藥物不良反應和藥源性相關疾病

藥物不良反應和藥源性相關疾病第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/61

藥物不良反應與藥源性疾病

提要藥物能改變生物學基本過程，其應用總是有發(fā)生不良反應的可能。各國都很重視藥物不良反應的監(jiān)察和收集，其目的是提高對不良反應的警惕和早期發(fā)現(xiàn)。完善不良反應報告和正確解釋不良反應資料(藥物流行病學的范圍)對防治藥物不良反應和保護病人有十分重要的意義。第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/62第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/63藥物不良反應與藥源性疾病提綱第一節(jié)藥物的不良反應一、定義和分類二、藥物的不良反應和藥源性疾病的病因學基礎第二節(jié)藥物不良反應和藥源性疾病的診斷和處理一、藥物不良反應和藥源性疾病的診斷二、藥物不良反應和藥源性疾病的治療原則第三節(jié)藥物不良反應和藥源性疾病的監(jiān)測第四節(jié)藥源性疾病第五節(jié)中藥的不良反應問題第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/64第一節(jié)藥物的不良反應一、藥物不良反應的定義和分類:藥品：用于預防、治療、診斷人的生理功能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法用量的物質。藥品不良反應(adverse

drug

reaction,

ADR)的定義：

ADR是指合格藥品正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害的反應。藥品不良反應是藥品固有特性所引的，任何藥品都有可能引起不良反應。但排除治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不配合治療和藥物誤投。第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/65藥源性疾病是由藥物引起的人體功能或結構的損害，并有臨床過程的癥候群，前者主要指用藥后產生的某種反應，后者強調組織、器官或系統(tǒng)損害。其實質是藥物不良反應的結果。藥物不良反應是所用藥物特有的性質和病人某種決定個體對藥物反應方式的先天性和獲得性性狀之間的相互作用的結果。因此，某些反應主要決定于藥物(物理化學性質、劑型、劑量、給藥速率和途徑)，而另一些反應則主要決定于病人的性狀(遺傳、生理和病理變異)，也有一些與兩者都有關系。第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/66（一）根據ADR出現(xiàn)的快慢分類根據ADR出現(xiàn)的快慢，分為急性、亞急性和潛伏性反應。

1.急性不良反應給藥后60min內觀察到的反應，包括過敏性休克、哮喘、惡心和嘔吐等。

2.亞急性不良反應為給藥后1-24h內出現(xiàn)的反應，包括皮疹、血清反應和胃腸道紊亂。

3.潛伏性不良反應為給藥2天或2天以上開始出現(xiàn)不良反應，包括皮疹、器官毒性和遲發(fā)性運動障礙等。二、藥物不良反應的分類第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/67（二）根據ADR的嚴重程度分類

1.輕度引起患者輕度不適，但不需要改變臨床治療方案。

2.中度通常需要改變治療方案或需住院治療。

3.重度有致殘或危及生命的不良反應，需入院或延長住院時間的不良反應。

第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/68

(三)根據不良反應與藥物劑量有無關系分類

1.與藥物劑量有關(A型反應)：有些藥物不良反應與劑量大小有直接關系，如鎮(zhèn)靜催眠藥引起的中樞神經系統(tǒng)抑制性不良反應隨劑量增加而加重，這類反應也稱為A型反應。A型反應的嚴重程度直接與所用藥物的劑量成比例，故可根據病人的需要和耐受程度調整劑量而能得到防治。A型反應通?？稍趧游锒纠韺W研究中發(fā)現(xiàn)，成為預測人體可能發(fā)生某些不良反應的依據。第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/692.與藥物劑量無關(B型反應)：

某些藥物不良反應與劑量無關而被稱為B型不良反應。

B型不良反應較少見，發(fā)生率低于5％，死亡率高。由病人敏感型增高所致，常表現(xiàn)為對藥物反應發(fā)生質的改變，可能是遺傳藥理學變異引起，或者為獲得性藥物變態(tài)反應，大多數具有遺傳藥理學基礎的反應只有在病人接觸藥物后才能發(fā)現(xiàn)，因而難以在首次用鑰匙預防這類不良反應發(fā)生，例如，異煙肼主要經乙?；磻x，在慢乙酰化者中，肝臟Ｎ乙?；富钚缘?，引起的多發(fā)性神經病(polvneuropathy)，是由遺傳決定的毒性反應。本壘特點：①罕見②非預期③較嚴重④時間關系明確第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/610區(qū)別藥物不良反應的類別是治療和防止不良反應發(fā)生的基礎。A型和B型不良反應的主要特點和區(qū)別概括于下表。

