癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres

癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres2023/5/26癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres基因決定論的局限人類和老鼠有相同估計(jì)數(shù)目的表達(dá)基因.人類和黑猩猩共享98%的基因組.DNA的序列信息是不夠用來決定基因是如何相互作用以產(chǎn)生一個生物有機(jī)體的.癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres僅在少數(shù)情況下,基因通路與有機(jī)體的功能是完全特定的,如單基因疾病(鐮刀型貧血癥,muscledistrophy).此時,細(xì)胞沒有其他的代償途徑,而環(huán)境的干擾為零---“一個突變基因--一種疾病模式”.Strohman:”細(xì)胞更像是一個完整的適應(yīng)性系統(tǒng),而非一個提供基因機(jī)械工作的工廠.”癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres

一些數(shù)據(jù)女性一生中患乳腺癌的幾率是12.6%,男性一生中患前列腺癌的幾率是15.9%,兩性患結(jié)腸癌的幾率是5.6%.BRCA1與BRCA2引起乳腺癌的相對危險(xiǎn)度(RR)是5-10.LOC1錯配修復(fù)基因型引起結(jié)腸癌的相對危險(xiǎn)度(RR)是9.3.與代謝多型有關(guān)基因的突變引起一些癌癥的相對危險(xiǎn)度(RR)小于2.癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres大約0.25%的女性攜帶易得病的BRCA1或BRCA2突變型,0.1%的人攜帶易得病的錯配修復(fù)LOC1突變型.這些基因型只能解釋少于5%的乳腺癌或結(jié)腸癌.20%的人攜帶阿樸脂蛋白E4的等位基因,患Alzheimer氏病的RR大約為2;而這個基因解釋了16.7%的Alzheimer氏病.癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres多少癌癥可以歸咎于基因誘因呢?Lichensteinetal,NEnglJMed343:78-85,2000斯堪的納維亞國家研究了44,788對雙胞胎.數(shù)值:前列腺42%(95%CI29-55)結(jié)腸直腸35%(10-48)乳腺27%(4-54)R.Hoover的評論:Gene-environmentInteractionsAreNotAccountedFor(這些有可能是過高的估計(jì))癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres注意不同的危險(xiǎn)度測量方式絕對危險(xiǎn)度,如,一生中累加的危險(xiǎn)(BRCA1變異攜帶者有50-70%的幾率得乳腺癌).相對危險(xiǎn)度(外顯率)=5-10倍ARe=攜帶者患病比率=BRCA1攜帶者中有80%患乳腺癌.ARp=人群患病比率=5-10%的乳腺癌歸因于BRCA1突變.癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres當(dāng)我們估計(jì)“篩選”的有效性時,必須考慮:(A)可預(yù)言性,依賴于該突變的普遍性(B)基因外顯率(NNT)(C)最重要的是治療或預(yù)防措施的可獲得性.癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres舉例:變異有無檢測陽性1510陰性5115普遍性=20/145=13.8%敏感性=15/20=0.75特異性=115/125=0.92陽性可預(yù)測值=15/25=0.60即100個陽性結(jié)果中有60個攜帶該突變基因癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres舉例:變異有無檢測陽性151000陰性511500普遍性=20/12520=0.16%敏感性=15/20=0.75特異性=115/125=0.92陽性可預(yù)測值=15/25=0.015即1015個陽性結(jié)果中只有15個攜帶該突變基因癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres外顯率有什么作用?假如我們有一個有效的預(yù)防措施可以降低58%患此病的幾率.假設(shè)一個低外顯率的變異患病幾率是1.4%,而一個高外顯率的是37%.(分別是代謝多型基因和BRCA1的理想數(shù)據(jù))癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres我們用計(jì)算機(jī)處理這些需要被處理的數(shù)據(jù)(篩選),即:需要通過篩選來預(yù)防某一種癌癥的突變攜帶者的數(shù)目.NNT(S)取決于外顯率和預(yù)防措施的有效性.癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres在58%的成功率和37%的得病率的情況下,病例數(shù)下降了22%.0.22的倒數(shù)約為4.5在1.4%的得病率和58%的成功率的情況下,病例數(shù)下降了0.008,它的倒數(shù)是1/0.008=125即:在第一種情況下我們需要處理4.5個對象,第二種則需要125個(NNT)癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres現(xiàn)在我們可以將NNT與流行性相結(jié)合來獲得NNS案例1如果我們在大眾中篩選一個低外顯率的基因(NNT=125,流行性=13.8%,PPV=60%),為了預(yù)防癌癥我們需要將NNT乘以流行性的倒數(shù).125*(1/0.138)=906個體(不考慮個體敏感性與特異性)癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres案例2如果我們在大眾中篩選一個罕見的,高外顯率的基因(NNT=4.5,流行性=0.16%,PPV=1.5%),為了預(yù)防癌癥我們需要將NNT乘以流行性的倒數(shù).4.5*(1/0.0016)=2813個體(不考慮個體敏感性與特異性)癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres案例3如果我們在家族中篩選一個罕見的,高外顯率的基因(NNT=4.5,家族中的流行性=0.5),為了預(yù)防癌癥我們需要將NNT乘以流行性的倒數(shù).4.5*(1/0.50)=90個體(不考慮個體敏感性與特異性)癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres在篩選大眾中低外顯率基因(吸煙者的GSTM1),高外顯率基因(BRCA1)或家族的情況下,計(jì)算數(shù)字需要篩選.(摘自Vineisetal,TheLancet,357:709-712,2001)肺癌乳腺癌暴露在PAH的工人BRCA1BRCA1GSTM1無效GSTM1野生大眾家族RR1.34(1.21-1.48)1.0(a)510累計(jì)危險(xiǎn)13%10%40%(b)80%危險(xiǎn)下降50%50%(c)50%(它莫西芬50%或Raloxifene)(d)干涉后的累計(jì)危險(xiǎn)6.5%5%20%40%絕對危險(xiǎn)下降6.5%5%20%40%

癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres肺癌乳腺癌BRCA1BRCA1GSTM1無效GSTM1野生大眾家族

變異攜帶者中的NNS152052.5流行性50%50%0.2%(e)50%整個目標(biāo)人群的NNS304025005職業(yè)暴露的NNS35癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres舉例說明“一次暴露-多種疾病,一種疾病-許多低外顯率基因”的原則暴露引起百分比吸煙肺癌90%膀胱癌男性70%女性30%咽喉癌90%CHD12.5%慢性支氣管炎80%職業(yè)的肺癌4-20%(a)暴露于PAH膀胱癌1-10%(a)(a)取決于地區(qū)癌癥中基因環(huán)境的相互作用PowerPointPres疾病低外顯率基因讓步比(a)肺癌CYP1A1MspI(亞洲人)1.73CYP1A1MspI(高加索人)1.04CYP1A1Exon7(亞洲人)2.25CYP1A1Exon7(高加索人)1.30CYP2D61.26GSTM11.34膀胱癌NAT-2慢性1.37GSTM1