降脂治療新趨勢

降脂治療新趨勢第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四

§降低LDL-C是調(diào)脂治療的首要目標

降低LDL-C治療顯著降低了不同水平的總膽固醇水平

顯著降低了心血管危險人群的冠心病發(fā)病率和死亡率

§降低LDL-C不是調(diào)脂治療的唯一目標

降低LDL-C僅使非致死性MI和死亡減少30%使用他汀的患者仍可再發(fā)冠脈事件

§全面調(diào)脂策略

降低LDL-C、TG、LP(a)+升高HDL-C

第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四

§調(diào)脂治療首要目標強化降脂降低LDL-C

他汀革命

第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)Investigators

§4731例無冠心病史的缺血性腦卒中或TIA的患者

§首項通過降脂治療對此類患者進行二級預防的前瞻性隨機雙盲試驗§結(jié)果:卒中后早期給予阿托伐他汀(80mg/d)可使患者5年內(nèi)發(fā)生二次卒中的危險降低16%NEnglJMed2006,355(6):549

(2006十大醫(yī)學進展）

第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四VulnerablePlaque“ActiveVolcano”Thrombotic

effectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano”Hemodynamic

effectStableAngina2ClinicalPresentationsofCoronaryDisease第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四ProgressionofCoronaryAtheroma第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四MostAMIoccurswithmildlystenoticplaques FactorFiction?第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四SystemicBiomarkersforPlaqueInflammation第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四他汀*LDL-C下降乳糜微粒和

VLDL殘余,IDL,LDL-C的下降恢復內(nèi)皮功能維護平滑肌細胞

抗炎作用減少血栓形成內(nèi)腔脂質(zhì)核心巨噬細胞平滑肌細胞ACS患者他汀治療獲益的原理*關(guān)于以上4項作用和作用機理，他汀之間有顯著的差異。第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四血脂管理的進程AdaptedfromExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001;285:2486-2497;ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA1993;269:3015-3023;NCEPExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsArchInternMed1988;148:36-69.只關(guān)注LDL-C的下降強烈支持樹脂和煙酸他汀和菲諾貝特不作為一線用藥NCEPATPI1988危險評估指導治療冠心病的LDL-C治療目標(2.6mmol/L)在高脂血癥的治療上,他汀為“主要藥物,”菲諾貝特為聯(lián)合治療NCEPATPII1993降LDL-C作為高?；颊叩钠鹗贾委煿谛牟〉任０YLDL-C降到2.6mmol/L降LDL-CandTG作為治療目標NCEPATPIII2001低-中等劑量的單種藥物治療高劑量他汀,考慮

聯(lián)合治療中-高劑量的他汀第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四Target100mg/dLNCEPATPIII:LDL-CGoals(2004Updates)LDL-Clevel*Therapeuticoptioninveryhigh-riskpatientsandinpatientswithhighTG,non-HDL-C<100mg/dL;**Therapeuticoption;70mg/dL=1.8mmol/L;100mg/dL=2.6mmol/L;130mg/dL=3.4mmol/L;160mg/dL=4.1mmol/Loroptional70mg/dL*10070130160190HighRiskCHDorCHDriskequivalents(10-yrrisk>20%)ModeratelyHighRisk