與劑量有關(A)與劑量無關(B)反應性質定量定性可預見性可不可發(fā)生率高低死亡率低高肝腎功能毒性增加不影響預防調整劑量避免應用治療調整劑量停止用藥第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/611

3.C型不良反應一般指A型和B型之外的異常反應,一般在長期用藥后出現(xiàn),潛伏期較長,沒有明確的時間關系,難以預測,常以疾病方式出現(xiàn)，如糖尿病、癌癥、肝腎功能損害等。機制不清。特點：①背景發(fā)生率高。②非特異性。③沒有明確的時間關系。④潛伏期較長。⑤不可重現(xiàn)。⑥機制不清。（四）按發(fā)生機制分類可分為A、B、C、D、E、F、G、H、U等共9類。第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/612(1)副作用(sideeffect)(2)毒性作用(toxiceffect)：(3)后遺效應(residualeffect)：(4)依賴性(dependence)：(5)特異質反應(idiosyncraticreaction)：也稱特異反應性(idiosyncrasy)(6)變態(tài)反應(allergicreaction)：也稱過敏反應(hypersensitivereaction)，機體因事先致敏而對某藥或結構與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應，由免疫系統(tǒng)介導。（五）根據不良反應的性質分類第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/613(7)致癌作用(carcinogenesis)：致癌作用和致畸作用(teratogenesis)、致突變作用(mutagenesis)為藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質或遺傳物質在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結果。由于這些特殊作用發(fā)生延遲，在早期不易發(fā)現(xiàn)，而且由于其表現(xiàn)可能和非藥源性疾病相似，很難將它與引起的藥物聯(lián)系起來，因此應特別引起注意。藥物可引起惡性和良性腫瘤，但以引起惡性腫瘤的作用，即致癌作用更為重要。如：環(huán)磷酰胺絲裂霉素氯霉素氯仿甲硝唑呋喃西林呋喃妥因非那西丁苯妥英第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/614測試藥物有致癌作用的實驗方法有：

①長期的體內試驗:包括臨床觀察和藥物流行病學研究；

②短期體外試驗:包括四種試驗方法，

a.將受試藥物經體內或體外代謝轉化后,測試代謝產物和DNA共價結合的能力；

b.檢查受試藥物對染色體的損傷能力；

c.突變試驗；

d.哺乳動物細胞培養(yǎng)觀察腫瘤生成。

第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/615(8)致畸作用：結果為死亡或結構與功能異常,四個過程;

1)引起發(fā)育細胞或組織發(fā)生改變：①基因突變；②染色體斷裂、染色體不分離；③干擾有絲分裂；④改變核酸的結構和功能；⑤使正常前體和底物缺乏；⑥封閉能源，減少能量產生；⑦改變細胞膜特性；⑧使?jié)B透平衡失調；⑨抑制酶活性。

2)病理性異常：①胚胎發(fā)育異常；②細胞死亡過多或過少；③不能發(fā)生細胞相互作用；④生物合成障礙；⑤形態(tài)發(fā)生運動不良；⑥組織機械破碎。

3)由于這些病理異常，使細胞或細胞產物生成過少而影響局部形態(tài)發(fā)生異常或功能成熟，或者引起其他一些生長和分化障礙。

4)最終導致胎兒畸形。第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/616已經證實或高度懷疑有致畸作用的藥物有：

氨蝶呤鈉、雄激素類、白消安、苯丁酸氮芥,秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、已烯雌酚、異維A酸、巰嘌嶺、甲氨蝶呤、苯妥英鈉、丙卡巴嗪、孕酮類、沙立度胺(反應停)，丙戊酸鈉等。第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/617

(六)世界衛(wèi)生組織關于不良反應的分類1991年9月世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測計劃對藥物引起的反應提出了明確的定義：

(1)副反應(sideeffect)：藥物常用劑量引起的與藥理學特性有關的但非用藥目的的作用。

(2)不良事件(adverseevent)(adverseexperience)：在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件；它不一定與治療有因果關系。

(3)不良反應(adverse

reaction)：

發(fā)生在作為預防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時發(fā)生的有害的和非目的的藥物反應。第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/618(4)意外不良反應

(unexpectedadversereaction)：為藥物的一種不良反應(adversereaction)，其性質和嚴重程度與標記的或批準上市的藥物的不良反應不符，或者是未能預料的不良反應

(5)信號（signal）

有報告一種不良事件與藥物可能有因果關系，但以前未知。兩次以上的報告才作為信號第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/619二、藥物不良反應病因學基礎（一）病人反應先天異常

