2018年藥物化學第五章抗生素氨基糖苷大環(huán)內酯四環(huán)素課件

2018年藥物化學第五章抗生素氨基糖苷大環(huán)內酯四環(huán)素課件第一頁，共42頁。氨基糖苷類抗生素的共性

（1）化學結構相似（2）體內過程相似（3）抗菌譜相似（4）抗菌機理相似（5）耐藥性相似（6）不良反應相似第二頁，共42頁。（1）化學結構相似

氨基糖+氨基環(huán)醇（苷元）氨基糖苷（2）體內過程相似

吸收：有機強堿，口服難吸收，僅用于腸道感染

分布：血漿蛋白結合率低，主要分布于細胞外液；

在耳淋巴液和腎皮質中濃度高；

消除：不被代謝，原形腎小球濾過排泄。第三頁，共42頁。（3）抗菌譜相似

1、G-菌對G-桿菌有強大的殺滅作用；

對G-球菌效差

耐藥金葡菌：有效

鏈球菌：無效

3、結核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星

4、腸球菌、厭氧菌：無效2、G+球菌第四頁，共42頁。（4）抗菌機理相似

抑制蛋白質合成的全過程（起始、延伸、終止）——

靜止期殺菌藥

1.起始階段：與30S亞基結合，抑制70S始動復合物形成，干擾合成

2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結合,mRNA錯譯，無意多肽；阻止移位，過早終止翻譯

3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結合；阻止70S亞基的解離，阻止蛋白釋放破壞細胞膜完整性，通透性增加第五頁，共42頁。（5）細菌的耐藥機制相似

2.細胞膜通透性下降

3.修飾靶蛋白（P10蛋白）

4.缺乏主動轉運功能

1.產(chǎn)生鈍化酶

如磷酸轉移酶、核苷轉移酶、乙酰轉移酶如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥如結核桿菌對鏈霉素的耐藥如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥第六頁，共42頁。

耳毒性：損害第8對腦神經(jīng)

前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；

耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾

（6）主要不良反應相似

2.腎毒性：

蛋白尿、管型尿、血尿、氮質血癥等；

3.肌毒性：氨基苷類可阻滯運動神經(jīng)-肌肉接頭，肌肉麻痹

可能是氨基苷類與Ca2+結合，或在突觸前膜與Ca2+競爭鈣結合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致

4、變態(tài)反應：皮疹、藥熱、過敏性休克等第七頁，共42頁。代表藥物由鏈霉菌，小單孢菌(1963慶大)，放線菌(1957卡那)和細菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結構的抗生素。通常由1,

3-二氨基肌醇部分(鏈霉胺—streptamine，2-脫氧鏈霉胺—2-deoxystreptamine，放線菌胺—spectinamine)與某些特定的氨基糖（單糖或雙糖）通過苷鍵相連而成.第八頁，共42頁。硫酸鏈霉素(streptomycin)1940年從灰色鏈絲菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)，第一個氨基糖苷類抗生素，主要用于治療結核病。P-146第九頁，共42頁。卡那霉素(kanamycin)是放線菌產(chǎn)生的抗生素，包括A、B、C三種，由兩分子氨基去氧-D-葡萄糖與脫氧鏈霉胺縮合而成的堿性苷。卡那霉素(kanamycin)P-147卡那霉素類會產(chǎn)生“氨基糖苷鈍化酶”從而產(chǎn)生耐藥性第十頁，共42頁。R1R2R3R4R5藥物OHOHOHNH2NH2卡那ANH2OHOHNH2NH2卡那BNH2OHOHOHNH2卡那CNH2HHNH2NH2地貝卡星NH2HOHNH2NH2妥布霉素NH2HHNH2阿貝卡星卡那霉素衍生物P-147第十一頁，共42頁。慶大霉素C及其衍生物慶大霉素(gentamicin)是1963年從小單孢菌發(fā)酵液中得到的混合物，包括C1、C1a和C2，三者抗菌活性和毒性相似。C1CH3CH3C1aHHC2CH3H沙加霉素HCH3P-149第十二頁，共42頁。R=NH2，新霉素B，主要用于腸道、皮膚等感染；R=OH，巴龍霉素，為腸道專用藥物；新霉素及其衍生物新霉素(neomycin)是由鏈霉菌產(chǎn)生的，分離出A、B、C三種成分，其中新霉素B為主要成分。第十三頁，共42頁。第四節(jié)大環(huán)內酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素(pH為8)分子結構中具有14~16元環(huán)的大環(huán)內酯結構，通過內酯環(huán)的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。14元環(huán):紅霉素(Erythromycin)及其衍生物;