2riskfactors(10-yrrisk10-20%)ModerateRiskLowerRisk

2riskfactors(10-yrrisk<10%)<2riskfactorsTarget130mg/dLoroptional100mg/dL**Target130mg/dLTarget160mg/dLGrundySMetal.Circulation2004;110:227-239第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四強化降脂逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化REVERSAL評價與普伐他汀(40mg/d)比較,強化降脂(阿托伐他汀80mg/d)可否阻止或逆轉(zhuǎn)冠狀動脈斑塊用IVUS定量評估整個冠狀動脈斑塊總體積(TPV)在干預前后的18個月的變化百分率第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四REVERSALNissenSE.JAMA.2004;291:1071-1080第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四REVERSALNissenSE.JAMA.2004;291:1071-1080與普伐他汀40mg組的斑塊進展相比，立普妥80mg組的斑塊進展顯著減慢。但與基線相比，斑塊進展無顯著差異。第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之治療逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化-IVUS研究用IVUS觀察基線,3個月低脂飲食后,舒降之40mg進行再12個月治療后舒降之40mg，增加到80mg(如果1或3個月的40mg治療不能使TC<5.0mmol/dl、LDL-C<3.0mmol/dl)“斑塊+中膜”體積顯著下降6.3%舒降之40mg，LDL-C的降幅46.3%RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四脂譜變化RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270舒降之40mg,LDL-C在15個月后降幅:46.3%第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之?降脂治療促使動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)

(高分辨率,非侵入性MRI的2年隨訪)研究21位無癥狀,未治療的血脂異?；颊?通過超聲或MRI確認的動脈粥樣斑塊(44個主動脈斑塊,32個頸動脈斑塊),LDL-C>130mg/dl,胸動脈斑塊≥4.0mm,頸動脈斑塊≥2.0mmMRI觀察舒降之40mg在基線和每6個月時患者的斑塊變化,共2年與基線相比18個月24個月主動脈損傷血管壁面積-13%-16%最大血管厚度-12%-16%頸動脈損傷血管壁面積-16%-18%最大血管厚度-15%-19%主動脈內(nèi)腔面積+5%+6%頸動脈內(nèi)腔面積+4%+5%LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesions.(TwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging),RobertoCorti,MD.Circulation.2002;106:2884-2887)P<0.001第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之?降脂治療促使動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)

(高分辨率,非侵入性MRI的2年隨訪)研究Circulation2002;106:2884-2887n=21血漿脂質(zhì)水平(mg/dl)時間（周）血漿脂質(zhì)水平時間變化折線圖TCLDL-CHDL-C第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四153例家族性高膽固醇血癥的患者接受舒降之80mg治療2年，觀察頸動脈與股動脈IMT(內(nèi)膜-中膜厚度)的變化ArchInternMed(163)1837-1841-44.4%ASAP的后續(xù)研究：

大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四ASAP的后續(xù)研究：

大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究P<0.001PernetteRetal.ArchInternMed(163)1837-1841P<0.001P<0.001第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之治療的重要性

因為AMI而實施過PCI的缺血性心衰患者202名因AMI(左室射血分數(shù)<40%)而實施過PCI的缺血性心衰患者舒降之40mg(I組)vs非辛伐他汀(II組)隨訪1年心血管死亡下降25%P=0.048冠狀動脈再狹窄率下降60%P=0.033再次PCI手術(shù)降低60%P=0.033顯著改善左室射血分數(shù)PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之20-40mg顯著降低再次血運重建達37

顯著降低冠脈死亡率42％4SScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Randomisedtrialofcholesterolloweringin4444patientswithcoronaryheartdisease:TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet1994:344;1383-1389.第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四HPS舒降之40mg可以顯著降低所有血管再通術(shù)達24%,顯著降低冠脈死亡率達18%HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.MRC/BHFHeartProtectionStudyofcholesterolloweringwithsimvastatinin20,536highriskindividuals:Arandomizedplacebo-controlledtrial.Lancet2002;360:7-22.第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之促進冠脈支架術(shù)患者的斑塊逆轉(zhuǎn)

－IVUS隨機研究比較辛伐他汀20mg組與未治療組入選71名18-75歲，冠脈造影確定主冠狀動脈狹窄率>50%和擇期進行血管再通術(shù)的患者隨訪12個月12個月后,舒降之組支架外周斑塊顯著逆轉(zhuǎn)，非支架處中間斑塊顯著逆轉(zhuǎn)，主要危險事件顯著減少Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之促進冠脈支架術(shù)患者的斑塊逆轉(zhuǎn)

