包合物和固體分散體

第十一章包合物和固體分散體目前一頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)一、概述

包合物：（inclusioncompound）系指一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的復(fù)合物。包合物=主分子（包合材料）+客分子（藥物）優(yōu)勢：溶解度增大穩(wěn)定性提高液體藥物粉末化，防止揮發(fā)掩蓋不良?xì)馕痘蛭兜勒{(diào)節(jié)釋放速率提高生物利用度降低藥物的刺激性與毒副作用目前二頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)二、包合物的組成和分類

組成：主分子（hostmolecule)，客分子（guestmoleculeorenclosedmolecule）。

分類：

按包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（Frank分類法）

多分子包合物單分子包合物大分子包合物

按包合物的幾何形狀

管狀包合物籠狀包合物層狀包合物主分子為多個由氫鍵連結(jié)按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成，如尿素、去氧膽酸、對苯二酚苯酚。單一主、客分子包合，

即單個主分子的一個空洞，包合一個客分子如CYD。天然或人工大分子化合物可形成多孔的結(jié)構(gòu)，能容納一定大小的分子。

常見的有葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、蛋白質(zhì)等

目前三頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)管狀包合物

是由一種分子構(gòu)成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。

管狀包合物在溶液中較穩(wěn)定，如尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均形成管狀包合物?；\狀包合物

是客分子進(jìn)入幾個主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合。此類包合物制備簡單，將主分子溶于溶劑中，再加入客分子使其飽和，即析出包合物結(jié)晶，形成的固態(tài)包合物較穩(wěn)定，被包含的客分子臭味消失，通過加熱溶解于水或把結(jié)晶研磨粉碎，可將客分子釋出。

重要的有對苯二酚包合物。

目前四頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)對苯二酚(氫酪)包合物：

三分子對苯二酚借O—H…O型氫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)、兩個環(huán)狀結(jié)構(gòu)一正一反結(jié)合，即開口端互相交叉構(gòu)成一個籠子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氫、溴化氫、硫化氫、氬、氪等大小合適的分子或原子填充其中形成晶格包合物，這種包合物在溶液中很不穩(wěn)定，極易分解。目前五頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)層狀包合物

如粘土形成的包合物與石墨包合物。藥物與某些表面活性劑能形成膠團(tuán)，某些膠團(tuán)的結(jié)構(gòu)也屬于包合物。

月桂酸鉀使乙苯增溶時，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。

非離子型表面活性劑使維生素A棕櫚酸酯增溶，其結(jié)構(gòu)也可認(rèn)為是層狀包合物。

目前六頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)包合物類型目前七頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)三、包合材料（一）環(huán)糊精（cyclodextrin）：水溶性白色結(jié)晶粉末是由六個以上葡萄糖以α-1,4糖苷鍵連結(jié)的環(huán)狀低聚糖

α-CYD、β-CYD、γ-CYD（二）環(huán)糊精衍生物（引入基團(tuán)，改善其溶解性）水溶性環(huán)糊精衍生物：

G-β-CYD、2G-β-CYD

2-HP-β-CYDM-β-CYD、2M-β-CYD疏水性環(huán)糊精衍生物：Ｅ-β-CYD目前八頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)性質(zhì)α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖單元數(shù)678分子質(zhì)量(g/mol)97211351297溶解度（g/100g水溶液）14.51.8523.2空腔直徑（nm）0.5-0.60.7-0.80.8-1.0孔高（nm）0.790.790.79結(jié)晶形態(tài)針狀棱柱狀棱柱狀目前九頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)β環(huán)糊精最為常用結(jié)構(gòu)：環(huán)狀中空立體筒狀,來源：將淀粉用由土壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得。特點(diǎn)：其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當(dāng)處理后，可將藥物包含于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中形成超微囊狀包含物，供口服或注射，在體內(nèi)以酶水解釋放出藥物，因其超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠囊，釋藥緩慢，副反應(yīng)低。目前十頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)環(huán)糊精椅式葡萄糖分子構(gòu)成結(jié)構(gòu)俯視圖

目前十一頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)環(huán)糊精立體結(jié)構(gòu)■上層-親水基團(tuán)中層-碳?xì)浜兔焰I下層-親水基團(tuán)CYD的孔洞由碳—?dú)滏I和醚鍵構(gòu)成為疏水區(qū)，非極性脂溶性客分子能堅固地以疏水鍵與主分子空洞中疏水鍵相互作用形成包合物，但形成的包合物溶解度較??；極性分子可與環(huán)糊精分子的羥基形成氫鍵，所以只能嵌在CYD的洞口親水區(qū)，形成的包合物溶解度較大。目前十二頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

原理：主、客分子進(jìn)行包合時,相互間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不存在離子鍵、共價鍵或配位鍵等化學(xué)鍵的作用,

包合作用主要是一種物理過程.

