第五章腫瘤(8學(xué)時(shí))

第十節(jié)常見腫瘤舉例（自學(xué)）當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)第十一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)概述根據(jù)現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)觀點(diǎn)，腫瘤是一類細(xì)胞增殖異常性疾病，是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的調(diào)控發(fā)生嚴(yán)重紊亂的結(jié)果。

細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖受許多調(diào)節(jié)因子的控制，特別是生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等。腫瘤形成與這些調(diào)節(jié)因子的基因異常有關(guān)。當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)一、細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的調(diào)控異常當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)細(xì)胞周期的調(diào)控異常當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)二、腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

腫瘤本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的與遺傳的致癌因子以協(xié)同的或序貫的方式，激活癌基因或（和）滅活腫瘤抑制基因，凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因改變，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化（transformation）。當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)二、腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

發(fā)病過程有如下特點(diǎn)：

長(zhǎng)時(shí)間數(shù)年、十幾年、幾十年

多因素多種致癌因素

多基因原癌基因、腫瘤抑制基因、凋亡調(diào)控基因、DNA修復(fù)基因均可受累

多階段當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

（一）癌基因（oncogene）現(xiàn)代分子生物學(xué)重要成就之一為發(fā)現(xiàn)原癌基因及可轉(zhuǎn)化為癌基因。M.Bishop,H.Varmus獲1989年生理學(xué)與醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)基本概念病毒癌基因(v-onco)：能引起動(dòng)物腫瘤或在體外實(shí)驗(yàn)中能使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的逆轉(zhuǎn)錄病毒，其基因組內(nèi)的某些RNA序列，是其致瘤或?qū)е录?xì)胞惡性轉(zhuǎn)化所必需。原癌基因(proto-oncogene)：真核細(xì)胞基因組中與病毒癌基因相似的DNA序列。

細(xì)胞固有，正常低/不表達(dá)，促進(jìn)增殖，抑制分化，潛在致癌能力癌基因(oncogene)：活化的原癌基因，能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)原癌基因的激活方式點(diǎn)突變?nèi)旧w轉(zhuǎn)位基因擴(kuò)增當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)產(chǎn)物限制細(xì)胞生長(zhǎng)，功能喪失可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。細(xì)胞固有，正常表達(dá)，腫瘤中失活，轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞可抑制腫瘤細(xì)胞的惡性表型。腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結(jié)果。（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)1.Rb基因

Rb基因是1986年從視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的。在細(xì)胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在，調(diào)節(jié)細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期。功能喪失與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌及肺小細(xì)胞癌的發(fā)生關(guān)系密切。常見腫瘤抑制基因當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

2.p53基因定位于17q13.1，編碼蛋白由393氨基酸組成。正常的P53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，DNA損傷時(shí)活化，使細(xì)胞停滯G1期進(jìn)行修復(fù)。若未修復(fù)，則活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。常見腫瘤抑制基因當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

（三）凋亡調(diào)節(jié)基因包括促進(jìn)凋亡的基因和抑制凋亡的基因。

Bcl-2：抑制細(xì)胞凋亡Bax：促進(jìn)細(xì)胞凋亡正常二者在細(xì)胞內(nèi)保持平衡，若Bcl-2過表達(dá)，細(xì)胞則長(zhǎng)期存活，進(jìn)一步癌變；野生型P53可誘導(dǎo)Bax表達(dá)而使細(xì)胞凋亡。當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

（四）DNA

修復(fù)基因

切除修復(fù)系統(tǒng)Excisionrepairsystem核苷酸切除和堿基切除修復(fù)錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)Mismatchrepairsystem復(fù)制中的堿基錯(cuò)配未被DNA多聚酶校對(duì)功能清除著色性干皮?。╔erodermapigmentosum)

當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)（五）端粒、端粒酶與腫瘤端粒(telomere)：位于染色體末端的一種由2-20kb串聯(lián)的DNA重復(fù)序列及一些蛋白質(zhì)組成的特殊結(jié)構(gòu)。隨著細(xì)胞的分裂，端?？s短，細(xì)胞死亡。端粒酶(telomerase)：由RNA和蛋白質(zhì)組成的一種核糖核酸蛋白復(fù)合物，含端粒重復(fù)序列的模板，即以自身RNA組分為模板，復(fù)制合成端粒序列。

人類只有生殖細(xì)胞含端粒酶，而腫瘤細(xì)胞含大量的端粒酶。當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)細(xì)胞癌變的多階段模型腫瘤發(fā)生多階段、多步驟的過程當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)一、化學(xué)致癌因素分類：直接致癌物（少）、間接致癌物（多數(shù)）機(jī)理：致癌作用的決定性步驟是互補(bǔ)堿基對(duì)之間的橫向交聯(lián)，即在ＤＮＡ的雙股間發(fā)生了互補(bǔ)移碼變異。當(dāng)這種帶有錯(cuò)誤信息的ＤＮＡ在細(xì)胞中潛伏下來，就會(huì)將錯(cuò)誤信息帶到正常的ＤＮＡ分子上，從而引發(fā)了整個(gè)細(xì)胞的癌變。第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)1.間接化學(xué)致癌物(1)多環(huán)芳烴(PolycyclicAromaticHydrocarbonsPAHs)是煤,石油,木材,煙草,有機(jī)高分子化合物等有機(jī)物不完全燃燒時(shí)產(chǎn)生的不揮發(fā)性碳?xì)浠衔?是重要的環(huán)境和食品污染物.迄今已發(fā)現(xiàn)有200多種PAHs,其中有相當(dāng)部分具有致癌性。特點(diǎn)：致癌性強(qiáng)、存在廣泛，易導(dǎo)致皮膚癌，肺癌，上消化道腫瘤?；瘜W(xué)致癌因素當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

