抗菌藥的PKPD理論及其臨床應(yīng)用

抗菌藥的PKPD理論及其臨床應(yīng)用第一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六一、臨床藥物治療學(xué)定義:

是通過應(yīng)用藥物手段治療疾病,達(dá)到消除或控制病因與致病因素,減少或解除病人的痛苦,維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性,緩解或治愈疾病,保護(hù)或恢復(fù)勞力,保持病人生存質(zhì)量以及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)為目的的一門學(xué)科。第二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六二、臨床治療學(xué)的方法:

手術(shù)性治療;非手術(shù)性治療。非手術(shù)性治療又分：非藥物治療和藥物治療。很多情況下，藥物是治療疾病的主要手段。第三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六三、治療必須依賴對疾病的正確診斷：

主要指物理診斷和實驗性診斷為主。有時用特效藥作治療性試驗。第四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六四、治療原則：

1.樹立對病人的全面觀點;2.一切從實際出發(fā);3.始終堅持個體化原則;4.樹立發(fā)展觀點.第五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六五、藥物治療注意事項

1.了解藥物；

2.如何評價療效；

3.聯(lián)合用藥時可有協(xié)同或拮據(jù)作用;異煙肼與b6、頭孢派同與舒巴坦

4.藥物二重性的問題；

5.謹(jǐn)慎使用新藥；

6.利用循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床用藥。第六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

第一節(jié)感染性疾病的治療原則

一、定義:感染性疾病系由各種病原體侵入機體引起的炎癥性疾病.

其特點是:有感染的病原體;

確定感染的部位。如腦膜炎、蜂窩組織炎等第七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六二、感染性疾病的治療原則

1病原治療；

2病灶的處理；糖尿病足等

3對癥支持治療；

4基礎(chǔ)疾病的治療。第八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用一)、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

1、抗菌藥物治療性應(yīng)用基本原則(1)根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等檢查結(jié)果，診斷為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征應(yīng)用抗菌藥物。第九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六（2）盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物（3）按照藥物特點選擇用藥、（肝膽系感染用頭孢派同）呋喃妥因（4）綜合病情、病原菌種及抗菌藥物特點制訂方案應(yīng)、肝腎功能、心功能

①選品種：②給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。第十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六③.給藥途徑：1)輕癥感染口服，重癥、全身性感染用降階梯法治療．2)抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免：（耐藥、過敏性增高）④給藥次數(shù)（濃度依賴、時間依賴）⑤

療程：一般體溫正常、癥狀消退后72～96小時。但敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、傷寒、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、ＴＢ等需較長的療程。

第十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六⑥僅下列情況時抗菌藥物可聯(lián)合使用：1)病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者2)單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3)單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。4)需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。5)具有協(xié)同抗菌作用的藥物可聯(lián)合應(yīng)用

第十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六幾個基本概念:緩釋制劑;控釋制劑;靶向制劑;抗菌藥物的后效應(yīng);抗菌藥物的時間依賴性;抗菌藥物的劑量依賴性;升階梯治療，降階梯治療。第十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物的臨床藥理

抗菌藥物的體內(nèi)過程吸收許多抗菌藥物口服吸收不完全，如青霉素，多數(shù)頭孢菌素類。某些抗菌藥物口服吸收迅速而完全第十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六分布主要全身分布。但下列部位特殊骨:克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺: 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁:大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔: 大多藥可入，除包裹積液或膿稠第十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時腦膜炎時CSP濃度≧MICCSP濃度≧MICCSP濃度<MICCSP中濃度難測氯青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8）伊曲康唑利福平呋新兩性B

乙胺丁醇西丁、四乙硫異煙胺氨曲南氟康唑美羅培南

5FC甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋環(huán)丙、培氟阿米卡星萬古第十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六二）、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用１內(nèi)科及兒科領(lǐng)域抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用1.用于預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，則往往無效。2.預(yù)防在一段時間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。第十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六3.患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。4.對普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有發(fā)熱的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制劑應(yīng)用者等，預(yù)防用藥既缺乏指征，也無效果，并易導(dǎo)致耐藥菌感染，對上述患者通常不宜常規(guī)預(yù)防用抗菌藥。第十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六２外科手術(shù)時抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用①外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：預(yù)防手術(shù)部位感染，包括切口感染和手術(shù)所涉及的器官和腔隙感染，但不包括與手術(shù)無直接關(guān)系、術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。②外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則：根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥

