缺血與再灌注損傷培訓(xùn)課件

缺血與再灌注損傷（優(yōu)選）缺血與再灌注損傷本章教學(xué)要求1．掌握缺血與再灌注損傷的概念。2．了解缺血與再灌注損傷的臨床常見原因，熟悉影響缺血與再灌注損傷的因素。3．熟悉缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制。4．了解缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能代謝變化。5．了解缺血再灌注損傷的防治原則?！景咐?0-1】患者男，48歲。因胸痛約1小時(shí)入院。經(jīng)心電圖診斷為急性心肌梗死(前間壁)。查體：血壓100/75mmHg，心率37次/分鐘，律齊，意識(shí)淡漠。既往有高血壓病史10年。給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)急查心肌酶、凝血因子、電解質(zhì)、血常規(guī)等。入院后約1小時(shí)給予尿激酶150萬靜脈溶栓(30分鐘滴完)。用藥完畢患者胸痛即消失，但約10分鐘時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯示出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過速及室顫，血壓90/65mmHg。治療：立即給予除顫，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監(jiān)護(hù)顯示漸為竇性心律、血壓達(dá)正常范圍。復(fù)查心電圖為廣泛前壁心肌梗死?！舅伎碱}】

為什么患者在溶栓治療胸疼癥狀消失后又出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、血壓下降?1９５５年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，部分動(dòng)物室顫而死亡，臨床類同簡史認(rèn)識(shí)就從這簡單現(xiàn)象開始１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念

在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重

1975年Schaffer對(duì)234例急性心肌梗死病人插入心導(dǎo)管到冠狀動(dòng)脈，注入溶栓劑治療，并對(duì)緩解后的病人追蹤觀察了5個(gè)月，發(fā)現(xiàn)其中89例病人因復(fù)發(fā)室顫而死亡。尸檢未發(fā)現(xiàn)新的血栓與栓塞情況。作者認(rèn)為再灌注所致。１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死1968年由Ames率先報(bào)道腦缺血再灌注損傷。1978年Modry報(bào)道了肺再灌注綜合征１９８１年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷

缺血再灌注損傷概念在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象(ischemiareperfusioninjury)從實(shí)踐到理論地總結(jié)先缺血，后復(fù)灌粘附分子參與機(jī)體許多重要的生理和病理過程巰基氧化使肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性降低，抑制心肌收縮力。粘附分子（adhesion

molecules,AM）休克、DIC微循環(huán)再通自由基(freeradical)是在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱?！黾幼杂苫珊椭|(zhì)過氧化1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷細(xì)胞內(nèi)外水相：半胱氨酸、抗壞血酸、烷過氧自由基(L00·)1．掌握缺血與再灌注損傷的概念。細(xì)胞脂質(zhì)部分：維生素E和A自由基損傷和中性白細(xì)胞粘附是指介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子，大都為糖蛋白，分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular

matrix,ECM）中。粘附分子參與機(jī)體許多重要的生理和病理過程用藥完畢患者胸痛即消失，但約10分鐘時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯示出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過速及室顫，血壓90/65mmHg。臨床

休克、DIC微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動(dòng)脈搭橋術(shù)心腦血管栓塞再通（溶栓治療、自然再通）心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復(fù)蘇斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等缺血再灌注損傷特點(diǎn)

1.可逆損傷不可逆損傷2.具有器官普遍性鈣反常（calciumparadox)

無鈣溶液灌流心臟后再用含鈣液體灌流，心肌細(xì)胞損傷加重氧反常（oxygenparadox)

組織細(xì)胞缺氧后再恢復(fù)氧供，組織細(xì)胞損傷反而加重。pH反常（pHparadox)

缺血時(shí)發(fā)生代謝性酸中毒，但再灌注時(shí)迅速糾正酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷。第一節(jié)原因和影響因素

一原因

先缺血，后復(fù)灌二影響因素

1.缺血時(shí)間

2.缺血程度3.再灌注條件一、自由基的作用第二節(jié)發(fā)生機(jī)制

自由基(freeradical)是在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。主要包括：1．氧自由基2．脂性自由基3．其它

自由基的生成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)機(jī)體并無有害影響。氧自由基：由氧誘發(fā)的自由基?；钚匝酰夯瘜W(xué)性質(zhì)較基態(tài)氧活潑的含氧物質(zhì)活性氧的生成：活性氧氧自由基非自由基的含氧產(chǎn)物單線態(tài)氧(1O2)O2.-

