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文檔簡介
中藥軟膠囊制備工藝研究
rhlihao087第一頁,共四十二頁。2023/4/29軟膠囊的定義軟膠囊是指將一定量的藥物、藥材提取物加適量的輔料,密封于一定形狀的軟質(zhì)囊材中制成的制劑第二頁,共四十二頁。2023/4/29軟膠囊在制備貯藏過程中
常見的問題崩解延時(shí),不合格內(nèi)容物分層漏油裝量差異過大料管爆管和泵體咬住第三頁,共四十二頁。2023/4/29從以下幾個(gè)方面入手:配料溶膠壓丸干燥包裝解決軟膠囊常見問題的措施第四頁,共四十二頁。2023/4/29配料及處方設(shè)計(jì)各種輔料的合理使用內(nèi)容物處方設(shè)計(jì)膠皮處方設(shè)計(jì)第五頁,共四十二頁。2023/4/29輔料輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn):
1.安全適用于人用
2.
盡量選用藥典輔料
3.
每批之間質(zhì)量要恒定
4.
嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查
5.
嚴(yán)格控制雜質(zhì)
6.
易于生產(chǎn),易于放大
7.
與明膠有相容性
第六頁,共四十二頁。2023/4/29明膠C102H151O39N31明膠溶于水,5%以下濃度不能凝成膠凍,一般15%左右方形成膠凍。凝凍化主要因濃度、溫度、共存鹽類的種類及其濃度、pH值等情況而異,膠凍一般在30℃左右融化,20-25℃凝固,可見其融化溫度與凝固溫度的差異不大。凝固物的形態(tài)有柔軟性,富有彈性,口感柔軟。這就是明膠之所以作為軟膠囊制備的主要囊殼材料的原因第七頁,共四十二頁。2023/4/29明膠指標(biāo)名稱
特級(jí)一級(jí)二級(jí)三級(jí)水份%14.0膠凍強(qiáng)度(按水份12%商品膠6.67%)Bloomg
≥240200160100勃氏粘度(按水份12%商品膠6.67%)mPa·S
E)≥4.74.23.73.2粘度下降%
≤7.0透明度mm
≥450450400350透過率450nm
≥90857070灰
份
%0.81.0PH
值5.0~6.5二氧化硫mg/kg≤40水不溶物%
≤0.2鉻、砷、重金屬含量(mg/kg)≤0.2;0.8;50第八頁,共四十二頁。2023/4/29甘油
(丙三醇C3H8O3)無色透明或淡黃色的稠漿狀液體。無臭,味甜,沸點(diǎn)290℃(分解),密度不小于1.2569g/cm3。純甘油0℃時(shí)慢慢結(jié)晶,晶體熔點(diǎn)17.8℃。甘油與水、乙醇混溶,但不溶于乙醚、油脂等非極性有機(jī)溶劑中。甘油具有吸濕性,易吸收空氣中的水分,應(yīng)密閉保存
。甘油在軟膠囊中主要起增塑劑作用。第九頁,共四十二頁。2023/4/291,2丙二醇分子式:C3H8O2
結(jié)構(gòu)式:CH3—CH—CH2
∣
∣
OH
OH
無色粘稠穩(wěn)定的吸水性液體,幾乎無味無臭,易燃,低毒。粘度(20℃)60.5mpa.s,與水、乙醇及多種有機(jī)溶劑混溶。丙二醇可用作增塑劑、也是表面活性劑、乳化劑和破乳劑的原料。可用作防腐劑、防凍劑及煙草保濕劑。
第十頁,共四十二頁。2023/4/29多元醇甘油三乙酸酯、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿。增塑劑,能降低氧的穿透力常用量:5%~25%
第十一頁,共四十二頁。2023/4/29對羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯:C9H10O3)
該品為無色的結(jié)晶或白色結(jié)晶狀粉末。幾乎無臭,稍有澀味。對光和熱穩(wěn)定,無吸濕性。熔點(diǎn)116~118℃,微溶于水,易溶于乙醇和丙三醇。尼泊金乙酯主要溶于膠液中,以防止產(chǎn)品貯運(yùn)中霉變等,起防腐劑作用。
第十二頁,共四十二頁。2023/4/29其它常用防腐劑1.羥苯甲酸甲酯
常用量:0.015~0.2%
2.羥基苯甲酸丙酯
常用量:0.01~0.02%