第十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六１）清潔手術(shù)：２）清潔-污染手術(shù)：３）污染手術(shù)：③抗菌藥的選擇及給藥方法：為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對金葡菌選用藥物。預(yù)防器官－腔隙感染，則需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，并參考本醫(yī)院細(xì)菌耐藥狀況選用品種。如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥。第二十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六給藥方法：接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.5～1小時內(nèi)給藥，或麻醉開始時給藥。如果手術(shù)時間超過3小時，或失血量大(>1500ml)，可在手術(shù)中給予第2劑(使用長半衰期抗菌藥者除外)?？咕幍挠行Ц采w時間應(yīng)包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總的預(yù)防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。手術(shù)時間較短(<2小時)的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一劑即可。接受清潔－污染手術(shù)者的手術(shù)時預(yù)防用藥時間亦為24小時，必要時延長至48小時。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長。對手術(shù)前已存在感染者，抗菌藥使用時間應(yīng)按治療性應(yīng)用而定。第二十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)抗菌藥的PK/PD理論及其臨床應(yīng)用第二十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六一、抗菌藥PK/PD理論的產(chǎn)生背景近十多年來，人們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)許多口服抗菌藥物按照NCCLS藥敏試驗的分界點來判斷藥敏試驗結(jié)果，常常與藥代動力學(xué)、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符這一發(fā)現(xiàn)引起了實驗和臨床抗感染專家的重視，在專家學(xué)者們的努力下，這一研究工作取得了許多卓著的成就和發(fā)現(xiàn)，一個全新的抗菌藥PK／PD理論呈現(xiàn)在我們的面前第二十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六二、臨床藥理學(xué)中兩個重要組成部分１藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌藥的吸收、分布和清除，決定藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系２藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)：研究藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系，對于抗菌藥物而言，研究抗菌活性變化的時間過程，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)兩者結(jié)合起來第二十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六三、藥代動力學(xué)參數(shù)生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達(dá)峰時間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時間曲線下面積(AUC)第二十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六四、抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)1、治療窗：抗菌藥物MIC與藥物中毒濃度之間的濃度區(qū)域；應(yīng)用抗菌藥物要使其血藥濃度達(dá)到最大治療濃度，最好是幾倍于某種制劑的最小抑菌濃度，而病人中毒的危險及細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生為最小。對于某些G-菌，其MIC值要求很高血藥濃度，只有在感染灶附近用藥才能達(dá)到其濃度。第二十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六藥物血藥濃度（mg/L）60605040302010048121620240MIC中毒治療窗耐藥BAC口服三種不同劑量抗生素（A-C）后血藥濃度-時間曲線第二十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六2、抗生素實驗室分析常用定義抗生素的敏感性：或稱敏感株，通用指給予治療量后，使微生物生長受到抑制的血中抗生素濃度。理想的是感染部位的抗生素濃度應(yīng)超過MIC2-4倍。最小抑菌濃度（MIC）：在含有不同稀釋度抗生素的肉湯或瓊脂培養(yǎng)基中，標(biāo)準(zhǔn)的微生物接種物孵育過夜（16-20小時），無肉眼可見的微生物生長所需的最低抗生素濃度。第二十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

最低殺菌濃度（MBC）：在肉湯中孵育過夜后，微生物集落計數(shù)下降了原來值的99.9%；即，使原來接種物減少了1000倍的最低抗生素濃度。 有的抗生素，尤其-內(nèi)酰胺類（在其對G-球菌起作用時）和喹諾酮類，在一定濃度時表現(xiàn)出最佳治療效果，而當(dāng)濃度提高時，殺菌作用反而下降。

第二十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六耐受性：當(dāng)一種微生物其MBC超過MIC16倍或更多時，這種微生物即稱為有“抗生素耐受性”。第三十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六MIC和MBC反映的是抗菌藥的(體外)抗菌活性或抗菌潛能，但不能反映抗菌活性在體內(nèi)的時間過程MBC（最低殺菌濃度）不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時間第三十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六抗生素后效應(yīng)(postantibioticeffect，PAE)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistenteffects)第三十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六對于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE短PAE或無PAE見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌，但碳青霉烯類對綠膿假單胞菌的PAE延長第三十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六PAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型發(fā)現(xiàn)：體外PAE不能預(yù)見體內(nèi)PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)PAE長于體外PAE，在白細(xì)胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類PAE將更長體外鏈球菌對β-內(nèi)酰胺類的PAE延長，而體內(nèi)未見延長體外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實驗未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果第三十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PASME)細(xì)菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍所需的時間(與對照組的差)。PASME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長的延遲相PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可導(dǎo)致細(xì)菌慢生長并有形態(tài)改變Sub-MIC的后效應(yīng)在體內(nèi)長于體外第三十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物在亞抑菌濃度時的效應(yīng)(SME)

