藥物設(shè)計(jì)理論與方法

藥物設(shè)計(jì)理論與方法第1頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第三章基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)2第2頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)

（計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)）3第一節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的基本理論和方法第二節(jié)基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法（定量構(gòu)效關(guān)系方法，藥效團(tuán)模型）第三節(jié)基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法（分子對(duì)接，虛擬篩選，全新藥物設(shè)計(jì)）第3頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的基本理論和方法4一、基于藥物-靶標(biāo)相互作用的藥物設(shè)計(jì)二、類藥性預(yù)測(cè)方法與初步虛擬篩選三、分子三維結(jié)構(gòu)表示第4頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日思考題5類藥性預(yù)測(cè)方法有哪些？各自的主要內(nèi)容是什么？一般的分子力場(chǎng)包含哪幾項(xiàng)？如何通過理論計(jì)算方法得到一個(gè)小分子的最低能量結(jié)構(gòu)？第5頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日一、基于藥物-靶標(biāo)相互作用的藥物設(shè)計(jì)6基于先導(dǎo)化合物和靶分子結(jié)合模式的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化已有藥物-靶結(jié)合作用的增強(qiáng)增加新的藥物-靶結(jié)合作用復(fù)雜分子的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化柔性結(jié)構(gòu)的構(gòu)象限制第6頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1、已有藥物-靶結(jié)合作用的增強(qiáng)7通過研究先導(dǎo)化合物與靶分子的作用模式可以發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的重要官能團(tuán)可能不是出于最佳的位置，或者與靶分子的相互作用較弱。可以通過各種結(jié)構(gòu)修飾方法來增強(qiáng)先導(dǎo)化合物與靶分子的相互作用，提高先導(dǎo)化合物對(duì)靶分子的親和力和選擇性。第7頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日8結(jié)合基團(tuán)的替換

變換結(jié)合基團(tuán)是一種簡(jiǎn)單的增強(qiáng)藥物-靶標(biāo)相互作用的方法，通過分子對(duì)接等方法可以預(yù)測(cè)最佳的結(jié)合基團(tuán)。在變換結(jié)合基團(tuán)的過程中，需要考慮合成的可行性，一般避免對(duì)原合成路線有大的改動(dòng)。第8頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日9可作用于α和β腎上腺素受體僅作用于β腎上腺素受體烷基替換

烷基替換最為常見：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等的變換來考察鏈的長(zhǎng)度和體積對(duì)結(jié)合的影響。

