，若單獨(dú)出現(xiàn)，缺乏顯著形態(tài)學(xué)證據(jù)時，不能據(jù)此診療MDS骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第11頁VerygoodSingle11q-、-yGoodNormalSingle5q-、12q-、20q-DoubleIncl5q-IntermediateSingle7q-、+8、i（17q）、+19DoubleIncl-7/7q-poorSingleDer(3q)、-7DoubleIncl-7/7q-Complex3abnormalitiesVerypoorComplex>3abnormalities修訂IPSS細(xì)胞遺傳學(xué)臨床意義mOS60.8mmOS48.6mmOS15.8mmOS5.9mmOS26.1m骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第12頁骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第13頁MDS治療策略

AmJMed;125,S18–S23

骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第14頁NCCN推薦治療路徑

（MDS分層治療）低?；颊咧委煟↖PSS低危、中危-1，IPSS-R極低危、低危和中?；騑PSS極低、低危和中危）：含有5q-綜合征和有癥狀貧血患者應(yīng)該使用來那度胺治療。來那度胺推薦使用劑量是10mg,qd*21天，每28天一次，在開始治療2-4月后評定療效。然而，來那度胺應(yīng)盡可能防止在中性粒細(xì)胞或血小板顯著下降患者使用；在前面提到來那度胺在5q-綜合征三期臨床試驗(yàn)中，已除外低中性粒細(xì)胞（<500/mcl）患者或低血小板（<25,000/mcl）患者。該組患者另一個可替換治療方案是在血清Epo水平為500mU/mL或更低時候應(yīng)用ESAs。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第15頁其它有癥狀貧血患者按照sEPO水平進(jìn)行歸類。水平小于等于500mU/mL應(yīng)該使用ESAs(人重組促紅細(xì)胞生成素[rHuEpo]或darbepoetin),聯(lián)合或不聯(lián)合使用粒細(xì)胞集落刺激因子。不反應(yīng)患者有很高可能性對IST反應(yīng)，應(yīng)該考慮IST（聯(lián)合胸腺球蛋白抗體或環(huán)孢素）治療。IST最正確人選為：60或60歲以下，HLA-DR15陽性，PNH克隆陽性，或者骨髓原始細(xì)胞小于等于5%或低增生骨髓象。對于IST治療無效患者，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓或來那度胺治療。該組對去甲基化藥品或來那度胺治療無效患者，應(yīng)該考慮加入其它相關(guān)藥品臨床試驗(yàn)，或者同種異基因造血干細(xì)胞移植。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第16頁對于sEpo水平大于500mU/mL患者，應(yīng)該對其進(jìn)行評定，預(yù)計(jì)假如對其進(jìn)行IST，反應(yīng)可能性是高，用IST。對IST治療反應(yīng)可能性低患者應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷，地西他賓或來那度胺治療。其它患者或?qū)σ陨现委煙o反應(yīng)患者應(yīng)該加入臨床試驗(yàn)或考慮同種異基因造血干細(xì)胞移植。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第17頁無癥狀貧血患者，假如有其它相關(guān)細(xì)胞降低（尤其是嚴(yán)重血小板降低）或有骨髓原始細(xì)胞增多，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓，IST治療（假如對這些治療反應(yīng)可能性大），或是加入臨床試驗(yàn)。三期關(guān)于阿糖胞苷和傳統(tǒng)治療隨機(jī)試驗(yàn)顯示阿糖胞苷治療組血小板升高百分比顯著高于傳統(tǒng)治療組（33%vs14%;P=0.0003）。然而，中性粒細(xì)胞升高百分比在兩組沒有顯著差異（19%vs.18%）。該試驗(yàn)是在MDS高危患者中進(jìn)行。對于去甲基化藥品沒反應(yīng)患者應(yīng)考慮IST，加入臨床試驗(yàn)，或同種異基因HSCT治療。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第18頁高?；颊咧委煟↖PSS中危-2、高危，IPSS-R中危、高危、極高危或WPSS高危、極高危）對于高危組患者治療取決于他們是否可接收高強(qiáng)度治療（比如，同種異基因HSCT或高強(qiáng)度化療）。與此相關(guān)臨床特點(diǎn)有：患者年紀(jì)，普通狀態(tài)，患者意愿，是否有適當(dāng)供體和照料人。另外，需要尤其注意患者是否愿意接收某種治療。對所以患者都要給予支持治療。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第19頁