16元環(huán):螺旋霉素(Spiramycin)，麥迪霉素(Midecamycin)，柱晶白霉素以及它們的半合成衍生物。分類第十四頁，共42頁。一、發(fā)展概況1952年，Erythromycin,EM用于金葡菌、肺炎球菌及溶血鏈球菌等；化學性質不穩(wěn)定；20世紀70年代后期，新發(fā)現(xiàn)EM及衍生物用于特殊病原菌，首選治療軍團菌病；對EM進行結構優(yōu)化，交沙、麥迪、螺旋霉素等抗菌活性等同于EM或略低，但不良反應輕80年代以來，半合成產(chǎn)品第二、三代，對酸穩(wěn)定，半衰期長，毒性下降第十五頁，共42頁。從紅色鏈絲菌中產(chǎn)生，分離出A、B、C三種成分?？死ㄌ敲撗醢被荝R1EM特點OHCH3A活性成分HCH3B活性低毒性大OHHC活性很低主要雜質先導化合物紅霉素P-151第十六頁，共42頁。用途：紅霉素對各種G+作用強，對G-百日咳桿菌，流感桿菌，淋球菌，腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道G-桿菌則無效；為耐藥性金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物。結構修飾:紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，只能口服，半衰期1~2h，且在酸中不穩(wěn)定，易被胃液破壞迅速分解失去活性。早期為增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性主要將其制成各種酯類和鹽類的前體藥物。P-153第十七頁，共42頁。紅霉素衍生物第十八頁，共42頁。

紅霉素結構改造的另一方面為提高其穩(wěn)定性和抗菌活性，關鍵問題是解決紅霉素分子內環(huán)合降解，主要改造部位為C-9酮,C-6羥基,C-8氫羅紅霉素(Roxithromycin)為C-9肟衍生物;9-[O-(2-甲氧乙氧基）甲基]紅霉素，對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速；治療指數(shù)最佳。P-153第十九頁，共42頁。阿奇霉素(Azithromycin)為Beckman重排產(chǎn)物，15元環(huán)，抗菌活性增強且藥代動力學性質得到改善。P-153第二十頁，共42頁?？死顾?Clarithromycin)是EM6位羥基甲基化得到的，可防止分子內環(huán)合作用。對酸穩(wěn)定，體內活性明顯高于EM。P-153第二十一頁，共42頁。以上第二代大環(huán)內酯類抗生素與紅霉素仍會發(fā)生交叉耐藥性，進一步結構修飾，尋找解決耐藥性藥物。進入大環(huán)內酯類抗生素第三代階段。環(huán)氨甲酸酯泰利霉素(Telithromycin)，由法國Roussel-Uclaf公司研制成功P-154第二十二頁，共42頁。麥迪霉素(Midecamycin)P-156第二十三頁，共42頁。螺旋霉素(Spiramycin)P-156第二十四頁，共42頁。二、大環(huán)內酯類抗生素的作用機制