對(duì)于有些能同時(shí)作用于多個(gè)同類受體的藥物，可以通過烷基的改變，提高藥物選擇性。第9頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日10抗真菌藥三唑環(huán)用氟代嘧啶環(huán)替代后，大大增強(qiáng)了與唑類抗真菌藥物作用靶點(diǎn)羊毛甾醇14α-去甲基化酶的相互結(jié)合作用。芳基替換芳香環(huán)和雜環(huán)的替換：通?？梢愿淖儹h(huán)的大小和雜原子來增強(qiáng)藥物與靶分子的結(jié)合相互作用。第10頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日結(jié)合基團(tuán)位置的變化11在研究先導(dǎo)化合物與靶分子的作用模式時(shí)發(fā)現(xiàn)，有時(shí)結(jié)合基團(tuán)并不處于一個(gè)最佳的位置，通過調(diào)整結(jié)合基團(tuán)的位置，可以增強(qiáng)先導(dǎo)化合物與靶分子的結(jié)合相互作用。第11頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日12血管緊張素(ACE)轉(zhuǎn)化酶第12頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日結(jié)合基團(tuán)電子性質(zhì)的變化13結(jié)合基團(tuán)的電子性質(zhì)在藥物與靶分子的靜電相互作用和氫鍵相互作用中起到非常重要的作用。如：胺基的可質(zhì)子化程度決定了與結(jié)合位點(diǎn)羧基負(fù)離子之間作用的強(qiáng)弱。芳香胺弱于脂肪胺。第13頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日14對(duì)氫鍵的影響。如當(dāng)羰基作為氫鍵受體時(shí)，其氧原子上的電子云密度越高，形成氫鍵的能力越強(qiáng)。第14頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2、增加新的藥物-靶結(jié)合作用15在基團(tuán)選取過程中，結(jié)合分子模擬方法，通過理論計(jì)算預(yù)測(cè)新分子與靶分子的相互作用能，可大大提高設(shè)計(jì)的成功率。在研究藥物與靶分子的作用模式時(shí)，經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)已有的分子并不“完美”，并不能與全部的活性結(jié)合位點(diǎn)形成相互作用。第15頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日16與阿片受體形成新的疏水相互作用。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶形成新的疏水相互作用。第16頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3、復(fù)雜分子的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化17通過研究天然產(chǎn)物中得到的先導(dǎo)化合物與靶分子的相互作用模式，找出它們結(jié)構(gòu)中對(duì)產(chǎn)生活性必須的部分，然后將不必要的部分刪除，簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，提高先導(dǎo)化合物合成的可行性，而且有可能減少因多余基團(tuán)帶來的毒副作用。神經(jīng)化學(xué)信使膽囊收縮素拮抗劑第17頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日注意181、隨著分子簡(jiǎn)化，分子體積變小，有可能與其他靶分子作用，因此每一步簡(jiǎn)化都要跟蹤其活性。2、分子簡(jiǎn)化必須適度。過于簡(jiǎn)化的分子往往會(huì)導(dǎo)致活性和選擇性的降低，以及毒副作用的增多。第18頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日4、柔性結(jié)構(gòu)的構(gòu)象限制19有些先導(dǎo)化合物含有多個(gè)可旋轉(zhuǎn)鍵（柔性鍵），分子構(gòu)象數(shù)目多，則分子難于以正確的構(gòu)象與靶分子結(jié)合，降低了結(jié)合親和力。同時(shí)，同一個(gè)分子的不同構(gòu)象可能與不同的靶分子結(jié)合，缺乏選擇性，帶來副作用。限制構(gòu)象的方法：

成環(huán)固定

引入雙鍵，三鍵、酰胺、芳環(huán)等剛性官能團(tuán)