化學(xué)污染當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)間接致癌物、致癌作用強(qiáng)，致癌譜廣、可通過胎盤影響子代、器官特異性亞硝胺在胃內(nèi)酸性環(huán)境下由亞硝胺鹽和二級(jí)胺合成。(2)亞硝胺類化學(xué)致癌因素當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

(3)

芳香胺類如乙萘胺、聯(lián)苯胺等，印染橡膠工業(yè)經(jīng)體內(nèi)代謝后可致膀胱癌。氨基偶氮染料化學(xué)致癌因素當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)黃曲霉毒素B1最具代表性特點(diǎn)：致癌性強(qiáng)、具有化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定加熱不分解、在肝癌發(fā)生上與HBV有協(xié)同作用、可滅活p53。(4)真菌毒素(Fungaltoxins)化學(xué)致癌因素當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)2.直接化學(xué)致癌物質(zhì)

烷化劑和?；瘎喝绛h(huán)磷酰胺、氮芥等

其它：重金屬：鎳（鼻癌、肺癌）、鎘（前列腺癌、腎癌）等；非金屬：砷（皮膚癌）、氯乙烯（肝血管肉瘤）、苯（白血病）化學(xué)致癌因素當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

二、物理致癌因素1.電離輻射當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

二、物理致癌因素2.紫外線：一般認(rèn)為,240~320nm是致癌波段。3.熱輻射的促癌作用：克什米爾人冬季習(xí)慣用懷爐取暖，在腹部引起“懷爐癌”；在燒傷瘢痕的基礎(chǔ)上易發(fā)生“瘢痕癌”，有人在燒傷瘢痕中發(fā)現(xiàn)化學(xué)致癌物。4.慢性炎癥刺激：必須在細(xì)胞增生的基礎(chǔ)上發(fā)生。

5.異物長(zhǎng)期吸入石棉纖維粉塵，可引起肺癌、胸膜間皮瘤。當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)三、生物因素（一）病毒(100多種,1/3DNA,2/3RNA)1.DNA腫瘤病毒

是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)或插入突變這兩種機(jī)制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞DNA中，并使宿主細(xì)胞分生轉(zhuǎn)化的。

當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)舉例：HPV-6、11

乳頭狀瘤E6滅活p53蛋白HPV-16、18

宮頸癌 E7滅活Rb蛋白EBVBurkitt淋巴瘤B細(xì)胞多克隆性增殖 鼻咽癌100%含EBVDNA

HBV

肝細(xì)胞癌引起肝細(xì)胞增生

滅活P53DNA腫瘤病毒當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)2.RNA腫瘤病毒這類病毒的RNA不能直接整合到細(xì)胞DNA中去，需先由病毒逆轉(zhuǎn)錄酶以病毒RNA為模板形成病毒互補(bǔ)的DNA（前病毒DNA），再由依賴于DNA的DNA聚合酶形成DNA中間體（雙鏈前病毒DNA），后者再聚合到細(xì)胞DNA中復(fù)制病毒致使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

分類：急性轉(zhuǎn)化病毒：病毒癌基因慢性轉(zhuǎn)化病毒：促進(jìn)基因細(xì)胞癌基因激活

舉例：

人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1）當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)（二）寄生蟲埃及血吸蟲 膀胱癌日本血吸蟲 結(jié)腸癌華支睪吸蟲 膽管細(xì)胞癌生物因素當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)（三）幽門螺桿菌

與胃惡性B淋巴瘤有關(guān)幽門螺桿菌T細(xì)胞增生淋巴因子B細(xì)胞多克隆性增生單克隆性增生B淋巴瘤生物因素當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)第十二節(jié)遺傳與腫瘤常染色體顯性遺傳的腫瘤和癌前病變視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。癌前病變:家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等。

當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)Bloom綜合征生長(zhǎng)遲緩皮膚癌 陽光過敏性皮疹白血病 免疫功能紊亂著色性干皮病智力遲鈍 皮膚雀斑樣色素沉著皮膚鱗癌 毛細(xì)血管擴(kuò)張基底細(xì)胞癌毛細(xì)血管擴(kuò)張

進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)白血病

性共濟(jì)失調(diào)皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張淋巴瘤Fanconi綜合征發(fā)育障礙

白血病

全血細(xì)胞減少骨髓瘤2.常染色體隱性遺傳綜合征當(dāng)前第37頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)3.遺傳因素和環(huán)境因素協(xié)同作用多基因遺傳易感性遺傳與腫瘤當(dāng)前第38頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)第十三節(jié)腫瘤免疫1.腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（TSA）：腫瘤細(xì)胞獨(dú)有，不存在于正常細(xì)胞腫瘤相關(guān)抗原（TAA）：腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均有

腫瘤胚胎抗原：AFPCEA

腫瘤分化抗原：PSA當(dāng)前第39頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)2.機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)

細(xì)胞免疫和體液免疫均參與抗腫瘤的免疫效應(yīng)，但以細(xì)胞免疫為主。

在腫瘤免疫中，主要有三種細(xì)胞起作用：

細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）

NK細(xì)胞

巨噬細(xì)胞

當(dāng)前第40頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)腫瘤免疫當(dāng)前第41頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)3.免疫監(jiān)視與腫瘤

臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均說明，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。

當(dāng)前第42頁\共有44頁\編于星期五\22點(diǎn)

1998年我國公布《中國常見惡性腫瘤篩查方案》，提出腫瘤早期十大癥狀：1.身體任何部位（如乳腺、頸部、腹部）有腫塊，并逐漸增大的；2.身體任何部位（如舌、頰、皮膚）無外傷的潰