－IVUS隨機研究MLA:最小支架處內(nèi)腔面積;IHV:內(nèi)皮增生體積;IH:內(nèi)皮增生;PSPV:支架外周斑塊體積;PSP:支架外周斑塊;NSPV:非支架處斑塊體積;NSP:非支架處斑塊Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之促進冠脈支架術(shù)患者的斑塊逆轉(zhuǎn)

－IVUS隨機研究由舒降之治療導致的斑塊逆轉(zhuǎn)不能僅僅通過降脂作用來解釋，事實上本項研究的入選患者血脂水平趨于正常,通過治療,他們的總膽固醇和LDL-C沒有極大幅度的降低,生物多樣性的作用是與辛伐他汀分子的特異性有關(guān)舒降之除了降脂作用,還有很多生物多樣性如保護內(nèi)皮功能、抗炎作用、抑制平滑肌細胞增生等其它研究證明藥物支架對于術(shù)前已經(jīng)存在于支架外周的動脈粥樣斑塊沒有明顯作用Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四§全面調(diào)脂策略

降低LDL-C、TG、LP(a)+升高HDL-C

Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四HDL抑制動脈粥樣硬化斑塊進展黏附分子單核細胞內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細胞LDLLDLMCP-1巨噬細胞細胞因子泡沫細胞HDL促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運被修飾的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四全面調(diào)脂

§TG、HDL-C、Lp(a)是心血管疾病重要危險因素

§HDL-C每增加1mg/dl，心血管事件降低2%~3%，煙酸和貝特類藥物均可增加HDL-C，煙酸更顯著

§部分他汀雖然輕度增高HDL-C，但大劑量他汀并不能使HDL-C進一步增加

§早期煙酸作為降脂藥副作用大，隨著煙酸劑型改進和煙酸衍生物的出現(xiàn)，因具有增加HDL-C和降低TG的作用而日益受到重視

Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四舒降之?40mg:全面強效針對各主要血脂參數(shù)

在心臟保護研究中的4-6周的隨機分組前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降達48%或更多1.心臟保護研究小組,柳葉刀2002;360:7-222.數(shù)據(jù)資料默沙東公司提供3.美國心臟病學雜志1999;83:1476-14774.美國心臟病學雜志1998;82:311-316LDL-C下降達-48%*1HDL-C上升達+13%2,3TG下降達-32%4第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四等效劑量n=99+8%+4%當代治療研究2001;62(5):408-415舒降之?升高HDL-C優(yōu)于阿托伐他汀研究設計**常用劑量研究:一個為期2-6個月研究,評估舒降之及阿托伐他汀對于采取嚴格低脂飲食治療但甘油三酯仍未得以良好控制的高膽固醇血癥患者(沒有服用降脂藥物,總膽固醇>250mg/dL)的降甘油三酯作用.患者被隨機分配舒降之20mg/天(n=100)或阿托伐他汀10mg/天(n=99)治療6個月.在基線2個月及6個月時,分別檢測血甘油三酯,總膽固醇,LDL-C及HDL-C.1050n=100舒降之?20mg阿托伐他汀10mg第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四全面調(diào)脂

§煙酸降低TC15%~30%、LDL-C5%~25%、TG20%~50%、LP(a)20%~30%，升高HDL-C15%~35%

§目前是唯一降低LP(a)的調(diào)脂藥物

§改變HDL-C亞組分：提高HDL-C2/HDL-C3比例，增加APOA1/APOAII，增加HDL體積，減小HDL密度

Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四全面調(diào)脂

三類調(diào)脂藥對血脂的影響

HDL-C（-）TG（-）HDL-C（+）LP(a)（-）煙酸類5%~25%20%~50%15%~35%20%~30%他汀類18%~55%7%~30%5%~15%貝特類5%~20%20%~50%10%~20%Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第40頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四全面調(diào)脂

依折麥布（1000mg)+辛伐他?。?0mg)LDL-C下降44%——相當于辛伐他?。?0mg)依折麥布（1000mg)+阿托伐他?。?0mg)LDL-C下降50%——相當于阿托伐他?。?0mg)Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninno