白三烯受體拮抗劑在哮喘中的地位

白三烯受體拮抗劑在哮喘中的地位上海市同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科全球哮喘現(xiàn)狀近幾十年來(lái)，哮喘發(fā)病率呈全球性上升，最新的全球哮喘資料表明全球哮喘患者達(dá)3億。哮喘的慢性反復(fù)發(fā)作過(guò)程對(duì)哮喘患者、家屬身心、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)所造成的極大損失和影響已引起全世界廣泛的關(guān)注。我國(guó)哮喘現(xiàn)狀我國(guó)1990年、2000年兩次全國(guó)城市兒童流行病學(xué)調(diào)查亦顯示同樣趨勢(shì)，哮喘患者分別約占兒童人口的0.91%和1.50%，10年之中上升了64.8%。成人慢性呼吸道疾病的患病情況也十分嚴(yán)重，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全國(guó)哮喘病人達(dá)3000萬(wàn)左右。哮喘社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)由于哮喘具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，并常產(chǎn)生嚴(yán)重發(fā)作，而嚴(yán)重發(fā)作可導(dǎo)致死亡，如果不能進(jìn)行及時(shí)有效的治療，會(huì)嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活，對(duì)患者及其家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，哮喘已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題由此看來(lái)，哮喘已經(jīng)不是單純的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，更是引人注目的社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，這種現(xiàn)象已經(jīng)引起了世界衛(wèi)生組織（WHO)、世界各國(guó)政府和臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注Asthma

Insight&Reality

In

Asia

Pacific（AIRIAP）由獨(dú)立的市場(chǎng)調(diào)查公司ISIS公司進(jìn)行亞太地區(qū)包括：中國(guó)大陸、香港、臺(tái)北、韓國(guó)、馬來(lái)西亞、菲律賓、新加坡、越南8個(gè)國(guó)家和地區(qū)目的：更好地了解哮喘患者的實(shí)際情況中國(guó)北京，上海，廣州參加調(diào)查電話訪問(wèn)了26999戶家庭，對(duì)405戶哮喘病人或家庭進(jìn)行面談達(dá)到全面控制哮喘的目標(biāo)最少的(理想，無(wú))哮喘癥狀，包括夜間癥狀最少的(不常有的)哮喘發(fā)作(加重)無(wú)急診就醫(yī)最少(或無(wú))需用2激動(dòng)劑無(wú)活動(dòng)受限，包括運(yùn)動(dòng)PEF變異率<20%(接近)正常PEF

最少的(或無(wú))藥物副作用全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2002年)AIRIAP發(fā)現(xiàn)了什么？關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)之一我國(guó)哮喘患者對(duì)自身病情的認(rèn)知與他們實(shí)際的癥狀尚有較大的距離，換言之，患者低估了他們的實(shí)際癥狀。GINA

治療綱領(lǐng)亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究結(jié)果

不影響睡眠高達(dá)27%的哮喘患者至少每周有一次影響

不因病耽誤學(xué)習(xí)或工作去年(22%)的成年患者誤工，49%的兒童患者耽誤

了

學(xué)

習(xí)

無(wú)需（或很少需要）醫(yī)院急診或住院33%

的患者于去年在醫(yī)院接受急診其中15%的患者在去年住院

維持正?；顒?dòng)水平在過(guò)去的四周中，大約十分之七(68%)的患者在進(jìn)行體力活動(dòng)時(shí)有過(guò)哮喘癥狀其中45%的患者感到哮喘限制了他們的活

動(dòng)

肺功能正常或接近正常42%以上的患者從未進(jìn)行過(guò)肺功能測(cè)試AIRIAP研究患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)由于很少使用預(yù)防性療法，患者的哮喘癥狀日益嚴(yán)重。盡管哮喘致死的病例相對(duì)少見(jiàn)，但仍有約占哮喘患者總數(shù)10%的重癥患者由于治療不力面臨生命危險(xiǎn)。對(duì)哮喘病情的監(jiān)測(cè)是哮喘管理的重要組成部分，而峰流速儀是最有效的監(jiān)測(cè)工具

中國(guó)的哮喘患者對(duì)自身的病情缺乏監(jiān)測(cè)和管理

中國(guó)較少的病人得到醫(yī)生為其制定長(zhǎng)期治療計(jì)劃關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)之二醫(yī)生為哮喘患者制定的長(zhǎng)期治療計(jì)劃亞太中國(guó)香港韓國(guó)馬來(lái)西亞菲律賓新加坡臺(tái)灣越南40%35%30%25%20%15%10%5%0%18%15%16%12%15%24%15%15%34%哮喘患者迫切需要哮喘治療的相關(guān)教育關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)之三100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%1%2%1%1%4%5%4%1%8%18%19%10%4%58%41%31%39%68%91%64%64%69%33%41%48%51%27%8%32%31%27%亞太中國(guó)香港韓國(guó)馬來(lái)西亞菲律賓新加坡臺(tái)灣越南哮喘患者希望接受疾病防治教育82%強(qiáng)烈需要一般需要不需要不明AIRIAP(亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究)

