第十七章-抗帕金森病藥

第十七章-抗帕金森病藥第一頁(yè)，共27頁(yè)。第二頁(yè)，共27頁(yè)?？古两鹕∷幣两鹕?Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在60歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。繼發(fā)性（帕金森綜合癥）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。第三頁(yè)，共27頁(yè)。主要癥狀：靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。第四頁(yè)，共27頁(yè)。病因?qū)W說(shuō)：多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)氧化應(yīng)激和自由基學(xué)說(shuō)線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)支持此學(xué)說(shuō)大體三方面①死亡的帕金森病人黒質(zhì)紋狀體中多巴胺含量?jī)H是正常人的5-10%。②給PD補(bǔ)充DA或采用DA受體激動(dòng)劑使病人癥狀緩解和減輕，從治療學(xué)得到肯定。③采用神經(jīng)毒性物質(zhì)，如甲苯四氫吡啶或兒茶酚胺包括多巴胺在內(nèi)的這些藥物可以復(fù)制出帕金森病的動(dòng)物模型。因此，DA學(xué)說(shuō)是一個(gè)比較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)。第五頁(yè)，共27頁(yè)。病變部位及發(fā)病機(jī)制基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死

DA(5-HT、GABA)

維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡→DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（帕金森?。〥A↑

Ach

↓

不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病Ach(包括組胺能神經(jīng))（—）（+）第六頁(yè)，共27頁(yè)。一.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能

1.補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）2.激動(dòng)多巴胺受體（溴隱葶）3.促進(jìn)多巴胺釋放（金剛烷胺）二.阻斷中樞膽堿受體（本海索）總體目標(biāo)是恢復(fù)DA能和膽堿能神經(jīng)功能的平衡狀態(tài)

除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路經(jīng)典治療思路第七頁(yè)，共27頁(yè)。研究進(jìn)展

1、外因：近年來(lái)認(rèn)為PD與接觸一種甲苯四氫吡啶（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。2、內(nèi)因變化：正常時(shí)，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2），需通過(guò)過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶來(lái)清除，隨著年齡的增長(zhǎng)（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化變性壞死。3、醫(yī)源性：PD病人長(zhǎng)期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加DAMAO-B產(chǎn)生O2-，·OH加重震顫麻痹癥狀。第八頁(yè)，共27頁(yè)。新的治療思路

以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說(shuō)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-B和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。即從治療癥候群方向轉(zhuǎn)向預(yù)防DA神經(jīng)元自身中毒的問(wèn)題。其它新的治療手段如胚胎干細(xì)胞移植，基因干預(yù)治療等，正在探索之中。第九頁(yè)，共27頁(yè)。一、左旋多巴及其增效劑

左旋多巴（L-dopa)藥理作用與機(jī)制左旋多巴可使80％的病人癥狀明顯改善，其中20％的病人可正常運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。特別初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺(jué)良好，抑制和淡漠癥狀改善，服藥后先改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩，后改善肌陣顫。由于情緒好轉(zhuǎn)，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺(jué)口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。第十頁(yè)，共27頁(yè)。特點(diǎn)

①奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后獲得最大療效。②對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及年老患者療效差。③對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好，對(duì)肌肉震顫療效差。④抗精神病藥引起的帕金森無(wú)效，為什么？原因：氯丙嗪阻斷DA受體。第十一頁(yè)，共27頁(yè)。機(jī)制

L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。第十二頁(yè)，共27頁(yè)。

左旋酪氨酸（來(lái)自血液）MAO和COMT左旋多巴多巴脫羧酶多巴胺高香草酸酪氨酸羥化酶第十三頁(yè)，共27頁(yè)。體內(nèi)過(guò)程

L-DOPA——DA口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1－3%，99%在外周經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。脫羧酶第十四頁(yè)，共27頁(yè)。臨床應(yīng)用1．帕金森病治療廣泛用于各種類型PD病人，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用。對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效（禁忌抗精神病藥解決？）病人長(zhǎng)期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。2．肝昏迷輔助治療肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)）防障正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。第十五頁(yè)，共27頁(yè)。不良反應(yīng)大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。早期1．胃腸道反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。2．心血管反應(yīng)部分病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）長(zhǎng)期治療帶來(lái)問(wèn)題3．不自主異常運(yùn)動(dòng)如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)生率約40~80%，多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過(guò)度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長(zhǎng)期用藥后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動(dòng)不安（開），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機(jī)制尚無(wú)完滿解釋。4．精神障礙

其機(jī)制與DA過(guò)度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。第十六頁(yè)，共27頁(yè)。藥物的相互作用VB6降低L-dopa

療效，VB6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)L-dopa的外周不良反應(yīng)?？咕癫∷幝缺鹤钄嘀袠卸喟桶肥荏w引起帕金森綜合癥。第十七頁(yè)，共27頁(yè)?？ū榷喟停–arbidopa）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）第十八頁(yè)，共27頁(yè)。聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)

1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量（70~80%）第十九頁(yè)，共27頁(yè)。二、單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）

司來(lái)吉蘭（Selegiline）

為特異性MAO—BI。MAO

共同參與酪胺和DA的降解。近年研究發(fā)現(xiàn)：MAO—B在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。甲苯四氫吡啶MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA含量增高，在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基。也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。A型（外周腸道）B型（中樞）MAO-B第二十頁(yè)，共27頁(yè)。

因此，早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來(lái)吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中·OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。

第二十一頁(yè)，共27頁(yè)。三、其他

金剛烷胺（amantadine）機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)—紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。溴隱亭（bromocriptine）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑。培高利特（pergolide）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑（D1、D2受體），作用比溴隱亭強(qiáng)10倍第二十二頁(yè)，共27頁(yè)。四、中樞骯膽堿藥

苯海索（benzhexol)，又稱安坦Artane）機(jī)制：中樞抗膽堿作用，主要用于抗精神病藥引起的錐體外系癥狀帕金森綜合癥）。第二十三頁(yè)，共27頁(yè)。治療阿爾茨海默病藥老年癡呆癥原發(fā)性癡呆（Alzheimer’sdisease,AD)記憶力、判斷力、抽象思維能力漸進(jìn)性喪失。腦組織萎縮、海馬和前腦基地部神經(jīng)元脫失。細(xì)胞外-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)。血管性癡呆第二十四頁(yè)，共27頁(yè)。治療藥物膽堿酯酶抑制藥----他克林，加蘭他敏，石杉?jí)A甲