立體位阻第19頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日20引入雙鍵選擇性地作用于多巴胺D3，避免與D2的副作用具有更高的抗腫瘤活性安定藥在分子的構(gòu)象限制過程中，往往會(huì)使分子結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，因此在構(gòu)象限制過程中必須同時(shí)考慮合成的可行性。第20頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、類藥性預(yù)測(cè)方法與初步虛擬篩選21類藥性指化合物與已知藥物的相似性。具有類藥性的化合物并不是藥物，但是具有成為藥物的可能，這一類化合物稱為類藥性分子或藥物類似物分子。類藥性是一個(gè)模糊的概念，在藥物研發(fā)中，可以說類藥性分子是高質(zhì)量的先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物在化學(xué)上容易合成，并且具有ADME的性質(zhì)。在藥物研發(fā)過程中，測(cè)定活性是確認(rèn)化合物作為先導(dǎo)物的直接指標(biāo)，而許多特性在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程中無法測(cè)量。為了降低研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，類藥性被更多用于評(píng)估化合物可能存在的導(dǎo)致失敗的特性。第21頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日22多種類藥性預(yù)測(cè)方法已經(jīng)用于化合物合成前的類藥性評(píng)價(jià)、類藥性化合物的廣泛收集、類藥組合化學(xué)庫(kù)的設(shè)計(jì)、高通量篩選前化合物的類藥性預(yù)測(cè)等方面。對(duì)提高篩選化合物的質(zhì)量，降低人力物力財(cái)力消耗，提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的幾率、促進(jìn)藥物發(fā)展的進(jìn)程具有重要意義。第22頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1、類藥性預(yù)測(cè)方法23（1）結(jié)構(gòu)特征分析法主要用于研究分子結(jié)構(gòu)中是否具有藥物分子常用的結(jié)構(gòu)片段，雖然不能直接用來區(qū)分藥物與非藥物，但有助于定義藥物分子的結(jié)構(gòu)，對(duì)用于全新藥物設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)片段庫(kù)的建立和組合化學(xué)庫(kù)的設(shè)計(jì)具有重要意義。5100個(gè)藥物CMC（comprehensivemedicinalchemistrydatabase）1179中不同骨架骨架和側(cè)鏈比較拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)32個(gè)片段可描述半數(shù)藥物考慮原子類型、雜化作用、鍵級(jí)42個(gè)片段可描述1/4藥物最常出現(xiàn)的取代基：非芳香雜環(huán)出現(xiàn)的頻率是芳香雜環(huán)的兩倍。最常出現(xiàn)的功能團(tuán)是脂肪叔胺、醇羥基、酰胺基。第23頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（2）Linpinski五倍率法24第24頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日五規(guī)則對(duì)一些化合物的預(yù)測(cè)25第25頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日一些藥物化學(xué)家還仿照里賓斯基五規(guī)則提出了用于篩選類先導(dǎo)化合物的五規(guī)則：26化合物的分子量在100至380道爾頓之間化合物中有盡可能少的氫鍵受體化合物中有盡可能少的芳香環(huán)化合物脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值在1到3之間化合物能夠與靶受體相結(jié)合第26頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（3）Ghose法和Oprea法27Ghose分析了CMC數(shù)據(jù)庫(kù)中的6304個(gè)化合物，發(fā)現(xiàn)80%符合以下規(guī)則：-0.04≤AlgP≤5.6（平均2.52）160≤相對(duì)分子質(zhì)量≤480（平均357）40≤摩爾折射率≤130（平均97）20≤原子總數(shù)≤70（平均48）Oprea研究了許多類藥庫(kù)和非類藥庫(kù)，發(fā)現(xiàn)三個(gè)性質(zhì)對(duì)于區(qū)分類藥分子和非類藥分子非常重要：類藥分子非類藥分子環(huán)數(shù)≥3環(huán)數(shù)≤2剛性鍵數(shù)≥18剛性鍵數(shù)≤17可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)≥6可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)≤5第27頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（4）類藥指數(shù)法28類藥指數(shù)（drug-likeindex,DLI）是通過分析CMC數(shù)據(jù)庫(kù)中4836個(gè)化合物的25個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)，構(gòu)建了“類藥”簇中心。計(jì)算化合物的DLI，需計(jì)算這25個(gè)參數(shù)值，然后與類藥簇中心的分布進(jìn)行比較，若化合物的每個(gè)參數(shù)值都與類藥簇中心非常接近，則化合物的DLI就會(huì)很高。第28頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2、初步虛擬篩選方法29一般可根據(jù)分子性質(zhì)的計(jì)算值和分子中可能存在的反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)和毒性子結(jié)構(gòu)來區(qū)分類藥和非類藥化合物。（1）五倍率法（2）排出含有不利官能團(tuán)的分子第29頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日30第30頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日常見的毒性骨架結(jié)構(gòu)和毒性部位或類型31畸形腫瘤肺血液突變血管第31頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日32心臟神經(jīng)失控皮膚腺體泌尿系統(tǒng)腸胃腦和中樞神經(jīng)肝第32頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（3）與已知藥物的骨架和側(cè)鏈比較3311.80%2.50%3.80%2.30%2.30%2.80%2.30%4.80%CMC數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物最常見骨架及出現(xiàn)概率第33頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、分子三維結(jié)構(gòu)表示34第34頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日351、分子結(jié)構(gòu)表示；2、分子三維結(jié)構(gòu)信息的獲得；3、能量最小化和構(gòu)象搜索。第35頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1、分子結(jié)構(gòu)的表示36C8H9NO3第36頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日37線型模型SticksmodelWithHydrogenAtoms線型模型SticksmodelWithoutHydrogenAtoms第37頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日38空間填充模型SpaceFilling(CPK)棒型模型Tubesmodel球棍模型BallsandSticks線型點(diǎn)狀模型Sticksanddotsmodel第38頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Surfaces