同種異基因造血干細(xì)胞移植

患者是否能進(jìn)行allogeneicHSCT取決于多個原因，包含患者年紀(jì)，普通狀態(tài)，是否有合并癥，心理社會情況，是否有些人照料，IPSS或WPSS得分，是否有適當(dāng)供體。對于那些能夠進(jìn)行移植患者，盡管HLA相和非血緣供體移植后結(jié)果已經(jīng)和同胞HLA供體結(jié)果相當(dāng)，供體第一選擇依然是同胞HLA供體。伴隨臍帶血或HLA不全相和親緣供體增多，HSCT已成為許多患者選擇。高劑量清髓處理通慣用于年輕患者，而老年患者通常使用降低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC）。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第20頁

高強(qiáng)度化療

對于那些適合高強(qiáng)度治療但沒有適當(dāng)干細(xì)胞供體，或是需要減滅骨髓原始細(xì)胞患者，能夠考慮應(yīng)用高強(qiáng)度誘導(dǎo)化療。盡管此種治療反應(yīng)率和維持時間短于AML，對一部分患者此種治療（尤其是臨床試驗(yàn)新藥）有效。對于那些可能找到干細(xì)胞供體，但需要降低其腫瘤負(fù)荷患者（比如降低骨髓原始細(xì)胞數(shù)），到達(dá)部分緩解就能夠進(jìn)行HSCT。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第21頁

非高強(qiáng)度治療

對于那些更高危但又不適于高強(qiáng)度治療患者，應(yīng)考慮使用阿糖胞苷、地西他賓或加入臨床試驗(yàn)。最近發(fā)表三期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿糖胞苷治療組對比提供最好支持治療組，中位生存率顯著升高?；诖?，NCCN指南委員會將阿糖胞苷作為一類推薦用藥，而不是地西他賓。另一項(xiàng)最近三期臨床試驗(yàn)，對比了地西他賓組和支持治療組在高危患者中療效，生存率無顯著差異，盡管以前報道反應(yīng)率和阿糖胞苷無顯著差異。需要注意是，至今為止沒有頭對頭臨床試驗(yàn)對比阿糖胞苷和地西他賓。對于那些適合做HSCT又需要降低腫瘤負(fù)荷患者，可使用阿糖胞苷或地西他賓作為過渡來充分降低骨髓原始細(xì)胞方便移植。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第22頁MDS患者allo-HSCT適應(yīng)癥

BoneMarrowTransplantation()43,597–609

骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第23頁造血干細(xì)胞移植時機(jī)對于MDS患者何時進(jìn)行，一項(xiàng)研究將一組60歲或更年輕MDS患者采取同胞HLA供體結(jié)局，和一組來自IMRAW/IPSS數(shù)據(jù)庫未治療MDS患者結(jié)局進(jìn)行了對比。經(jīng)過Markovdecision分析，這項(xiàng)調(diào)查顯示IPSS中危-2和高危組60和60歲以下患者假如在確診后馬上進(jìn)行移植（來自同胞HLA供體），壽命最長。而那些IPSS低危假如等到MDS進(jìn)展再進(jìn)行移植效果最好。中危-1患者若等到疾病進(jìn)展再移植，壽命只是稍稍延長，是否移植可能得因人而異（比如，取決于血小板或中性粒細(xì)胞）。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第24頁移植方式年紀(jì)大于55或60歲患者，尤其是那些骨髓原始細(xì)胞小于10%，通常應(yīng)該在RIC后進(jìn)行HSCT；假如原始細(xì)胞數(shù)很高，HSCT前通常進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅治療。年輕患者，不論骨髓原始細(xì)胞多少，通常都接收高劑量清髓。這些方案改變由不一樣進(jìn)行移植醫(yī)師，依據(jù)不一樣特點(diǎn)和該中心所特有治療方法制訂。骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第25頁我院病例介紹袁XX，女，40歲，因活動后胸悶、心慌2月于.03.31首次入院。入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)不大，胸骨無壓痛，心肺未見異常，肝脾不大。血常規(guī)：WBC2.85x109/L,HGB63g/L，Plt46x109/L。骨髓穿刺：增生不良，粒紅兩系增生低下，原血細(xì)胞19.5%。染色體46XX,t（1：12）（p32；q24），inv（2）（p25；q21）。白血病免疫分型：CD45CD13:80.9%陽性，CD45CD33：62.3%陽性，CD45CD34:81.4%陽性。診療：骨髓增生異常綜合征?骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展第26頁治療過程初始治療-化療：IDA方案：ID20mg、10mg、10mg，d1~7，Ara-c200mgqd。d1-7,?；?周復(fù)查骨髓增生不良：原血細(xì)胞4.5%，原始粒細(xì)胞12%。達(dá)珂50mg4天方案，治療過程中未出現(xiàn)顯著感染、出血等并發(fā)癥。3療程后骨髓原粒細(xì)胞6.5%，4療程后原粒細(xì)胞2%，骨髓CR，但血象未達(dá)CR（Plt65x109/L）。年11月15日行異基因外周血造血干細(xì)胞移植（供者