給我們的啟示目前我國(guó)對(duì)哮喘患者的防治效果遠(yuǎn)未達(dá)到世界衛(wèi)生組織所提出的防治目標(biāo)要在全國(guó)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)患者及醫(yī)療專業(yè)人員有關(guān)全球哮喘防治戰(zhàn)略及中國(guó)哮喘防治指南的教育工作為了有效地控制哮喘，患者的自我監(jiān)測(cè)及對(duì)于用藥的正確理解和使用是關(guān)鍵目前許多病人所認(rèn)可的應(yīng)該和可以達(dá)到的哮喘控制水平仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于GINA的建議要求哮喘的定義一種以肥大細(xì)胞反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的伴有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等參與調(diào)節(jié)的慢性炎癥性疾病。對(duì)于易感者，這種炎癥可導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，并可引起不同程度的、廣泛的、可逆性氣道通氣受限。

對(duì)于哮喘的認(rèn)識(shí)*支氣管因平滑肌痙攣而收縮水腫粘液分泌亢進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)氣道高反應(yīng)

LTD4CysLT1CysLT1=半胱氨酰白三烯1型受體哮喘是一種氣道的慢性炎癥性疾病。慢性炎癥形成后的氣道,其反應(yīng)性增高;當(dāng)接觸于各種危險(xiǎn)因素時(shí),氣道出現(xiàn)阻塞和氣流受限(由支氣管收縮、粘液栓形成和炎癥加重引起)。*GINAPocketGuideline2002該定義肯定了“氣道炎癥學(xué)說(shuō)”，不僅指出了氣道炎癥是哮喘病的本質(zhì)，也扼要的說(shuō)明了哮喘病的發(fā)病機(jī)制、氣道反應(yīng)性增高的病理學(xué)基礎(chǔ)和臨床特征，并為制定抗炎治療應(yīng)該是哮喘病第一線治療原則提供了重要的依據(jù)。目前根據(jù)上述定義制定的一系列的哮喘病診斷、預(yù)防、治療方案已經(jīng)被呼吸科醫(yī)生廣泛認(rèn)可。哮喘病的一些新概念1.哮喘病是一種變應(yīng)性的氣道炎癥：很多的專家學(xué)者提出，哮喘的炎癥性質(zhì)屬于變態(tài)反應(yīng)。很多相關(guān)文章也闡述了哮喘的變應(yīng)性氣道炎癥比氣道平滑肌痙攣更為重要2.“特應(yīng)性綜合癥”的概念包括哮喘病、過(guò)敏性鼻炎和濕疹，都具有相同的病理基礎(chǔ)。采用同一種藥物聯(lián)合治療上述疾病，不僅能夠很大程度改善病人癥狀，也節(jié)省病人的治療支出。3.遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是慢性氣道反應(yīng)的重要時(shí)相吸入性變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)所誘發(fā)的遲發(fā)型哮喘反應(yīng)期的氣道炎癥比速發(fā)相哮喘反應(yīng)更加接近哮喘患者的氣道慢性炎癥，絕大多數(shù)的哮喘病的患者的氣道炎癥是慢性的過(guò)程，因此能夠針對(duì)作用于遲發(fā)反應(yīng)相的藥物可能能更大的程度上改善哮喘癥狀。4.抗炎治療是哮喘治療的首要原則目前的治療策略強(qiáng)調(diào)對(duì)哮喘應(yīng)盡早進(jìn)行抗炎治療，對(duì)中、重度哮喘應(yīng)給予長(zhǎng)期規(guī)律的抗炎與長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥物的聯(lián)合治療。將解除支氣管平滑肌痙攣、減輕氣道炎癥和減少氣道重構(gòu)作為主要治療原則。治療原則：早期、主動(dòng)和長(zhǎng)期使用，并且在該原則前提下盡量避免和減少藥物的副作用。癥狀肺功能受損氣道高反應(yīng)氣道炎癥哮喘發(fā)病金字塔泰坦尼克號(hào)癥狀---冰山一角哮喘未能控制，關(guān)鍵是氣道炎癥控制不徹底5.預(yù)防措施和對(duì)病人的宣教是哮喘病防治的重要內(nèi)容通過(guò)宣傳教育手段，讓患者掌握一些基本的自我診斷和自我防治方法，能夠及早在早期采取有效的措施，防止哮喘的發(fā)作。因此，對(duì)于哮喘早期癥狀的判斷，對(duì)于哮喘的治療來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。早期干預(yù)----哮喘早期管理那些癥狀提示哮喘？1咳嗽，尤其在夜間加重2反復(fù)喘息3反復(fù)呼吸困難4反復(fù)胸悶5接觸動(dòng)物皮毛、化學(xué)氣霧劑、溫度改變、室塵螨、花粉、煙霧、阿司匹林類藥物；或感冒、運(yùn)動(dòng)和劇烈情緒波動(dòng)后，使上述癥狀加重；早期干預(yù)------哮喘早期管理6有過(guò)敏性鼻炎、咽炎7有哮喘家族史8感冒后咳嗽并深入到胸部長(zhǎng)達(dá)15天以上9使用抗哮喘藥物治療后癥狀緩解。以上這些癥狀可能提示哮喘。靶位治療的概念引發(fā)或參與疾病全程的各類因素針對(duì)性治療過(guò)程對(duì)于哮喘來(lái)說(shuō)，以下幾方面靶位治療的方向是目前受到普遍關(guān)注的：1.白三烯拮抗劑2.抗IgE抗體治療3.抗IL-5抗體治療4.其他對(duì)白三烯的認(rèn)識(shí)1940年Kellaway和Trethewie發(fā)現(xiàn)致敏豚鼠離體肺用抗原激發(fā)后上清中有一種慢反應(yīng)刺激平滑肌的物質(zhì)稱為SRS-A.

