BE生物等效性試驗知識概述(一致性評價)

生物等效性試驗知識概述方奕巍2020-04-29目錄一、什么是BE試驗二、BE評判標準三、BE試驗法規(guī)基礎四、BE試驗專有內容生物等效性(Bioequivalence,BE):在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑與參比制劑藥物的吸收速度和吸收程度的差異在可接受范圍內。

1.1什么是BE試驗-定義藥代動力學(Pharmacokinetic,PK)參數為評價指標的生物等效性研究:測定可獲得的生物基質(如血液、血漿、血清)中的藥物濃度，取得藥代動力學參數作為終點指標，反映藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。

1.1什么是BE試驗-定義根據醫(yī)生建議、FDA經驗，對大多數藥品來說，如果循環(huán)系統(tǒng)藥物暴漏差別在20%以內，將不會對臨床治療效果產生顯著差異。若受試制劑與參比制劑主要藥代動力學參數（AUC和Cmax）幾何均值比值的90%置信區(qū)間（CI）在80.00%~125.00%范圍內（包括邊界值），則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。1.主要藥代動力學參數？2.幾何均值？3.80%-125%？4.置信區(qū)間？2.1BE評價標準-理論由來藥時曲線吸收速度：Cmax：達峰濃度Tmax：達峰時間吸收程度：（Area

Under

Curve曲線）AUC0-t：從零到最后可測濃度的血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-∞：從零到無窮大時間內血藥濃度-時間曲線下面積2.2BE評價標準-主要藥代動力學參數2.2

BE評價標準-幾何均值定義：算數均值：Sn=a1+a2+a3…anA=Sn/n幾何均值：Sn=a1×a2×a3…an

A=n√Sn作用：消減離群值對結果的影響舉例：[1、2、3、4、5、6、7、8、9、10]算數均值5.5，幾何均值4.53[1、2、3、4、500、6、7、8、9、10]

算數均值55，幾何均值7.172.4BE評價標準-80～125%1.經驗描述：循環(huán)系統(tǒng)藥物暴漏差別在20%以內，不會產生顯著療效差異。2.統(tǒng)計描述：T比R參數比值在80.00%~125.00%范圍內（包括邊界值）認為生物等效。推導：R為參照80%R≤T≤120%R

?

80%R≤T≤120%R

T為參照80%T≤R≤120%T

?83.333%R≤T≤125%R兩種情況均為充分條件，合集80.00%~125.00%（包括邊界值）2.5BE評價標準-置信區(qū)間置信區(qū)間：一種描述方式，通過樣本參數對總體參數進行區(qū)間估計現對全體成員中個體體重進行描述:1.平均值描述：均值150斤。2.置信區(qū)間描述：均值150斤，全員隨機選一人，其體重90%概率落在100斤至200斤之間。3.1法規(guī)基礎-要求開展BE試驗的2項法規(guī)1.仿制藥申報上市（原來沒上市）2.已上市藥物一致性評價（原來已上市）3.2法規(guī)基礎-備案平臺導航新注冊分類3類、4類藥品備案時需要倫理批件、試驗協議已上市仿制藥一致性評價備案時需要全套倫理資料無明確參比藥物有效評價（如中成藥）3.3法規(guī)基礎-哪類藥物可通過BE試驗申報上市？生物等效性是仿制藥品申請的基礎，橋接與參比藥品相關的臨床前試驗和臨床試驗數據?；瘜W藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）：新注冊分類3類（仿外）、4類（仿內）藥品，按照《藥品注冊管理辦法》中仿制藥的程序申報。3類藥（仿外）如何申報上市國家尚在搜集建議。4類藥（仿制已在境內上市原研藥品）可通過BE試驗申報上市。指導原則范圍僅限于化學藥物。比較生物藥物和參比藥品的推薦方法參見關于生物藥品的指導原則。3.4法規(guī)基礎-為什么要推進一致性評價？隨著醫(yī)學科技進步，藥品審評標準在不斷提高。過去藥品審評標準沒有強制要求仿制藥與原研藥質量和療效一致，所以有些藥物在療效上與原研藥存在差距，需改進提高。開展仿制藥一致性評價，保障仿制藥在質量和療效上與原研一致，在臨床上實現與原研藥相互替代，以節(jié)約醫(yī)藥費用，提升我國仿制藥質量和制藥行業(yè)整體水平。2005年CFDA批準的藥品申請數量11086個，包括新藥1113個，改劑藥1198個，仿制藥8000多個。美國1971、英國1975年，日本1997年均推行過藥品再評價政令。4.1專有內容-區(qū)別于大臨床試驗11.門禁（統(tǒng)一管理）2.監(jiān)控（全程記錄）3.身份驗證（多中心聯網）4.志愿者（常為健康人）4.2專有內容-區(qū)別于大臨床試驗25.生物樣本（48h、約18采血點）6.藥物存儲（試驗結束后2年）7.參比制劑8.空白血采集4.3專有內容-參比制劑選擇原則原研首選、國內上市、國際公認！摘自《總局關于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個技術指導原則的通告》參比制劑選擇原則：（一）參比制劑首選國內上市的原研藥品，若原研企業(yè)能證明其地產化藥品與原研藥品一致，地產化藥品也可作為參比制劑使用。（二）若原研藥品未在國內上市或有證據證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國內上市、國際公認的同種藥物作為參比制劑。（三）若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內上市，可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品?！热缑绹?、日本橙皮書以及國外原研上市品種。如果參比制劑目錄藥物無法采用，企業(yè)可自行選擇參比制劑，報NMPA備案。4.4專有內容-空白血采集1空白血采集?分析方法學驗證?用于標準曲線樣品、質控樣品、穩(wěn)定性樣品等的配制

標準曲線樣品的制備：伊伐布雷定儲備液鹽酸伊伐布雷定對照品100%甲醇溶解濃度為1000000ng/mL伊伐布雷定工作溶液50%甲醇水溶液稀釋調配4-50000

ng/mL不同濃度工作液伊伐布雷定標準曲線樣品不同濃度工作溶液加入到人空白血漿不同濃度的標準曲線樣品（模擬試驗藥物溶于血漿環(huán)境）4.5專有內容-空白血采集2由采集的生物樣本獲得時藥曲線圖空白血漿不同質量藥物采集的生物樣本藥物濃度標準曲線藥時曲線圖4.6專有內容-高變異藥物定義：Cmax和/或AUC的個體內變異（CV）≥30%。原因：藥物化合物、制劑、試驗等；大多數屬于低水溶性藥物。BE試驗問題：樣本量較小時（如n=24），即使自身對于也有>50%機會不等效。解決辦法：采用RSABE，需服用2次參照藥品以確定個體內標準差以證實是否確為高變異，確定高變異置信區(qū)間可放寬。試驗設計：高變異藥物常用完全重復的4周期設計/部分重復的3周期設計，每位受試者服用2次參比藥物、1/2次受試藥物.因S2=ln（CV2+1），當CV≥30%，SWR（參比制劑個體內標準差）≥0.294。根據試驗結果SWR是否≥0.294，決定是否采用