條件：主要取決于主客分子的立體結(jié)構(gòu)和兩者的極性。

穩(wěn)定性：依賴于兩種分子間的vanderWaals引力的強(qiáng)弱，如分散力、偶極子間力、氫鍵、電荷遷移力等，有時單一作用，多數(shù)為幾種作用力的協(xié)同作用。

客分子小，選擇的主分子太大，包合力弱，客分子可自由進(jìn)出洞穴；客分子太大，嵌入空洞內(nèi)困難或只有側(cè)鏈進(jìn)入，包合力也弱，均不能形成穩(wěn)定的包合物；只有當(dāng)主客分子大小適宜時，主客分子間隙小，產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的vanderWaals力，則穩(wěn)定的包合物形成。四、包合物的形成目前十三頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

1.CYD包合物組成：摩爾比為1:1形成穩(wěn)定的單分子包合物。但體積大的客分子(如甾體化合物)比較復(fù)雜，當(dāng)主分子

CYD用量不合適時，也可使包合物不易形成，表現(xiàn)為客分子含量很低。

2. 包含物形成的結(jié)合力：主要是分子間吸引力的結(jié)合。

3.包合物的溶解：環(huán)糊精所形成的單分子包合物，在水中溶解時，整個包合物被水分子包圍和溶劑化，包合物仍然穩(wěn)定。

4.包合作用的競爭性：當(dāng)包合物與客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其他客分子或有機(jī)溶劑，由于發(fā)生包合作用的競爭，有時客分子可被取代出來。

目前十四頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)包合物示意圖目前十五頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)五、包合物的制備調(diào)查：客分子藥物的理化性質(zhì)如結(jié)構(gòu)及大小、相對分子質(zhì)量(Mr)、溶解性、穩(wěn)定性；根據(jù)藥物性質(zhì)，明確客分子藥物包合目的，分析包合物形成的可能性。

包合時對藥物的要求

有機(jī)藥物應(yīng)符合下列條件之一：藥物分子的原子數(shù)>5；若有稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)<5；藥物分子量＝100－400；水中溶解度<10g/L,熔點(diǎn)<250℃。無機(jī)藥物大多不宜用CYD包合

目前十六頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

選包合材料：首選β－CYD，分子結(jié)構(gòu)中孔洞大小適中，水中溶解度較??；增加溶解度選α－

CYD，空洞較?。沪茫瑿YD空洞內(nèi)徑大，水溶解度大但價格貴.

選方法：以含量和收率都高的穩(wěn)定包合物為選方法依據(jù)。目前十七頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)包合物的制備方法:

飽和水溶液法研磨法冷凍干燥法噴霧干燥法超聲波法溶液－攪拌法目前十八頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)包合材料飽和水溶液加藥攪拌洗滌干燥冷凍干燥噴霧干燥包合材料加水成糊狀加藥研磨干燥洗滌干燥飽和水溶液法研磨法過濾超聲波法（超聲波攪拌）目前十九頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

1、飽和水溶液法（重結(jié)晶或共沉淀法）藥物+CYD飽和液攪拌混懸液過濾、干燥包合物 先將環(huán)糊精(主分子)配制成飽和水溶液，加入客分子化合物(一般與主分子之比為1:1)，混合30min以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機(jī)溶劑，促使析出沉淀。 水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽和水溶液中。

目前二十頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)飽和水溶液法實(shí)例：丹皮酚β環(huán)糊精包合物按10比1的比例,稱取Pae適量,以無水乙醇分散,緩慢加入到45℃飽和βCD溶液中,恒溫攪拌轉(zhuǎn)速900r/min,連續(xù)包合1.5h,放置室溫,再置冰箱內(nèi)冷藏24h析晶,過濾沉淀物,少量純化水洗滌后,再用適量乙酸乙酯洗滌3次,50℃熱風(fēng)吹干,得白色疏松狀包合物粉末。攪拌藥物+CYD飽和水溶液包合物溶液包合物終產(chǎn)品過濾過篩、干燥目前二十一頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

2、超聲波法客分子+CYD飽和液混和

、超聲

沉淀過濾干燥

包合物

目前二十二頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)目前二十三頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