與PASME不同，測定SME時不須先將細(xì)菌暴露于高濃度的抗菌藥物下，而是直接暴露于低于MIC的濃度下，觀察細(xì)菌的生長情況，SME常作為PASME的對照，以比較兩者結(jié)果的差異，從而觀察暴露于高濃度藥物后，細(xì)菌生長所受的影響第三十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六五、抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)抗菌素后白細(xì)胞活性增強效應(yīng)(PostantibioticLeukocyteenhancement,PALE)

在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，這可以看作是另一種形式的抗生素后效應(yīng)，表型是PAE延長(體內(nèi)和體外)。阿奇霉素的PALE較強，這是它不同于其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一個重要原因，產(chǎn)生較長PAEs的抗菌藥傾向于顯示最大的PALE，氨基甙類和喹諾酮類在白細(xì)胞存在時，通常可使PAE延長一倍(對于G-菌)，但白細(xì)胞對PAE小的抗生素，如β-內(nèi)酰胺類未見明顯的增強效果第三十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)殺菌曲線(time-killcurves):

將不同濃度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌藥物加入菌液中，于不同時間取菌藥混合物作菌落計數(shù)，繪制時間——菌濃度曲線，即殺菌曲線第三十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六第三十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥的PK/PD分類抗菌藥PK/PD分類的依據(jù)（藥效動力學(xué)參數(shù)）:MBC/MIC:判斷殺菌劑和抑菌劑通常抑菌劑均有較高的MIC／MBC，如氨基甙類、四環(huán)素類和氯霉素。通常殺菌劑的MIC／MBC比值較低，如喹諾酮類，β－內(nèi)酰胺類PAE,PASME,PALE:判斷抗菌藥的持續(xù)效應(yīng)殺菌曲線：觀察殺菌曲線是否在高濃度（如4～5MIC）呈現(xiàn)飽和第四十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥（療效）分類的實驗性證實-

動物感染模型的實驗性治療抗菌藥藥效學(xué)研究表明：各種（哺乳）動物間在PK和PD參數(shù)和療效上十分相似，同時臨床效果和細(xì)菌學(xué)療效上也十分相似或相關(guān)。因此，動物感染模型實驗性治療效果的觀察，可用來作為抗菌藥（療效）分類的依據(jù)。亦可作為人體劑量設(shè)計的參考或參照第四十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）時間（h）第四十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)藥效學(xué)和藥動學(xué)制訂給藥方案。①.濃度依賴型殺菌劑：一定范圍內(nèi)濃度越高殺菌力越強，如喹諾酮類、氨基糖苷類。其重要參數(shù)為：Cmax/MIC之比值>8～12時或AUC/MIC>125～250時不但起效快,且能有效地殺滅菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)生,故應(yīng)該大劑量每日1次給藥。如氨基糖苷類為每日1次,氟喹諾酮類為每日1~2次為宜。第四十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六②時間依賴型：其Cmax相對不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時間更為重要，如β內(nèi)酰胺類抗生素在感染部位濃度超過MIC的持續(xù)時間，即T>MIC為50%~60%時殺菌率最高，不同菌種要求給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持MIC在間隔時間的50%~60%內(nèi)。但應(yīng)注意，當(dāng)藥物濃度在MIC的4倍以上時，即使再增加藥物劑量也不會增加多少療效。反之過大劑量，還會導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)和耐藥幾率增加。第四十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

實驗證明用青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動物，當(dāng)血藥濃度T>MIC不超過給藥間隔的20%時，死亡率為100%，如達(dá)到40%~50%或更長時間時，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)90%~100%，動物均存活。第四十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六注意特殊情況：頭霉素類：①抗需氧菌作用與頭孢菌素類似；②對厭氧菌作用強；③適用于需氧、厭氧的混合感染，如盆腔、腹腔、婦科感染。常用品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦第四十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯類：①抗菌譜最廣，抗菌作用最強；②對嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥假單胞菌（伯克霍爾德）作用差單環(huán)酰胺類：對G-菌包括綠膿有強效，對G+菌、厭氧菌無效。主要品種：氨曲南（君刻單）肺炎克雷伯菌對氨芐西林、嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南，天然耐藥.第四十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六與耐藥性有關(guān)的幾個問題