1.變態(tài)反應

2.遺傳因素決定的不良反應藥代動力學異常藥物效應動力學異常特異質反應

3.先天敏感性增高引起的其他反應第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/620(二)獲得性異常

1.肝疾患肝疾患可降低某些主要經肝代謝而消除的藥物的代謝，引起血漿藥物濃度升高；導致不良反應例如肝硬化時因利多卡因的代謝受損，引起嚴重的中樞神經系統(tǒng)毒性，

2.腎疾患腎疾患時可因降低主要經腎排泄的藥物或活性代謝產物的清除，導致它們的血漿藥物濃度升高，引起不良反應。第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/6213．藥物受體異常由于某些靶器官代謝改變，藥物受體出現(xiàn)異常，引起受體敏感性改變，導致不良反應發(fā)生。在低血鉀時，機體對地高辛的毒性作用敏感性增高。在呼吸抑制或垂體功能減退時，催眠藥可引起過度的中樞抑制。第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/622(三)藥物因素

1.由于劑量過大、生物利用度改變(如新的劑型、改變賦型劑)、不恰當的給藥途徑等引起的不良反應。

2.停藥反應突然終止治療可能發(fā)生嚴重的不良反應,很多時候是因為受體反應性改變所引起。

3.立體異構(手性)藥物和不良反應許多藥物是由右旋D(+)-或R-對映體與左旋L-或S-對映體組成的混合物,即消旋體.一些消旋體的兩種不同對映體有不同的藥理學特性,表現(xiàn)出不同的藥代動力學過程和藥物效應,如;華法林,維拉帕米第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/623(四)藥物相互作用

同時應用多種藥物可因藥物的相互作用而引起不良反應增多。特別是代謝途徑或者作用部位相同的藥物合用時。藥物不良反應發(fā)生率隨合用藥物的種類增多而升高，美國的一項研究總結了合用藥物數和不良反應發(fā)生率：5種以下4.2％、6--10種為7.4％、11-15種為24.2％、t6-20種為40.0％、20種以上為45.0％。有人調查了83200種藥物引起的3600種藥物反應，其中6.9％為藥物相互作用引起的。第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/624

(五)間接反應藥物的間接反應是指對第三者、而不是對服藥患者本人產生的不良反應，即不影響用藥個體，而對另外的機體產生作用,例如胎兒、哺乳的嬰兒,腸道菌群。

1.胎兒畸形沙利度胺

2.第三代效應妊娠時應用已酰雌酚

3.對其它第三者的作用傷害他人第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/625藥物不良反應危害

1.對機體的危害用藥都可能發(fā)生反應

2.

ADR發(fā)生率10-20%

3.重要藥害事件:氨基比林引起粒細胞缺乏癥歐洲反應停事件歐洲德國氨碘喹啉致視神經病變日本乙酰雌酚致陰道癌美國藥物性耳聾中國100萬聾啞兒童第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/626第二節(jié)ADR和藥源性疾病的診斷和處理一、藥物不良反應和藥源性疾病的診斷臨床診斷藥物不良反應或藥源性疾病的主要問題是要正確確定它們和可疑藥物之間的因果關系,這種關系的確立有時十分困難,因為所發(fā)生的不良反應不是某一藥物所獨有的,許多藥物均可以引起。而且,被懷疑的藥物常常和其它藥物合用,很難確定不良反應是何種藥物引起.下述方法可以幫助臨床識別藥物不良反應和藥源性疾病。

(一)診斷藥物不良反應的主要依據第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/6271.是否以前對這種反應有結論性的報告，即是否是在動物試驗或臨床研究和應用中已經肯定過的反應。

2.這種不良事件(adverseevent)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應用之后(時序性)；藥源性疾病發(fā)生于用藥之后，因此用藥時間與發(fā)病時間的關系對于診斷有重要意義。關于發(fā)病的潛伏期，A型反應決定于致病藥物的藥代動力學和藥理作用特點。產生B型反應的潛伏期，若屬于變態(tài)反應，則決定該藥物變態(tài)反應的特點；若屬于與遺傳因素有關的，應根據該藥物的藥物遺傳學來判斷其潛伏期。第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/6283．在停止使用被懷疑的藥物(撤藥試驗，dischallenge)或者是用了特異性對抗藥后不良反應獲得改善。

4．再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試，rechallenge)這種不良反應又發(fā)生(激惹現(xiàn)象)；再次用藥可使疾病再發(fā)，可能給病人帶來危險，應慎用。