(/Science/Compchem/feature14.html)39VdWsurfaceConnollymolecularsurfaceSolvent-accessiblesurface(LeeandRicahrds,Connolly)ExcludedvolumeVdWSurfaceConnollysurfaceProbeSolvent-accessibleSurfaceExcludedVolume第39頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Examples40VdWSurfaceSolventAccessibleSurface第40頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Tryptophan:MolecularSurface41第41頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日HierarchyModelofProteinStructure42Thesecondarystructureisthebasicstructureunit第42頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日蛋白結(jié)構(gòu)的表示43α碳圖模型Cα

plot

model緞帶模型Ribbonmodel卡通模型Cartoonmodel第43頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2、分子三維結(jié)構(gòu)信息的獲得44X-rayCrystallographyNMRSpectroscopyComputer-generated3Dstructures構(gòu)象分析和幾何優(yōu)化分子力學(xué)量子力學(xué)第44頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日45通過對(duì)衍射的位置、強(qiáng)度計(jì)算，讀出原子坐標(biāo)值，解析結(jié)構(gòu)得到晶體空間結(jié)構(gòu),計(jì)算機(jī)分子模型技術(shù)可將上述數(shù)學(xué)數(shù)值和符號(hào)轉(zhuǎn)化為高分辨率的分子。（1）第45頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日46化合物測(cè)定須得到單晶蛋白質(zhì)結(jié)晶蛋白質(zhì)-藥物復(fù)合物結(jié)晶X射線晶體學(xué)測(cè)得的是晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象第46頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日47可測(cè)定溶液中分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，更好代表生物環(huán)境下的分子，還能研究動(dòng)力學(xué)特征?？傻玫降鞍踪|(zhì)或核酸與藥物相互作用的構(gòu)象。（2）第47頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日48量子力學(xué)：可精確計(jì)算分子和電子的性質(zhì)和能量分子力學(xué)：可計(jì)算出分子的靜態(tài)性質(zhì)，如結(jié)構(gòu)和分子能量（能量中不涉及電子能量項(xiàng)）分子動(dòng)力學(xué)：可計(jì)算分子的動(dòng)態(tài)性質(zhì)，如分子的運(yùn)動(dòng)軌跡，也能計(jì)算出分子體系的熱力學(xué)性質(zhì)，如焓、熵和自由能。（3）Computer-generated3Dstructures第48頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日量子化學(xué)（quantumchemistry）49量子化學(xué)是一門以量子力學(xué)的基本原理和方法來研究化學(xué)問題的學(xué)科。它從微觀角度對(duì)分子的電子結(jié)構(gòu)、成鍵特征和規(guī)律、各種光譜和波譜以及分子間相互作用進(jìn)行研究，并藉此闡明物質(zhì)的反應(yīng)性以及結(jié)構(gòu)和性能關(guān)系等等。量子化學(xué)學(xué)科的建立標(biāo)志著化學(xué)擺脫了單一依靠實(shí)驗(yàn)的局面，將化學(xué)帶入了一個(gè)新的時(shí)代。

量子力學(xué)—研究微觀粒子（電子、原子、分子）運(yùn)動(dòng)規(guī)律的理論。它用波函數(shù)描寫粒子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，以薜定諤方程確定波函數(shù)的變化規(guī)律并對(duì)各物理量進(jìn)行計(jì)算。第49頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日50從頭計(jì)算方法（abinitio）以基本物理常數(shù)（Planck常量、電子質(zhì)量和電量）以及元素的原子序數(shù)，不借助于任何經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，求解薜定諤方程計(jì)算結(jié)果精度高，可靠性大，但是計(jì)算量極大，消耗計(jì)算機(jī)時(shí)太多從頭計(jì)算法的軟件有Gaussian，SPARTAN等第50頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日51為了回避從頭計(jì)算方法的復(fù)雜運(yùn)算，發(fā)展了若干種近似性更大的分子軌道理論計(jì)算方法。在物理模型上，它們都引入可調(diào)參數(shù)，體系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用經(jīng)驗(yàn)或半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)代替分子積分，統(tǒng)稱為半經(jīng)驗(yàn)(semi-empiricalmethod)分子軌道法。