1980年Samuelsson成功確定了SRS-A的化學(xué)結(jié)構(gòu)稱它為半胱氨酰白三烯(又稱白三烯).并提出白三烯具有收縮支氣管,趨化性和促炎癥的特性,是哮喘,過(guò)敏和炎癥的重要介質(zhì).白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色嗜酸細(xì)胞聚集氣道壁腫脹支氣管收縮粘液分泌增加

氣道平滑肌炎癥細(xì)胞(如：肥大細(xì)胞，嗜酸粒細(xì)胞)氣道

上皮CysLts水腫血管嗜酸粒細(xì)胞侵入上皮細(xì)胞損傷收縮&

增生AdaptedwithpermissionfromHayDWPetal.TrendsPharmacolSci.

1995;16:304–309.粘液分泌增加粘液轉(zhuǎn)運(yùn)減少白三烯的生成---花生四烯酸的代謝產(chǎn)物血栓素A2前列腺素前列環(huán)素環(huán)氧化酶途徑胞膜磷酯花生四烯酸5-脂氧化酶途徑白三烯半胱氨酰白三烯：最終的共同通路變應(yīng)原腺苷阿司匹林介質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、冷空氣SO2、血小板活化因子LTC4、LTD4、LTE4氣道阻塞環(huán)境激發(fā)因素促使白三烯釋放是導(dǎo)致氣道阻塞的最終共同途徑

白三烯貫穿整個(gè)變態(tài)反應(yīng)過(guò)程白三烯是重要的炎癥介質(zhì)致支氣管收縮能力：白三烯組胺1000=白三烯與細(xì)胞因子之間的相互關(guān)系CysLTs可促使細(xì)胞因子產(chǎn)生和活性增加細(xì)胞因子可促使CysLTs產(chǎn)生和活性增加

細(xì)胞因子CysLTs纖維化新生修復(fù)炎癥損傷膠原蛋白沉于基膜過(guò)敏原刺激受體結(jié)合激活TGF、EGF、PDGFIFNg、TNFa、IL-g重建體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示白三烯可增進(jìn)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子纖維母細(xì)胞和平滑肌增殖平滑肌團(tuán)在激發(fā)后幾周形成膠原合成氣道重塑慢性哮喘患者在疾病控制不良出現(xiàn)急性發(fā)作、接觸過(guò)敏原、病毒感染和服用非激素類抗炎藥物時(shí)都會(huì)引起體內(nèi)白三烯的分泌增加。p=NSbetweengroupsAdaptedfromO’ShaughnessyKMetalAmRevRespirDis1993;147:1472-1476.

