第七第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物演示文稿

第七版第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物演示文稿當(dāng)前第1頁\共有113頁\編于星期三\8點優(yōu)選第七版第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第2頁\共有113頁\編于星期三\8點神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概述當(dāng)前第3頁\共有113頁\編于星期三\8點傳出神經(jīng)運動神經(jīng)—骨骼肌植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)乙酰膽堿(Ach)遞質(zhì)(transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。當(dāng)前第4頁\共有113頁\編于星期三\8點第一節(jié)擬膽堿藥

cholinergicdrugs當(dāng)前第5頁\共有113頁\編于星期三\8點簡介一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿的生物合成途徑當(dāng)前第6頁\共有113頁\編于星期三\8點一、膽堿受體激動劑M受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿（muscarine）較為敏感。N受體：位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對煙堿（nicotine）比較敏感。膽堿受體激動劑：M受體激動劑和N受體激動劑臨床使用的是M受體激動劑。膽堿酯類：乙酰膽堿的合成類似物；生物堿類：植物來源的生物堿及合成類似物。

毒蕈堿muscarine煙堿nicotine當(dāng)前第7頁\共有113頁\編于星期三\8點1.膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留當(dāng)前第8頁\共有113頁\編于星期三\8點乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。當(dāng)前第9頁\共有113頁\編于星期三\8點膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

當(dāng)前第10頁\共有113頁\編于星期三\8點選擇性作用于M受體，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。代表藥物：氯貝膽堿

當(dāng)前第11頁\共有113頁\編于星期三\8點2.生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥當(dāng)前第12頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。當(dāng)前第13頁\共有113頁\編于星期三\8點毛果蕓香堿的穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。當(dāng)前第14頁\共有113頁\編于星期三\8點毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效當(dāng)前第15頁\共有113頁\編于星期三\8點3.選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病當(dāng)前第16頁\共有113頁\編于星期三\8點二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。當(dāng)前第17頁\共有113頁\編于星期三\8點1.乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；?/p>

廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶

當(dāng)前第18頁\共有113頁\編于星期三\8點2.乙酰膽堿的生物合成及降解在AChE中，由Glu-Gis-Ser構(gòu)成的AChE催化三聯(lián)體負(fù)責(zé)水解底物乙酰膽堿。首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使Ser的羥基進(jìn)攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài)A。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；窧。AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。乙?；窧可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。當(dāng)前第19頁\共有113頁\編于星期三\8點3.可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明當(dāng)前第20頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：溴新斯的明可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。當(dāng)前第21頁\共有113頁\編于星期三\8點溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第22頁\共有113頁\編于星期三\8點溴新斯的明與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程

在體內(nèi)與AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；窩。由于氮上孤電子對的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。當(dāng)前第23頁\共有113頁\編于星期三\8點溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成季銨堿陽離子部分香環(huán)部分氨基甲酸酯部分陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-當(dāng)前第24頁\共有113頁\編于星期三\8點溴新斯的明同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide當(dāng)前第25頁\共有113頁\編于星期三\8點第二節(jié)抗膽堿藥

anticholinergicdrugs當(dāng)前第26頁\共有113頁\編于星期三\8點一、M受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑當(dāng)前第27頁\共有113頁\編于星期三\8點1.茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine當(dāng)前第28頁\共有113頁\編于星期三\8點托品Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。當(dāng)前第29頁\共有113頁\編于星期三\8點硫酸阿托品AtropineSulphate

具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性。當(dāng)前第30頁\共有113頁\編于星期三\8點托品酸的立體化學(xué)

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍。左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大。所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。當(dāng)前第31頁\共有113頁\編于星期三\8點阿托品的半合成類似物

溴甲阿托品

異丙托溴銨atropinemethobromideipratropiumbromide后馬托品homatropine季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時作用藥，用于眼科散瞳當(dāng)前第32頁\共有113頁\編于星期三\8點茄科生物堿類中樞作用阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine氧橋的存在使中樞抑制作用增強，而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。當(dāng)前第33頁\共有113頁\編于星期三\8點2.合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式阿托品當(dāng)前第34頁\共有113頁\編于星期三\8點合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨

奧芬溴銨當(dāng)前第35頁\共有113頁\編于星期三\8點合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。