OH-

·H2O2O2O2.-H2O2OH·H2O指氧自由基與多價(jià)不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，烷自由基(L·)烷氧自由基(LO·)烷過氧自由基(L00·)如氯自由基(Cl·)、甲基自由基(CH·)和NO·等。（一）自由基的概念與類型巰基氧化使肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性降低，抑制心肌收縮力。④通過Cadherin、N-CAM、CD31等分子的自身粘附，以及某些粘附分子與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，參與細(xì)胞的發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)；80％為OH·所致，因OH·易與脫氧核糖核酸及堿基反應(yīng)并使其結(jié)構(gòu)改變。MPO:髓過氧化物酶HOCl:次氯酸2．了解缺血與再灌注損傷的臨床常見原因，熟悉影響缺血與再灌注損傷的因素。斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等H++O·-2+H2O2各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載，嚴(yán)重者可造成細(xì)胞死亡。XD——xanthinedehydrogenase各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載，嚴(yán)重者可造成細(xì)胞死亡。肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損，鈣調(diào)節(jié)異常。（2）微血管口徑的改變（2）微血管口徑的改變二、鈣超載（calciumoverload）為什么患者在溶栓治療胸疼癥狀消失后又出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、血壓下降?先缺血，后復(fù)灌細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)細(xì)胞脂質(zhì)部分：維生素E和A（三）心肌超微結(jié)構(gòu)變化主要活性氧的生成和代謝O2O2.-H2O2OH·H2OSODFe2+HOClOH·N02·NO精氨酸MPOCATO2.-ONOO-NOSNADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450H2OH20MPO:髓過氧化物酶HOCl:次氯酸ONOO-：亞硝基陰離子體內(nèi)兩大抗氧化防御系統(tǒng)

低分子清除劑

胞漿：還原性輔酶Ⅱ細(xì)胞內(nèi)外水相：半胱氨酸、VitC、谷胱甘肽細(xì)胞脂質(zhì)：VitE、VitA酶性清除劑

過氧化氫酶(CAT)過氧化物酶（H2O2）超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD（二）缺血再灌注時(shí)氧自由基生成增多的機(jī)制

1黃嘌呤氧化酶增多（血管內(nèi)皮源性）

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%XO

——

xanthine

oxidaseXD

——

xanthine

dehydrogenase

Ca+2敏蛋白酶

黃嘌呤氧化酶的形成增多O2OH·黃嘌呤氧化酶黃嘌呤+O2.-+H2O2缺血期再灌注期尿酸+O2.-+H2O2

ATPADP

AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤+O2NADH(I)NADPH(II)NADPH氧化酶H++O·-2+H2O2NADH氧化酶2.中性粒細(xì)胞激活（白細(xì)胞源性）細(xì)胞缺血補(bǔ)體激活C3膜磷脂分解白三烯激活再灌注時(shí)O2NADPH、NADH

活性氧大量白細(xì)胞呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)細(xì)胞內(nèi)酸中毒，再灌注時(shí)細(xì)胞外酸中毒被緩解，H+外流增加→鈉內(nèi)流增加→細(xì)胞內(nèi)鈉增加→進(jìn)而激活鈉鈣交換→鈣內(nèi)流增加?！裥募☆D抑（myocardialstunning）1．掌握缺血與再灌注損傷的概念。病生基礎(chǔ)：中性粒細(xì)胞激活及其致炎細(xì)胞因子的釋放。治療：立即給予除顫，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監(jiān)護(hù)顯示漸為竇性心律、血壓達(dá)正常范圍。一、減輕缺血性損傷，控制再灌注條件損害組織細(xì)胞在心肌缺血和再灌注早期，中性粒細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，隨后，有血小板沉積和紅細(xì)胞緡錢狀聚集，造成毛細(xì)血管阻塞。斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等●細(xì)胞內(nèi)高鈉對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的直接激活用藥完畢患者胸痛即消失，但約10分鐘時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯示出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過速及室顫，血壓90/65mmHg。ONOO-：亞硝基陰離子pH反常（pHparadox)⑤E-Cadherin、家庭些成員以及CD44分子等與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)；可逆性缺血—再灌注損傷④通過Cadherin、N-CAM、CD31等分子的自身粘附，以及某些粘附分子與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，參與細(xì)胞的發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)；烷過氧自由基(L00·)1968年由Ames率先報(bào)道腦缺血再灌注損傷。粘附分子參與機(jī)體許多重要的生理和病理過程其它器官缺血再灌注損傷的變化一定時(shí)間后收縮性可以完全恢復(fù)正常。氧自由基缺血缺氧ATPCa2+進(jìn)入線粒體線粒體功能受損細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)4價(jià)還原H2O單電子還原線粒體3.線粒體功能障礙O2Adr甲基轉(zhuǎn)移酶單胺氧化酶香草扁桃酸（正常代謝）腎排出應(yīng)激時(shí)80%O2腎上腺素紅O-2·4.兒茶酚胺自由基的損傷作用1．膜脂質(zhì)過氧化(1ipidperoxidation)增強(qiáng)磷脂膜膜內(nèi)多價(jià)不飽和脂肪酸①破壞膜的正常結(jié)構(gòu)。②改變血管的正常功能。③促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成。④減少ATP生成。2．蛋白質(zhì)功能抑制3．破壞核酸及染色體線粒體膜脂質(zhì)過氧化不飽和脂肪酸／蛋白質(zhì)的比例失調(diào)，膜的液態(tài)性、流動(dòng)性降低，通透性增加，細(xì)胞外Ca2＋內(nèi)流增加；膜脂質(zhì)過氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D→花生四烯酸代謝反應(yīng)→增加自由基生成和脂質(zhì)過氧化→前列腺素、血栓素、白三烯酶的巰基氧化，形成二硫鍵；使氨基酸殘基氧化胞漿及膜蛋白和某些酶交聯(lián)形成二聚體或更大的聚合物。巰基氧化使肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性降低，抑制心肌收縮力。肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損，鈣調(diào)節(jié)異常。堿基羥化或DNA斷裂80％為OH·所致，因OH·易與脫氧核糖核酸及堿基反應(yīng)并使其結(jié)構(gòu)改變。脂質(zhì)過氧化使膜脂質(zhì)之間形成交聯(lián)和聚合離子泵：鈉鈣內(nèi)流信號(hào)傳遞蛋白：（三）OFR的損傷機(jī)制圖10-2自由基對(duì)生物膜的損傷作用-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)蛋白質(zhì)斷裂氨基酸氧化脂肪酸氧化脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA二、鈣超載（calciumoverload）Na+-Ca2+載體Ca2+BPrMtSRCa2+