3、研磨法

CYD+水（1:2-5)+藥物研勻至糊狀低溫干燥、溶劑洗凈、干燥包合物

VA酸乙醚液+?－cyd熱水糊充分研磨、揮去乙醚半固體物遮光的干燥器減壓干燥包合物

將環(huán)糊精與1-5倍量水研勻，加入客分子化合物(水難溶性的應(yīng)先溶于少量有機(jī)溶劑中)，充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用有機(jī)溶劑洗凈后，干燥而得目前二十四頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)研磨法實(shí)例:維甲酸β-CD包合物

維甲酸與β-CD按摩爾數(shù)比1:5投料，將環(huán)糊精于50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維甲酸用適量乙醚溶解后加入到上述糊狀液中，充分研磨，待揮去乙醚時糊狀液已變成半固體狀物，將此物放于遮光的干燥器中進(jìn)行減壓干燥數(shù)日即得。CYD糊狀物包合物糊狀物包合物終產(chǎn)品加藥研磨干燥洗滌再干燥目前二十五頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

4、冷凍干燥法

鹽酸異丙嗪（易氧化）+?－CYD（熱液）

攪0.5hr泠凍過夜、泠凍干燥白色粉末

如制得的包合物易溶與水、不易析出或在干燥條件下易分解、變色的藥物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉針劑。

目前二十六頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)冷凍干燥法實(shí)例：大蒜油HPCD包合物凍干粉

配制10%HPCD水溶液,加入大蒜油適量,恒溫磁力攪拌一定時間后,0.45μm微孔濾膜濾過,調(diào)節(jié)pH5.0,即得大蒜油HPCD包合物水溶液,加入適量甘露醇后,分裝于5ml西林瓶中,-80℃預(yù)凍10h后,置冷凍干燥機(jī)中,凍干24h,鋁蓋壓封,即得大蒜油HPCD包合物凍干粉。CYD水溶液加藥攪拌包合物水溶液包合物洗滌干燥終產(chǎn)品冷凍干燥目前二十七頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

5、噴霧干燥法

適用于難溶性、疏水性藥物

制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)較穩(wěn)定，干燥溫度高，受熱時間短。

如：地西泮（安定）不溶于水，極易溶于氯仿。

地西泮～?－cyd包合物溶解度提高生物利用度提高

目前二十八頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)噴霧干燥實(shí)例:鹽酸異丙嗪-β-CD的制備

按1︰1摩爾比稱取藥物和β-CD適量，β-CD用水加熱至60度溶解成飽和溶液，加入藥物攪拌30min，放冷過濾，置噴霧干燥器噴霧干燥。噴霧干燥條件如下：進(jìn)口溫度130℃

，出口溫度86℃

，流量2.5ml/min，壓縮空氣500ml/h。CYD水溶液加藥攪拌包合物水溶液包合物噴霧干燥終產(chǎn)品過濾目前二十九頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)各種工藝的比較特點(diǎn)飽和水溶液法工序較多，適合實(shí)驗(yàn)室少量制備．研磨法操作簡單，研磨程度難控制，重復(fù)性較差冷凍干燥法適于不易沉淀，熱不穩(wěn)定藥物．制品疏松，溶解度好，可制成注射用無菌粉末．噴霧干燥法適于難溶性藥物，適合大批量生產(chǎn)．目前三十頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)六、環(huán)糊精包合物在藥物制劑中應(yīng)用

1.

增加藥物的溶解度溶出度生物利用度

名稱溶解度溶出度峰濃度

吲哚美辛22.9ug/ml

吲－β－cyd56.5ug/ml

地西泮55.2ug/ml0.59ug/ml

地－γ－cyd199ug/ml1.05ug/ml

洋地黃1

洋地黃－γ－cyd100

目前三十一頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

2.液體藥物粉末化及防揮發(fā)：

感冒沖劑：處方中含羌活油（淡黃色液體）、異嗅，制粒不易拌勻，極易揮發(fā)。環(huán)糊精包合后，液體固化便于操作，掩蓋嗅味減少揮發(fā)37℃3個月加速試驗(yàn)產(chǎn)品無變化。對照品揮發(fā)明顯，瓶內(nèi)壁有結(jié)晶析出。3.掩嗅味降刺激：大蒜精油可以抗癌、抗衰老、降血酯但對胃刺激有異嗅。包合物可克服。4.