5．是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應。在診斷中要考慮排除藥物以外的其他因素可能造成的假象，諸如原有疾病引起的可能性或原先手術或診斷操作可能造成的后果等。第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/6296．在應用安慰劑后，這種反應是否仍然發(fā)生7．是否從血液或其它體液內檢測到了可引起毒性的藥物濃度。

8．當藥物劑量增加或降低時，反應是否也隨之加重和改善(激惹現(xiàn)象)。

9．病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應。

10．反應是否被任何客觀證據證實。第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/630(二)不良反應的可能度(degreeofprobability)

在確定藥物和不良反應或藥源性疾病之間的因果

關系時，通常根據下述標準進行分類。

1.肯定(definite)

①用藥后符合合理的時間順序；

②從體液或組織內測得的藥物濃度獲得證實；

③符合被懷疑藥物的反應特點；

④停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；

⑤不能由病人的疾病所解釋。

2.很可能(probable)①在藥物應用之后有一個合理的時間順序；②符合藥物已知的反應特點；③經停藥證實，但未經再給藥證實；④病人的疾病不能解釋。第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/6313.可能(possible)①有合理的時間順序；②可能符合，也可能不符合已知的反應方式；③可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應特征解釋。

4.條件的(conditional)①時間順序合理；②與藥物已知的不良反應不符能以疾病來解釋。

5.可疑的(doubtful)反應很可能是由被懷疑藥物以外的其它因素引起。第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/632

二、藥物不良反應和藥源性疾病的治療原則

1.藥源性疾病的處理，

首先是停止應用所有藥物。這樣做不但可能及時終止致病藥物繼續(xù)損害機體，而且有助于診斷。停藥后，臨床癥狀減輕或緩解常可提示疾病為藥源性。

2.此后根據病情采取治療方案

(1)由于藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無需特殊處理，待藥物自體內消除

(2)癥狀嚴重時須進行對癥治療，如致病藥物已很明確，可選用特異性拮抗藥。若是藥物變態(tài)反應，應將致病藥物告知病人防止日后再度發(fā)生。第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/633第三節(jié)藥物不良反應和藥源性疾病的監(jiān)測

一、藥物不良反應監(jiān)測的作用在上市前的臨床試驗通常只是在數百例患者中觀察藥物的療效和不良反應，僅僅只是最常見的急性劑量依賴性不良反應可以發(fā)現(xiàn)，對于一些少見或罕見的不良反應只能在上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)。這種情況直到1961年“反應?！笔录蟛庞修D變。反應停1956年上市,具有鎮(zhèn)靜,催眠,止痛,退熱,和止吐作用,1961年發(fā)現(xiàn)約有10000例海豹兒第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/634藥物不良反應監(jiān)測是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應和藥源性疾病的主要方法。例如抗精神病藥氯氮平(clozapine)于1975年在芬蘭上市，上市前僅有200例臨床研究。上市后6個月內，芬蘭國家藥物監(jiān)測中心從3200例用藥者中發(fā)現(xiàn)17例發(fā)生嚴重的粒細胞缺乏癥和中性粒細胞減少癥。替馬沙星(temafloxacin)在美國上市后的監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)它所引起的不良反應比同類藥環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星發(fā)生率高，而且較嚴重，因而上市僅僅15周就被停止使用。第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/6351.自發(fā)報告;2.處方事件監(jiān)測3.醫(yī)院集中監(jiān)測4.藥物流行病學的研究病例對照研究列隊研究（cohortstudy)5.自動記錄數據庫

6.ADR的計算機監(jiān)測

7.ADR計算機因果判斷

英國有黃卡系統(tǒng);

我國有《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》

二、藥品不良反應的監(jiān)測方法第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/636我國《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》規(guī)定:“可疑即報”的自愿呈報系統(tǒng),上市5年之內藥物，報告所有可疑不良反應。5年之后報告嚴重、罕見不良反應。藥品生產企業(yè)藥品經營企業(yè)藥品使用單位個人省級ADR監(jiān)測中心國家級ADR監(jiān)測中心SFDA專家咨詢委員會衛(wèi)生部省級食品藥品監(jiān)督管理局省衛(wèi)生廳通報ADR監(jiān)測情況第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/637

藥源性腎病如氨基糖苷類非甾體類抗炎藥造影劑,頭孢菌素等

1.急性腎衰

2.急性過敏性間質性腎炎

3.急性腎小管壞死

4.腎小管梗阻

5.腎病綜合癥第四節(jié)藥源性疾病第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期一2023/6/638藥源型肝病異煙肼-利福平TM