1．通常G+菌不容易產(chǎn)生耐藥性，因為其沒有性纖毛存在，耐藥基因不可能通過接合方式在細(xì)菌與細(xì)菌之間傳播；G-菌則較易產(chǎn)生耐藥性，尤其是腸道桿菌很容易產(chǎn)生耐藥性。

第四十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六2．聯(lián)合制劑不容易導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，因為聯(lián)合制劑往往是二種以上方式同時作用于某細(xì)菌，從多途徑或多方面阻礙細(xì)菌的代謝活動，可更有效殺菌或抑菌；即使細(xì)菌對其中一種抗生素有耐藥傾向，另一種仍會起作用。同時對兩種抗生素都產(chǎn)生耐藥性的可能性極小。第四十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六PK/PD的重要指標(biāo)AUC/MIC

為血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與最小抑菌濃度(MIC)的比值Peak/MIC

為峰濃度與最小抑菌濃度(MIC)的比值A(chǔ)ntibiotic

concentrationMIC

TimeAreaunderthecurveoverMICPEAK

第五十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六PK/PD的重要指標(biāo)

MIC以上時間:

藥物濃度超過最小抑菌濃度(MIC)的給藥間隔部分.TimeaboveMICTimeAntibioticconcentration(ug/ml)2DrugADrugBAB4680TimeaboveMIC第五十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六PK/PD和抗菌藥物的效果3種殺菌模式濃度依賴性(伴有延長的持續(xù)殺菌效應(yīng))氨基糖甙類,喹諾酮類與

AUC/MIC,Peak/MIC相關(guān)時間依從性(無持續(xù)殺菌效應(yīng))

β-內(nèi)酰胺與MIC以上時間有關(guān)

(T>MIC)時間依從性(伴有中等的延長的持續(xù)殺菌效應(yīng))大環(huán)內(nèi)酯類,氮雜內(nèi)酯類,克林霉素,四環(huán)素類,糖肽類,噁唑烷酮類與

AUC/MIC相關(guān)Craig,4thISAAR,Seoul2003第五十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六時間依賴性殺菌給藥方案應(yīng)使得MIC以上時間(

timeaboveMIC)的持續(xù)時間最大化抗菌素非結(jié)合的血清藥物濃度在給藥間隔中至少40%-50%的時間應(yīng)該高于MICTimeaboveMICTime2DrugADrugBAB4680第五十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六時間依賴性殺菌

頭孢噻肟治療克雷伯氏菌肺炎中性白細(xì)胞減少癥的小鼠模型中MIC以上時間和細(xì)菌記數(shù)減少的關(guān)系

(CraigWA.DiagnMicrobiolInfectDis.1995;22:89–96.)第五十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六時間依賴性殺菌020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)青霉素類頭孢菌素類Mortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217感染肺炎雙球菌的動物當(dāng)T>MIC(等于或小于給藥間隔的20%),死亡率為

100%

當(dāng)T>MIC(超過給藥間隔的40%-50%時),存活率為90%-100%第五十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六時間依賴性殺菌當(dāng)T>MIC(超過β-內(nèi)酰胺類抗菌素給藥間隔的40%時)中耳炎和鼻竇炎的臨床治愈率高于80%Daganetal.JAntimicrobChemother2001;47:129-140第五十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六濃度依賴性的殺菌給藥方案應(yīng)致力于增加血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)或達(dá)峰濃度AUC/MIC和Peak/MIC均是細(xì)菌根除的預(yù)報器AUC/MIC和Cmax/MIC是共變的,AUC/MIC增加時Cmax/MIC也隨著增加第五十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六濃度依賴性的殺菌

24小時

AUC/MIC比值在嚴(yán)重感染和免疫妥協(xié)的宿主中應(yīng)等于或大于100在較嚴(yán)重感染和具有免疫能力的宿主中應(yīng)等于或大于25在阻止抗性突變型出現(xiàn)時應(yīng)等于或大于100From:JacobsMR.IntJInfectiousDis2003(Suppl1);7:S13-20.Antibiotic

concentrationTimeAreaunderthecurveoverMICPEAK

第五十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六濃度依賴性的殺菌在肺炎球菌肺炎的小鼠模型的治療中,當(dāng)AUC/MIC>25

時,氟喹諾酮類可獲得可靠的殺菌效應(yīng).