半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算法可以用于計(jì)算較大的分子體系。量子化學(xué)半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算法

Semiempiricalmethods

第51頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日52半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算法主要包括：1、完全不考慮雙電子作用的單電子近似方法，如HMO、EHMO法等；2、通常所說的半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)計(jì)算方法，主要指的是建立在零微分重疊（ZeroDifferentialOverlap,ZDO）近似基礎(chǔ)上的計(jì)算方法，該方法忽略積分值很小、且運(yùn)算復(fù)雜的雙電子積分。如CNDO、INDO、NDDO、改進(jìn)的MINDO、MNDO以及AM1和PM3等第52頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日分子力學(xué)方法53分子力學(xué)又稱分子力場(chǎng)，基于經(jīng)典牛頓力學(xué)方程的一種計(jì)算分子的平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法，來研究分子體系的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)：將原子看成大小不同的橡皮球，把化學(xué)鍵看成長(zhǎng)度不等的彈簧，原子之間的化學(xué)鍵，具有標(biāo)準(zhǔn)的鍵長(zhǎng)、鍵角等，分子內(nèi)還存在非鍵相互作用。分子調(diào)整自身構(gòu)象以盡量給出原子位置的最佳排布。由于計(jì)算量小，分子力學(xué)可研究包括成千上萬個(gè)原子的分子體系，包括有機(jī)小分子、生物大分子。第53頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日54第54頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日StericEnergy55Thedifferencebetweentheactualenergyofthesystemandtheenergyofahypotheticalsystemisthatallstructuralparametersareattheirequilibrium(minimumenergy)values.StericEnergy=Estretch+

Ebend+

Etorsion+

Estretch-bend+Etorsion-stretch

+EVdW+Ehydrogen+

Eelectrostatic+EdipoleEstretch

Stretchenergy(overallbonds)Ebend Bendingenergy(overallangles)Etorsion Torsional(dihedral)energy(overalldihedralangles)Estretch-bend StretchbendenergyEtorsion-stretch TorsionstretchenergyEVdW VanDerWaalsenergy(overallatompairs>1,3)Ehydrogen HydrogenbondingenergyEelectrostatic Electrostaticenergy(overallchargedatompairs>1,3)Edipole Dipoleenergy第55頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日常用的分子力場(chǎng)56第56頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日AngleBending57energyangleMM3MM2AMBERAMBER:MM2:MM3:第57頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Usesof“StericEnergy”“Stericenergy”hasNOphysicalmeaning,anditisdefineddifferentlyindifferentprogramsThereforeitCANNOTbeusedtocomparestructurescalculatedbydifferentprogramsItsuseislimitedtocomparingISOMERICstructureshavingtheSAMEnumberandkindsofbonds(conformers,stereoisomers).第58頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日SuccessesofMMCalculationsCalculationsareveryfastGeometryoptimizationsofsmalltomedium-sizemoleculescanbeaccomplishedonapcConformationsofmacromolecules(includingbiomacromoleculessuchaspeptidesandpolysaccharides)canbecalculatedusingworkstationsorparallelprocessingcomputers.第59頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日AGeneralForceFieldCalculation60Input

AtomTypes ConnectivityStartingGeometryCalculatemolecularpropertiesatinitialgeometryGeometryoptimizationCalculatemolecularpropertiesatfinalgeometryOutput

Molecularstructure Molecularenergy Dipolemoments etc.etc.etc.第60頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日61

分子力學(xué)計(jì)算MM2

計(jì)算方法半經(jīng)驗(yàn)公式MOPAC

量子力學(xué)計(jì)算從頭計(jì)算Gaussian計(jì)算方法第61頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日62