鹽酸苯海索

丙環(huán)定當(dāng)前第36頁\共有113頁\編于星期三\8點合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類當(dāng)前第37頁\共有113頁\編于星期三\8點合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。當(dāng)前第38頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用??；外周抗M膽堿作用較強，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。當(dāng)前第39頁\共有113頁\編于星期三\8點溴丙胺太林的合成當(dāng)前第40頁\共有113頁\編于星期三\8點M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎當(dāng)前第41頁\共有113頁\編于星期三\8點M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕

otenzepad喜巴辛himbacineM2，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯當(dāng)前第42頁\共有113頁\編于星期三\8點M受體亞型選擇性拮抗劑索利那新solifenacin達(dá)非那新darifenacinM3，治療尿頻、尿失禁咪達(dá)那新

imidafenacin當(dāng)前第43頁\共有113頁\編于星期三\8點二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。當(dāng)前第44頁\共有113頁\編于星期三\8點神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。當(dāng)前第45頁\共有113頁\編于星期三\8點合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨當(dāng)前第46頁\共有113頁\編于星期三\8點苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強度高，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。當(dāng)前第47頁\共有113頁\編于星期三\8點阿曲庫銨的主要代謝方式a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)當(dāng)前第48頁\共有113頁\編于星期三\8點阿曲庫銨的同型藥物Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺順阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強，為AtracuriumBesilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。當(dāng)前第49頁\共有113頁\編于星期三\8點阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacuriumchloride）和米庫氯銨（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（4~6min），維持長（90~120min），為一長效藥物；而后者起效快（2~4min），維持短（12~18min），為一短效藥物。兩者均較安全。當(dāng)前第50頁\共有113頁\編于星期三\8點泮庫溴銨PancuroniumBromide結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時間（4~6min），持續(xù)時間（120~180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。大手術(shù)輔助藥首選藥物當(dāng)前第51頁\共有113頁\編于星期三\8點泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨vecuroniumbromide羅庫溴銨rocuroniumbromide哌庫溴銨pipecuroniumbromide瑞帕庫溴銨rapacuroniumbromide當(dāng)前第52頁\共有113頁\編于星期三\8點第三節(jié)腎上腺素受體激動劑

adrenergicreceptoragonists當(dāng)前第53頁\共有113頁\編于星期三\8點簡介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。腎上腺素能效應(yīng)都以α-，β-受體為中介。α受體：α1（α1A，α1B，α1D）

α2（α2A，α2B，α2C）β受體：β1，β2，β3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。當(dāng)前第54頁\共有113頁\編于星期三\8點腎上腺素的生物合成途徑

由酪氨酸羥化酶（tyrosinehydroxylase）將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。當(dāng)前第55頁\共有113頁\編于星期三\8點受體分布興奮結(jié)果興奮受體藥物的用途阻斷受體藥物的用途-受體皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體a)引起血管、子宮收縮;b)外周阻力增加，血壓升高止血、升壓、抗休克改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。1-受體心臟心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加心臟驟停(一般不用)用于治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。2-受體支氣管支氣管平滑肌松弛、擴張血管平喘、改善微循環(huán)當(dāng)前第56頁\共有113頁\編于星期三\8點按作用方式分類:

A.直接作用藥可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動劑。

B.

間接作用藥不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。

C.

混合作用藥兼有直接和間接作用的藥物。

β-苯乙胺衍生物

擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)通式：當(dāng)前第57頁\共有113頁\編于星期三\8點代表性擬腎上腺素藥物R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

腎上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲腎上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