3.苯甲酸鈉
常用量:0.02~0.5%
第十三頁,共四十二頁。2023/4/29植物油大豆油為淡黃色澄明液體,與乙醚或氯仿混溶,在乙醇中微溶,在水中幾乎不溶。(經(jīng)濟(jì)實(shí)惠)花生油菜油棕櫚油
一般藥物與油的比例:1:1~1:1.2之間,量多易漏油,量少流動(dòng)性差不易壓丸第十四頁,共四十二頁。2023/4/29聚乙二醇(PEG)PEG-400本品在水或乙醇中易溶,在乙醚中不溶。在軟膠囊中一般用作親水性基質(zhì)PEG400作分散劑制成的軟膠囊,由于其干燥過程比較快,所以必須恰當(dāng)掌握干燥時(shí)間。時(shí)間太長會(huì)使囊殼破裂;時(shí)間太短,由于膠丸內(nèi)液體含水,則導(dǎo)致貯存期間膠丸滲漏,還應(yīng)注意,以PEG400作分散劑時(shí),囊殼的水分易轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物中,而且轉(zhuǎn)移速度很快,短時(shí)間轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物的水分可達(dá)內(nèi)容物總重量的20%。在軟膠囊干燥過程中,被吸入的水分將部分返回囊殼,并經(jīng)囊壁揮發(fā)掉,最終相當(dāng)于內(nèi)容物重量5%的水分被留下來。其它PEG可作內(nèi)容物穩(wěn)定劑第十五頁,共四十二頁。2023/4/29聚乙二醇(藥典收載PEG)品名凝點(diǎn)℃運(yùn)動(dòng)黏度mm2/s(40℃測)平均分子量PEG-600----56~62570~630PEG-100033~388.5~11.0900~1100PEG-150041~463.0~4.01350~1650PEG-400050~545.5~9.03400~4200PEG-600053~5810.5~16.55400~7800第十六頁,共四十二頁。2023/4/29常用潤濕劑與助懸劑可可油,辛酸丙二醇酯,辛酸甘油酯,PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇,Carbomer934,氫化棕櫚油,氫化蓖麻油,吐溫-80;羥甲纖維素,75%麥芽糖漿,羧甲基纖維素,PVPK30。蜂蠟(顆粒蜂蠟質(zhì)量較好,其含雜質(zhì)少、質(zhì)硬、較脆)
常用量3~
5%
第十七頁,共四十二頁。2023/4/29氫化植物油(穩(wěn)定劑)所謂“氫化”,就是把植物油變成反式脂肪酸的過程,大家經(jīng)常吃的“人造奶油”,就是氫化過的油。
氫化棕櫚油(熔點(diǎn)42℃,對人體傷害較大,發(fā)達(dá)國家基本不生產(chǎn))
酥油(熔點(diǎn)38℃,常用做巧克力與餅干,較實(shí)用)棕櫚仁油(熔點(diǎn)34℃,為硬質(zhì)固體,做高檔巧克力用,品質(zhì)好,價(jià)格貴)第十八頁,共四十二頁。2023/4/29液體石蠟液體石蠟為碳原子數(shù)20以上的烴類混合物,是一種無色、透明的油狀液體,無臭、無味,不溶于水和醇,溶于乙醇、石油醚和油。
工業(yè)上一般作消泡劑和脫模劑,醫(yī)藥上作潤滑劑,在膠囊制備中主要用作制丸機(jī)的潤滑劑、膠片的脫模劑和產(chǎn)品的增光劑。
第十九頁,共四十二頁。2023/4/29二甲基硅油透明無色、無味、無嗅、無毒的油狀液體。具有閃點(diǎn)高、凝固點(diǎn)低、熱穩(wěn)定性好、耐高低溫等特性。能在-50—+180℃下長期使用,如在隔絕空氣或在惰性氣體中長期使用溫度可達(dá)200℃。硅油的表面張力很小、壓縮率大、抗切變性能好、粘溫系數(shù)小、介電損耗小;耐電孤、電暈、不易燃;憎水防潮,同時(shí)還具有良好的生理惰性,可用作傳熱介質(zhì)。在軟膠囊制備中常用作消泡劑。
第二十頁,共四十二頁。2023/4/29大豆卵磷酯主要成分是卵磷脂、腦磷脂和肌醇磷脂。為半透明的粘稠物質(zhì),稍有特異臭。在空氣或光線照射下迅速變成黃色,漸次變成不透明的褐色。不溶于水,在水中膨潤呈膠體液,溶于乙醚、四氯化碳等。該品有吸濕性,易腐敗,故應(yīng)避光低溫貯存。在軟膠囊制備中用作、潤滑劑、入模劑、脫模劑。常用量:2.0~3.0%