量子力學(xué)計(jì)算法計(jì)算結(jié)果的精度要比分子力學(xué)計(jì)算法高的多，但每一鐘計(jì)算方法都有它獨(dú)特的用法。

Ⅰ.分子力學(xué)計(jì)算方法—MM2

應(yīng)用范圍：①體系中有幾千個(gè)原子；②有機(jī)物、低聚核苷酸、羧氨酸以及糖等大型分子；③氣象（只能用分子力學(xué)計(jì)算法）。包含的可用技術(shù)：①能量最低化；②構(gòu)象搜索；③同一分子的個(gè)別點(diǎn)能量比較；④分子動(dòng)力學(xué)研究。第62頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日63Ⅱ.量子計(jì)算方法

（1）半經(jīng)驗(yàn)方法-MOPAC①含有120個(gè)重原子并且原子總數(shù)在300以內(nèi)；②有機(jī)物、有機(jī)金屬化合物、低聚物（包括縮氨酸、核苷、糖類）；③氣相或絕對(duì)溶劑環(huán)境。

（2）從頭計(jì)算法①體系的原子總數(shù)在30個(gè)以內(nèi)；②氣相或絕對(duì)溶劑環(huán)境；③基態(tài)、過渡態(tài)和激發(fā)態(tài)的研究（主要方法）；④靜電勢(shì)；⑤偶極矩；⑥過渡態(tài)幾何形狀和能量；⑦鍵分裂能。（3）從頭計(jì)算法Gaussian程序

Chem3D中添加了Gaussian的菜單，但需要將程序安裝后才能使用。第63頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3、EnergyMinimization（能量?jī)?yōu)化）64為了確定分子低能構(gòu)象，就需要求解與其對(duì)應(yīng)的分子勢(shì)能面上的極小值，這一過程稱為能量?jī)?yōu)化（energyminimization）。StartinggeometryEasytoimplement;usefulforwelldefinedstructuresDependsstronglyonstartinggeometry-+第64頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日65分子力學(xué)的能量?jī)?yōu)化方法較通用，計(jì)算速度快，但在最小化中只允許體系能量下降，而不能上升，因而有著陷入局部最小值的缺陷。第65頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日66energy第66頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日67PopulationofMinimaMostminimizationmethodcanonlygodownhillandsolocatetheclosest(downhillsense)minimum.Nominimizationmethodcanguaranteethelocationoftheglobalenergyminimum.Nomethodhasproventhebestforallproblems.GlobalminimumMostpopulatedminimumActiveStructure第67頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日基于導(dǎo)數(shù)能量最小化方法總結(jié)68SteepestDescent(最速下降法)

Robust. Convergenceguaranteedonquadraticsurfaces. Slowtoconvergeespeciallyneartheminimum.Conjugategradient,QuasiNR(共軛梯度法)

ConvergesinapproximatelyNstepsforNdegreesoffreedom. Convergenceguaranteedonquadraticsurfaces. Unstableawayfromtheminimum(i.e.,whensurfacenotquadratic).

Newton-Raphson(牛頓-拉普森法)

Convergesinonesteponquadraticsurfaces. Unstableawayfromtheminimum. Computationallyexpensive.第68頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日69PopulationofMinimaNominimizationmethodcanguaranteethelocationoftheglobalenergyminimum.GlobalminimumMostpopulatedminimumActiveStructureBut,isthiswhatwereallywant?第69頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日ConformationalSearchOutline70EnergyminimizationDuplicateeliminationRandomlyorsystematicallygeneratedstartinggeometriesRepresentativestructuresforeachpotentialminimum第70頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日構(gòu)象搜索法71系統(tǒng)搜索法（systematicsearching）非系統(tǒng)搜索法（non-systematicsearching）

蒙特卡洛方法（MonteCarlomethod）

模擬退火方法（SimulatedAnnealingAlgorithm）

遺傳算法（GeneticAlgorithm）第71頁(yè)，共81頁(yè)，2023年，2月20日，星期日系統(tǒng)搜索法（systematicsearching），系統(tǒng)地搜索整個(gè)構(gòu)象空間，尋找能量最低點(diǎn)。該法在搜索條件的參數(shù)下不會(huì)遺漏一個(gè)構(gòu)象。最基本的系統(tǒng)搜索法是網(wǎng)格搜索（gridsearch），也稱為樹狀搜索（treesearch）