異丙腎上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黃堿當(dāng)前第58頁\共有113頁\編于星期三\8點1.腎上腺素adrenaline性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲藏時應(yīng)避光且避免與空氣接觸。β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響。腎上腺素：R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍。當(dāng)前第59頁\共有113頁\編于星期三\8點腎上腺素的合成當(dāng)前第60頁\共有113頁\編于星期三\8點臨床應(yīng)用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮α-和β-受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。當(dāng)前第61頁\共有113頁\編于星期三\8點2.去甲腎上腺素Norepinephrine作用于α-受體，對β-受體作用很弱；強烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。當(dāng)前第62頁\共有113頁\編于星期三\8點3.多巴胺Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于α-和β-受體，對心臟的β1-受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。當(dāng)前第63頁\共有113頁\編于星期三\8點4.麻黃堿Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對α-和β-受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入CNS，具有較強的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。當(dāng)前第64頁\共有113頁\編于星期三\8點四個光學(xué)異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性，為左旋體。當(dāng)前第65頁\共有113頁\編于星期三\8點作用于β(β1,β2）受體，擴張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮的副作用。5.異丙腎上腺素Isoproterenol當(dāng)前第66頁\共有113頁\編于星期三\8點6.沙丁胺醇Salbutamol選擇性β2受體激動劑。對心臟β1受體激動作用弱?？诜行?，作用時間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。當(dāng)前第67頁\共有113頁\編于星期三\8點沙丁胺醇的合成當(dāng)前第68頁\共有113頁\編于星期三\8點N-取代基對α，β受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是α受體樣作用，取代基逐漸增大，β受體效應(yīng)變強。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。不同的取代基對β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對β2受體有作用，而異丙基對一般的β受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對其作用的選擇性至關(guān)重要。當(dāng)前第69頁\共有113頁\編于星期三\8點增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅長而無極性的側(cè)鏈也使作用強而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）沙丁胺醇的同類藥物當(dāng)前第70頁\共有113頁\編于星期三\8點其他b2-受體激動劑吡布特羅pirbuterol特布他林terbutaline克侖特羅clenbuterol福莫特羅formoterol當(dāng)前第71頁\共有113頁\編于星期三\8點苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第72頁\共有113頁\編于星期三\8點第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1-receptorantagonists當(dāng)前第73頁\共有113頁\編于星期三\8點簡介組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中，受到外界刺激時，向細(xì)胞間液中釋放組胺。分布于肺、胃腸道和皮膚；當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)。當(dāng)前第74頁\共有113頁\編于星期三\8點組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不同效應(yīng)：

H1-R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2-R：存在于胃及十二指腸細(xì)胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。H3-R：存在于腦神經(jīng)細(xì)胞及肥大細(xì)胞上，作用機制尚未完全確定。當(dāng)前第75頁\共有113頁\編于星期三\8點與組胺受體相對應(yīng)，抗組胺藥分為：

H1-受體拮抗劑：用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。

H2-受體拮抗劑：用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。當(dāng)前第76頁\共有113頁\編于星期三\8點抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。另外對H1受體的針對性不強，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有。當(dāng)前第77頁\共有113頁\編于星期三\8點H1受體拮抗劑的分類當(dāng)前第78頁\共有113頁\編于星期三\8點1.乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)?？菇M胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。當(dāng)前第79頁\共有113頁\編于星期三\8點1.乙二胺類H1受體拮抗劑

芬苯扎胺

美吡拉敏

phenbenzaminemepyramine

曲吡那敏

安他唑啉tripelennamineantazoline當(dāng)前第80頁\共有113頁\編于星期三\8點2.氨基醚類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。當(dāng)前第81頁\共有113頁\編于星期三\8點2.氨基醚類H1受體拮抗劑

苯海拉明diphenhydramine茶苯海明dimenhydrinate

氯馬斯汀clemastine司他斯汀setastine非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物常用抗暈動病藥當(dāng)前第82頁\共有113頁\編于星期三\8點3.丙胺類H1受體拮抗劑乙二胺類中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。當(dāng)前第83頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：馬來酸氯苯那敏抗組胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。因含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleate。當(dāng)前第84頁\共有113頁\編于星期三\8點馬來酸氯苯那敏的合成當(dāng)前第85頁\共有113頁\編于星期三\8點3.丙胺類H1受體拮抗劑烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。阿伐斯汀acrivastine當(dāng)前第86頁\共有113頁\編于星期三\8點4.三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。X為氮原子，Y為硫原子時，即成為吩噻嗪類X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶將賽庚啶進(jìn)一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定賽庚啶當(dāng)前第87頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：氯雷他定

4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。當(dāng)前第88頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：氯雷他定在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。當(dāng)前第89頁\共有113頁\編于星期三\8點氯雷他定的合成當(dāng)前第90頁\共有113頁\編于星期三\8點5.哌嗪類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。此類藥物除具有較強的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。當(dāng)前第91頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：鹽酸西替利嗪2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。服藥后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用時間長。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。

當(dāng)前第92頁\共有113頁\編于星期三\8點5.哌嗪類H1受體拮抗劑美克洛嗪meclozine桂利嗪cinnarizine氟桂利嗪flunarizine當(dāng)前第93頁\共有113頁\編于星期三\8點6.哌啶類H1受體拮抗劑限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，使設(shè)計和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。當(dāng)前第94頁\共有113頁\編于星期三\8點代表藥物：咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。當(dāng)前第95頁\共有113頁\編于星期三\8點咪唑斯汀的合成當(dāng)前第96頁\共有113頁\編于星期三\8點組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點當(dāng)前第97頁\共有113頁\編于星期三\8點第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics當(dāng)前第98頁\共有113頁\編于星期三\8點全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)