第二十一頁,共四十二頁。2023/4/29抗氧化劑---油溶性a)
叔丁基對羥基茴香醚Butylatedhydroxyanisole(BHA)0.005~0.02%b)
維生素E用量:0.05~0.5%c)
二丁甲苯酚Butylatedhydroxytolune(BHT)最大用量:0.02%d)
培酸丙酯(Propylgallate)用量:0.01~0.1%e)
卵磷酯:0.025~0.25%
f)抗壞血酸棕櫚酸酯用量:0.002~0.05%
第二十二頁,共四十二頁。2023/4/29抗氧化劑---水溶性a)
亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉用量:0.1~0.2%b)
甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉用量:0.1%c)
硫脲用量:0.05~0.1%d)
硫代乙酸、硫代甘油用量:0.005%e)
維生素C用量:0.2%f)半胱氨酸用量:0.00015~0.05%g)蛋氨酸用量:0.05~0.1%第二十三頁,共四十二頁。2023/4/29著色劑與遮光劑(1)胭脂紅:紅色至深紅色粉未,無臭,溶于水呈紅色。耐光性、耐酸性尚好,但耐熱性、耐還原性相當(dāng)弱,遇堿變褐色,耐氧性較差。最大用量為0.05g/kg。檸檬黃:橙黃色均勻粉末,無臭,0.1%水溶液呈黃色。耐熱性、耐酸性、耐光性、耐鹽性均好,但耐氧化性較差,遇堿稍變紅。還原時(shí)褪色。最大用量為0.1g/kg。紅氧化鐵:該品分子式為Fe2O3,在軟膠囊制備中主要使用3651紅牌號(hào)的氧化鐵,習(xí)稱氧化鐵紅和鐵紅。鈦白粉:常用量為明膠量的
0.2~1.2%。第二十四頁,共四十二頁。2023/4/29著色劑與遮光劑(2)姜黃素(C21H20O6):相對分子質(zhì)量368.37,熔點(diǎn)183℃。姜黃素既有2個(gè)鄰甲基化的酚,又有一個(gè)β-二酮功能基團(tuán),姜黃素的這種結(jié)構(gòu)特性與其多種生物活性都高度相關(guān)。姜黃素幾乎不溶于水,易溶于乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等溶劑。姜黃素受可見光和紫外線影響,會(huì)發(fā)生光降解,因此,對于光敏藥物來說,姜黃素是一種適宜的光穩(wěn)定劑。常用量:0.02~0.4%
第二十五頁,共四十二頁。2023/4/29著色劑與遮光劑(3)鋁色淀:水溶性色素與氫氧化鋁、硫酸鈣或滑石粉等形成不溶性復(fù)合物棗色淀(lakes)。顏色不遷移,產(chǎn)品不易產(chǎn)生色差。市售色淀為粒徑1~30μm的微粉,對制劑著色均勻,掩蓋力強(qiáng),對水、溶劑及對光穩(wěn)定,并有良好的遮光性。色淀使用前可直接在包衣材料溶液中混懸均勻,或先行用甘油、丙二醇或糖漿分散后稀釋。(現(xiàn)已廣泛用于片劑包衣)第二十六頁,共四十二頁。2023/4/29PH穩(wěn)定劑檸檬酸,酒石酸,富馬酸,乙酸,甘氨酸,精氨酸,賴氨酸和磷酸氫鉀(調(diào)節(jié)等電點(diǎn))
崩解劑變性淀粉、羧甲基淀粉鈉、PVPK30等(切斷明膠蛋白質(zhì)長鏈)第二十七頁,共四十二頁。2023/4/29混懸液藥液的配制原則:混懸藥液應(yīng)具有良好的流動(dòng)性,以及物理和化學(xué)穩(wěn)定性。一般內(nèi)容物的熔點(diǎn)在30~32℃,軟膠囊的容積要求盡量小。
基質(zhì)吸附率:1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時(shí)所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性?;|(zhì)吸附率=基質(zhì)重/固體藥物重
第二十八頁,共四十二頁。2023/4/29
油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì)
1.粘度不能太高,要保證藥液在35℃時(shí)易于流動(dòng)(生產(chǎn)時(shí)易泵出),熔點(diǎn)在30℃左右較為適宜2.