(BerryetalJAntimicrobChemother2000;45[Suppl1]:87-93)第五十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六抗生素的PK/PD分類Shah等將抗菌藥分成兩個基本的殺菌活性模式濃度依賴的殺菌劑抗生素后效應(yīng)長，濃度與殺菌活性正相關(guān)，主要參數(shù)為24-hrAUC/MIC或Peak/MIC，如氨基甙類、喹諾酮類、萬古霉素、甲硝唑類和阿奇霉素等時間依賴的殺菌劑殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數(shù)為Time>MIC，如β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類(除外阿奇霉素)、克林霉素等第六十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六主要藥效參數(shù)藥物青霉素、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南、大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素24-hrAUC/MIC氨基甙類、氟喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(>8~10)氨基甙類、氟喹諾酮類TimeabovetheMIC>40%interval第六十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時間依賴抗菌藥的臨床療效某藥為時間依賴的抗菌藥，每12h給藥一次，其Cmax為40mg/L，T1/2β為2h若感染菌的MIC為10mg/L，問上述給藥方法能否有效抗感染？若每8h給藥一次呢？第六十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑的藥效研究進(jìn)展β-內(nèi)酰胺酶抑制劑后效應(yīng)(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)：細(xì)菌與β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑接觸一段時間，去除β-內(nèi)酰胺酶抑制劑后，細(xì)菌生長受到持續(xù)抑制的效應(yīng)PLIE在1992年由ThorburnCE等首次提出，并陸續(xù)被國外學(xué)者證實，但是迄今為止在國內(nèi)還未對PLIE有所關(guān)注第六十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六1）克拉維酸鉀（棒酸鉀）

僅有微弱的抗菌活性，但可與多數(shù)的β－內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物。它具有強力而廣譜的抑制β－內(nèi)酰胺酶的作用，不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且對多種革蘭陰性菌所產(chǎn)生的酶也有作用。第六十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

口服125mg，1～2小時內(nèi)平均血清峰藥濃度為2.3μg/ml,在6小時內(nèi),血清AUC為5μg/ml·h，半衰期約為1h。本品在體內(nèi)分布較廣，可滲入許多體液中，但在腦組織和腦脊液中濃度甚微。在6h內(nèi)，有25～40%藥物以原形由尿排泄。

第六十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

2）舒巴坦鈉為不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復(fù)。酶抑制作用于酶的過程中本身不可避免地遭到破壞，故稱自殺性抑制劑；由于抑制酶作用隨著時間的延長而增強，所以也稱進(jìn)行性抑制劑，舒巴坦和克拉維酸皆屬此類。第六十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

舒巴坦對金葡菌和多數(shù)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強和不可逆的抑制作用。2μg/ml濃度對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用甚強，但對I型β-內(nèi)酰胺酶無作用。青霉素類和頭孢菌素類抗生素與舒巴擔(dān)合用時能出現(xiàn)協(xié)同現(xiàn)象，使對前兩類抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌等的MIC降到敏感范圍之內(nèi)。第六十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

口服后吸收差。肌注0.5g和1.0g半小時后平均血藥峰濃度分別為13和28μg/ml。Ｔ1/2為1小時。靜脈給藥后舒巴坦可在各組織體液中檢出，包括女性生殖器官、腸粘膜、腹腔液、腦組織、組織間液等。舒巴坦可透過胎盤到達(dá)胎兒，乳汁中亦可檢出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射給藥后6小時，約70％的原形藥經(jīng)腎排出，24小時尿中排出量為給藥量的85％。第六十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六3)三唑巴坦(他唑巴坦）作用比克拉維酸和舒巴克坦為強，本品的作用較舒巴克坦強10倍。臨床上常與青霉素類或頭孢菌素類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。本品與哌拉西林組合復(fù)合制劑，兩者含量為8：1。第六十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

患者輸注本品500mg加哌拉西林4g，本品和哌拉西林的平均最高血藥濃度峰值各為27.9和259mg/L，AUC各為47.6和360.7mg.h/ml，總清除率各為188.4和193.6ml/min，t1/2各為23.3和21.01小時，達(dá)峰時間均為0.51小時。第七十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