18.7201612840UrinaryLTE4

excretion(ng/mmol

creatinine)18.4PlaceboFluticasone

propionate氟替卡松對(duì)尿LTE4水平?jīng)]有影響激素不能抑制哮喘患者氣道

中半胱氨酰白三烯的合成

許多研究已表明，在體內(nèi)糖皮質(zhì)激素并不影響氣道半胱氨酰白三烯的產(chǎn)生。例如，哮喘病人應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療尿中仍有白三烯排出。ENFUMOSA研究發(fā)現(xiàn)，全部病人(n=289)尿中均有持續(xù)數(shù)量的白三烯LTE4，即使在那些應(yīng)用糖皮質(zhì)激素較好控制的對(duì)照組病人。----ProfessorSven-ErikDahlenExperimentalAsthmaandAllergyResearchTheNationalInstituteofEnvironmentalMedicine,KarolinskaInstitutetStockholm,SwedenLABA=long-actingbeta2agonistAdaptedfromCurrieGPetalAmJRespirCritCareMed(inpress).Ref17,p61,Fig4b

LABA沒(méi)有對(duì)抗氣道炎癥的作用0–100–200Changein

eosinophils

(106/L)

fromrun-inICS+LABA+MontelukastICS+

LABAICSICS+

Montelukastp<0.05p<0.05LTRAmontelukastfurtherreducedinflammationwhenaddedtoICS靶位治療----白三烯拮抗劑白三烯特別是半胱氨酰白三烯（CysLT）在哮喘中的作用很大，對(duì)于氣道平滑肌的收縮能力強(qiáng)（是組胺的1000倍）而且作用時(shí)間久。CysLT是很強(qiáng)的嗜酸性細(xì)胞趨化因子，增加氣道黏液分泌，增強(qiáng)氣道微血管的通透性。LTCD4會(huì)增強(qiáng)人氣道平滑肌培養(yǎng)增生。CysLT在豚鼠可促進(jìn)迷走神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿及傳入神經(jīng)細(xì)胞釋放緩激肽，后者是抗原誘發(fā)支氣管哮喘的重要因子。靶位治療----白三烯拮抗劑很多國(guó)內(nèi)外的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗白三烯藥效明確,能夠有效的控制哮喘的癥狀，減少哮喘的急性發(fā)作。白三烯受體拮抗劑-----順爾寧中國(guó)國(guó)內(nèi)上市的唯一一種白三烯受體拮抗劑，通用名：順爾寧，化學(xué)名：孟魯斯特鈉醫(yī)保品種，口服片劑。規(guī)格：10mg:15歲以及以上的病人

5mg:5-14歲患者

4mg:2-5歲患者（美國(guó)適應(yīng)年齡：6個(gè)月）加強(qiáng)白天與夜間癥狀控制功效與吸入激素相當(dāng)54%53%無(wú)顯著性差異加強(qiáng)哮喘控制天數(shù)的百分比順爾寧10mg一天一次睡前服用丙酸倍氯米松200μg一天兩次(n=329)順爾寧10mg一天一次睡前服用(n=337)丙酸倍氯米松20μg一天兩次(n=329)無(wú)顯著性差異加強(qiáng)夜間無(wú)覺(jué)醒天數(shù)的百分比注：該臨床實(shí)驗(yàn)為期6周，雙盲，安慰劑對(duì)照，有782名15-74歲哮喘患者參與降低各項(xiàng)炎癥指標(biāo)的功效

與吸入激素相當(dāng)安慰劑(n=249)減少6%**減少20%*減少21%丙酸倍氯米松200μg一天兩次，使用儲(chǔ)霧罐(n=246)順爾寧TM10mg一天一次，睡前服用(n=373)外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)(與基線值相比變化百分比)*P=0.008與安慰劑相比**P=0.028與安慰劑相比Malmstromk,Rodriguez-GomezG,GuerraJetal.Oralmintelukast,inhaledbeclomethasone,andplacehoforchronicasthma,annlnternMed1999;130(6):487-495無(wú)顯著差異*10mgoncedailyatbedtimep<0.001montelukastvs.placebo(12-weekaverage)Dashedlinerepresentssubsetofpatients(n=47)switchedtoplaceboduringthelastthreeweeks

ofthestudy.AdaptedfromReissTFetalArchInternMed1998;158:1213-1220.Inflammation:Montelukastvs.PlaceboinAdults與安慰劑相比顯著改善外周血嗜酸性細(xì)胞數(shù)Mean+SE

changefrom

baseline

(109/L)Montelukast*

(n=408)Placebo

(n=273)WeeksWashout0.00–0.05–0.10–0.150 3 6 9 12 1512-WeekStudyin681PatientsAge15–79Years*10mgoncedailyatbedtimeAdaptedfromDiamantZetalClinExpAllergy1999;29:42-51.EarlyandLateAsthmaticResponse孟魯司特能減低FEV1，顯著改善肺功能FEV1mean%changeMontelukast*10mg(n=10)Placebo(n=12)Hoursafterallergenchallenge100–10–20–30–40–500 1 2 3 4 5 6 7 8EARLAR8-DayStudyin12PatientsAge20–34Years順爾寧提供了良好的安全性激素的副作用，已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可，包括可能會(huì)引