提高穩(wěn)定性：VD360

℃10hr余0％

VD3包合物60

℃10hr余100％目前三十二頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)藥物包合品種簡介客分子制法藥:cyd劑型目的氯霉素冷凍干燥法7／25注射劑增加溶解度三硝酸甘油酯溶液法2／20、6／40散劑、片劑降低揮發(fā)性增加穩(wěn)定性輔酶Q研磨法4／10增加穩(wěn)定性維生素A溶液法抗氧、光、熱紅花油研磨法50／100粉末化F5－Fu研磨法、溶液法噴霧干燥法降低毒性布洛芬冷凍干燥法1：1分子比C血↑Xu↑人參提物研磨法無苦味目前三十三頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)課堂活動維A酸β-環(huán)糊精包合物萘普生與β-環(huán)糊精制成包合物硝酸異山梨醇酯與二甲基β-環(huán)糊精包合物。討論下列藥物制成β-環(huán)糊精包合物的作用第十一章包合物和固體分散體目前三十四頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)參考答案：采用研磨法制得維A酸β-環(huán)糊精包合物，能明顯提高維A酸的穩(wěn)定性，降低毒副作用。萘普生為消炎鎮(zhèn)痛藥，由于其極微溶于水，口服給藥常引起胃刺激，將萘普生與β-環(huán)糊精制成包合物后，溶解度明顯增加，降低了口服后對胃黏膜的刺激性，提高了治療效果。硝酸異山梨醇酯與二甲基β-環(huán)糊精包合物可在體內(nèi)緩慢釋藥，使血藥濃度平緩，大大提高病人的順應(yīng)性。目前三十五頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)

固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)是將藥物高度分散在另一固體載體中的新技術(shù)。固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚?，形成分子、膠體、微晶或無定形狀態(tài)，若載體材料為水溶性的，可大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散劑，可使藥物具有緩釋或腸溶特性，可降低藥物的毒副作用。目前三十六頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)第二節(jié)固體分散體1.固體分散體：藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物。難溶性、易溶性水溶性水不溶性腸溶性分子、膠體、微晶無定型一、概述目前三十七頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)2.固體分散體技術(shù)：

藥物通過一定方法高度分散在無生理活性的載體中得到的藥物－載體的固體分散物。粒徑在0.001～0.1um之間難溶性藥物在制劑中分散狀態(tài)，直接影響其釋放、吸收及生物利用度目前三十八頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)固體分散體進(jìn)一步加工膠囊劑片劑軟膏劑滴丸栓劑………包合物和固體分散體都是制藥中間體，可根據(jù)各種用藥目的，進(jìn)一步制成各種制劑目前三十九頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)目前，已上市的產(chǎn)品有:諾華(Novartis)公司的抗真菌藥灰黃霉素griseofulvin,Gris-PEG)；禮萊(Lilly)公司的抗焦慮藥大麻隆羅氏(Roche)公司的抗病毒藥沙奎那韋(日本藤澤藥業(yè))的免疫抑制藥他克莫司西安楊森制藥公司的抗真菌藥伊曲康唑(itraconazole,。阻礙SD廣泛商業(yè)化的因素,主要包括貯存期穩(wěn)定性、釋藥機(jī)制、擴(kuò)大生產(chǎn)問題。目前四十頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)2.固體分散體的優(yōu)勢：

固體分散體是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，可達(dá)到不同要求的用藥目的：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物生物利用度；延緩或控制藥物釋放；控制藥物在小腸特定部位釋放；利用載體的包蔽作用，增加藥物穩(wěn)定性；掩蓋藥物的不良臭味和刺激性；使液體藥物固體化。目前四十一頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)速釋型＝藥物＋水溶性載體

緩釋型＝藥物＋水不溶性（脂溶性）載體

例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇藥液蒸發(fā)乙醇固體分散體布洛芬＋EudragitL丙酮固體分散體

(T50=5hr,8hr釋藥近于完全）腸溶性＝藥物＋腸溶載體

例如：硝苯地平＋HP－55腸溶性固體分散體3、固體分散體的類型（1）按釋藥性能分為：目前四十二頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)（2）按分散狀態(tài)分類

簡單低共熔混合物

固態(tài)溶液

共沉淀物藥物在載體中或載體在藥物中以分子狀態(tài)分散藥物以非晶形無定形分散藥物以微晶形式分散于載體成物理混合物目前四十三頁\總數(shù)五十四頁\編于四點(diǎn)水溶性載體：增加難溶性藥物的溶解度和