含水量不能過高(最佳為小于3%)3.
密度(用于脫氣控制的指標(biāo))
4.
PH(范圍在3.0~7.5)
5.
藥物的均勻性第二十九頁,共四十二頁。2023/4/29膠皮處方的設(shè)計(jì)軟膠囊殼的彈性和硬度1.軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠,增塑劑和水三者之間的重量比
2.明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度
3.通常水:明膠:增塑劑(1:1:0.4:0.4~0.6)第三十頁,共四十二頁。2023/4/29比例現(xiàn)狀適用范圍0.3:1最硬1.8:1最軟0.4~0.6:1最佳適用于油脂和表活劑混合基質(zhì)的軟膠囊
0.3~0.5:1適用于油脂的軟膠囊
1.5:1
適用于陰道軟膠囊
干增塑劑與干明膠比例關(guān)系
第三十一頁,共四十二頁。2023/4/29溶膠L溫度:60~70℃控制明膠液在高溫熔融時(shí)的時(shí)間,越短越好,為此盡可能縮短在高溫時(shí)抽真空消泡的時(shí)間,配備合適功率的真空泵L
生產(chǎn)時(shí)通過控制膠液中水份的變化,來調(diào)整膠液粘度L合理控制攪拌與抽真空的時(shí)間
第三十二頁,共四十二頁。2023/4/29配料L
原輔料(含中藥浸膏粉)粒度為5μm~50μm左右的超細(xì)粉(200目以上),最好使用貝利粉碎機(jī);L掌握好藥液的凝點(diǎn)與熔點(diǎn)
第三十三頁,共四十二頁。2023/4/29壓丸L幾處溫度控制:(可根據(jù)膠液性質(zhì)及溫度、膠皮厚薄、主機(jī)轉(zhuǎn)速調(diào)整)貯膠罐:60℃左右左右膠盒溫度:55℃左右冷風(fēng)溫度:4~12℃噴體溫度:35~42℃第三十四頁,共四十二頁。2023/4/29壓丸泵與管路系統(tǒng)軟膠囊裝量模具系統(tǒng)軟膠囊壓制質(zhì)量第三十五頁,共四十二頁。2023/4/29干燥l
一次干燥(定型轉(zhuǎn)籠干燥):一般為4小時(shí);l二次干燥:6
0~80
小時(shí)(我們用約30小時(shí))(上述時(shí)間需根據(jù)不同的設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證)
l成品水分:8~12%第三十六頁,共四十二頁。2023/4/29內(nèi)包裝玻瓶高密度塑料瓶PVC/PVDC
復(fù)合片(40g/m2、60g/m2)PVC/PE/PVDC復(fù)合片(90g/m2、120g/m2)
PA/AL/PVC復(fù)合片:避光、防潮、阻氧化
第三十七頁,共四十二頁。2023/4/29物理穩(wěn)定性試驗(yàn)L試驗(yàn)條件:可采用玻璃瓶、高密度塑
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