舒巴坦可使頭孢他啶對大腸桿菌、陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、不動桿菌屬的MIC90降低4倍；可使頭孢噻肟、頭孢呋辛對大腸桿菌、陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、不動桿菌屬的MIC90降低2~4倍，可使頭孢呋辛對肺炎克雷白菌的MIC降低1~128倍，可使頭孢呋辛對摩根菌的MIC降低8~16倍；使頭孢他啶對摩根菌的MIC降低4~8倍，使頭孢噻肟對摩根菌的MIC降低8~16倍第七十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六

舒巴坦與頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛1:1聯(lián)合對大腸桿菌、陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、不動桿菌屬肺炎克雷白菌、摩根菌、產(chǎn)氣腸桿菌有明顯的抗菌增效作用，但舒巴坦對腸球菌、金葡球菌及嗜麥芽窄食單胞菌無明顯的抗菌增效作用，這是因為這些細(xì)菌的耐藥機制不是由于產(chǎn)生廣譜酶所致。第七十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六PK/PD理論的臨床應(yīng)用小結(jié)根據(jù)PK/PD藥敏分界點來判斷藥敏結(jié)果對于時間依賴的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥次數(shù)或縮短給藥間隔（如果可能的話），有時可使處于中介的細(xì)菌變?yōu)槊舾袑τ跐舛纫蕾嚨目咕?，適當(dāng)增加給藥量（如果可能的話），可提高治療效果第七十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六細(xì)菌的防突變濃度DrlicaK博士在1999年提出抗菌藥的防突變濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度MIC與MPC之間的濃度范圍稱做抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow，MSW）

第七十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六MIC、MPC、MSW三者的關(guān)系C血藥濃度給藥時間T第七十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六細(xì)菌的防突變濃度MPC與MIC的比率稱為抗菌藥的選擇指數(shù)（selectionindex，SI），SI值越大，說明抗菌藥防突變能力越低，反之，MPC與MIC值越接近，即SI越小，抗菌藥的防突變能力越強根據(jù)MPC和MSW的理論，通過選擇更理想的藥物（SI值小）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW，從而減少耐藥突變菌株的選擇性富集生長，降低耐藥率第七十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六細(xì)菌的防突變濃度

-抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用當(dāng)兩藥同時處于各自的MIC之上時，細(xì)菌需要同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長。因此可通過聯(lián)合用藥達(dá)到關(guān)閉MSW，降低耐藥率。特別是對于MPC很高的藥物，如抗結(jié)核藥，加大劑量對患者不利，聯(lián)合用藥可關(guān)閉MSW

第七十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六細(xì)菌的防突變濃度

-聯(lián)合用藥與MSW藥物濃度給藥后的時間第七十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六舉例:

阿莫西林制劑的歷史

Beecham公司1972年推出阿莫西林1981年在英國推出阿莫西林/克拉維酸4:1（Augmentin）90年代中期推出7:1Amo/clav（西班牙、意大利、美國）Amo/Clav使用處方已達(dá)8億2千萬第七十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六服用AMO/CLAV片劑后的血清水平血清濃度mcg/ml12345600123465羥氨芐青霉素克拉維酸藥代動力學(xué)小時第八十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六新劑型推出的必要性SP對青霉素耐藥性不斷升高PNSSP中大量的是PISP，可以用加大青霉素類劑量克服從克服細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶來看，克拉維酸的劑量不需要升高提高阿莫西林絕對濃度，同時維持克拉維酸原有濃度能延長對金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、克雷白肺炎桿菌等的生長抑制時間阿莫西林/克拉維酸從4∶1到7∶1，延長上述菌生長抑制時間達(dá)4～16小時或更長第八十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六Clav對Amo-MIC的影響

（產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌）細(xì)菌Clav濃度（mg/L）Amo-MIC（mg/L）卡他莫拉菌080.010.250.05流感嗜血桿菌0＞160.0320.0620.1210.250.5第八十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六(PharmacokineticdataadaptedfromDrusano&Craig1997)AMO/CLAVTID劑型藥效學(xué)第八十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六+ =(PharmacokineticdataadaptedfromDrusano&Craig1997)AMO/CLAVBID新劑型藥效學(xué)第八十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期六Amoxicillin(S.pneu)Amox-clav

(H.infl.;M.cat.)45mg/kg/day(bid);500mgtid;875mgbidConc.(ug/ml)0.1110012hr24Peak12ug/mlPK/PDbkpt.2ug/mlAdaptedfromCraig,etal.PIDJ1996;15:944-948andJacobs,etal.