通過抑制敏感細菌蛋白質的合成抑制細菌生長。對不同原子數(shù)目的環(huán)有著不同的作用方式：十四元環(huán)大環(huán)內脂類抗生素，如紅霉素，阻斷肽?；暮铣砂l(fā)揮作用十六元環(huán)大環(huán)內脂類，抑制肽?；D移反應，在核糖體水平抑制細菌蛋白質合成發(fā)揮作用第二十五頁，共42頁。第五節(jié)四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)由放線菌(Streptomycesrimosus)產(chǎn)生的一類口服廣譜抗生素(四環(huán)素,金霉素,土霉素等)及半合成抗生素，對G+和G-包括厭氧菌有效。P-157具有十二氫化并四苯基的基本結構第二十六頁，共42頁。DRUGR1R2R3R4remarks金霉素(Chlortetracycline)HOHCH3Cl1948,天然土霉素(Oxytetracycline)OHOHCH3H1950,天然四環(huán)素(Tetracycline)HOHCH3H1953,天然地美環(huán)素(Demeclocycline)HOHHCl天然多西環(huán)素(Doxycycline)OHHCH3H半合成(強力)米諾環(huán)素(Minocycline)HHHN(CH3)2半合成美他環(huán)素(Metacycline)OHCH2H半合成羅利環(huán)素(Rolitetracycline)HOHCH3HN-(四氫吡咯基甲基),注射四環(huán)素類藥物P-157-158第二十七頁，共42頁。一、四環(huán)素類抗生素的性質特點為酸堿兩性化合物；干燥條件下固體都較穩(wěn)定,但遇日光可變色；在酸性或堿性條件下都不夠穩(wěn)定,易發(fā)生變性反應。P-159第二十八頁，共42頁。酸性條件下，發(fā)生消除，脫水:P-159第二十九頁，共42頁。堿性條件下開環(huán)成具有內酯的異構體:P-160第三十頁，共42頁。?對于土霉素由于R1為OH，可與C-4位二甲氨基形成氫鍵，4位差向異構化難于四環(huán)素;?對于金霉素由于R4為Cl，其空間排斥作用使4位差向異構化易于四環(huán)素;P-160第三十一頁，共42頁。(4)與金屬離子反應

因結構中含有許多羥基(酚羥基,烯醇羥基)和羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物.

與鈣或鎂形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽(體內呈黃色);

與鐵離子形成紅色配合物;

與鋁離子形成黃色配合物;P-160第三十二頁，共42頁。(5)差相異構化

四環(huán)素類4位二甲氨基處于α鍵，在pH2～6條件下，1位羰基的吸電子作用使電荷向1位轉移，4β-H缺電子離去，生成4α-H差向異構體。在酸性條件下，差向異構體可脫水生成脫水差向異構體。4-表四環(huán)素(4-epitetracycline)第三十三頁，共42頁。二、四環(huán)素類抗生素的構效關系(1)四環(huán)是生物活性所必須的，1~4位的取代基是基本藥效團，改變其結構活性消失，僅可對酰胺基的氫上進行改變理化性質的前藥修飾;(2)5~9位取代基為非活性必須基團，改變可保留或增加活性，改善化學穩(wěn)定性和藥代動力學性質;一般7位為吸電子基團時增強對G+和G-的活性；第三十四頁，共42頁。(3)6位羥基易引起脫水和開環(huán)反應，且可降低脂溶性影響體內吸收，因此可對6位進行結構改造A、6位去羥基如多西環(huán)素和米諾環(huán)素，抗菌活性增強；B、6位甲基對抗菌活性無影響；(4)10~12位的多酮系統(tǒng)結構對抗菌活性很重要，氧的電子云密度越高，活性越強。此部分與細菌形成金屬絡合物，干擾蛋白質的合成。第三十五頁，共42頁。三、四環(huán)素類抗生素的作用機制

通過與細菌蛋白體30S亞基結合，抑制核糖體蛋白質的合成來抑制細菌生長。四環(huán)素類C10～C12位是烯醇和酮的多電子系統(tǒng)，與靶點的多個氨基酸殘基結合，并和鎂離子形成配合物，對抗菌活性產(chǎn)生重要影響。第三十六頁，共