Ca2+

——細(xì)胞內(nèi)鈣積聚Ca2+泵Ca2+Ca2+各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載，嚴(yán)重者可造成細(xì)胞死亡。鈣超載(calciumoverload)(一)鈣超載的機(jī)制1.Na+Ca2+交換異常2.生物膜損傷1.Na+/Ca2+交換異常Ca2+內(nèi)流●細(xì)胞內(nèi)高鈉對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的直接激活●細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活●蛋白激酶C活化對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活細(xì)胞內(nèi)酸中毒，再灌注時(shí)細(xì)胞外酸中毒被緩解，H+外流增加→鈉內(nèi)流增加→細(xì)胞內(nèi)鈉增加→進(jìn)而激活鈉鈣交換→鈣內(nèi)流增加。PKC間接激活Na+-Ca2+交換蛋白如α1腎上腺素能受體激活G蛋白-PLC→H+/Na+交換激活?腎上腺素能受體促進(jìn)Ca2+內(nèi)流

ACcAMPPKACa2+ATPβ兒茶酚胺2.生物膜損傷細(xì)胞膜損傷膜通透性Ca2+內(nèi)流原因：缺氧、自由基、鈣激活磷脂酶肌漿網(wǎng)膜損傷鈣泵功能障礙Ca2+攝取原因：自由基、磷脂酶線粒體膜損傷ATP鈣泵功能障礙原因：自由基、磷脂酶（二）鈣超載引起損傷的機(jī)制1．細(xì)胞膜損傷2．線粒體膜損傷3．蛋白酶激活4．加重酸中毒Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合增多

蛋白水解酶核酸內(nèi)切酶磷脂酶促進(jìn)膜磷脂分；膜磷脂降解產(chǎn)物花生四烯酸、溶血磷脂等增多Ca2+向線粒體轉(zhuǎn)移：早期代償意義。線粒體過多攝人Ca2+增加ATP消耗磷酸鈣沉積干擾氧化磷酸化XD→XO磷脂酶A2→AA→環(huán)加氧酶、脂加氧酶→H2O2、OH·Ca2+升高可激活某些ATP酶，高能磷酸鹽水解，釋放出大量的H+三、白細(xì)胞的作用無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon)

結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈造成心肌局部缺血一段時(shí)間后，再開放節(jié)扎動(dòng)脈恢復(fù)血流，部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌流。病生基礎(chǔ)：中性粒細(xì)胞激活及其致炎細(xì)胞因子的釋放。（一）再灌注時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞激活粘附分子花生四烯酸趨化物質(zhì)VECWBCWBC通過毛細(xì)血管（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞的激活白細(xì)胞激活和聚集的主要機(jī)制：再灌注期細(xì)胞膜磷脂降解趨化因子（LT、PAF、補(bǔ)體、激肽）吸引中性粒細(xì)胞于缺血區(qū)組織。再灌注期，中性粒細(xì)胞激活炎癥介質(zhì)（如IL)促進(jìn)更多的白細(xì)胞聚集和浸潤。再灌注期，中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子增加加劇白細(xì)胞粘附與集聚。(一）再灌注時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞激活缺血-再灌注損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞激活膜磷脂降解花生四烯酸代謝產(chǎn)物（白三烯，強(qiáng)趨化作）細(xì)胞粘附分子白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附、浸潤促進(jìn)激活炎癥介質(zhì)白介素-8粘附分子（adhesion

molecules,AM）

是指介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子，大都為糖蛋白，分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular

matrix,ECM）中。

目前按粘附分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可將其分為粘合素超家族的粘附分子、免疫球蛋白超家族的粘附分子、選擇凝集素家族粘分子、鈣離子依賴的細(xì)胞粘附素家族粘附分子及其它未歸類的粘附分子

①通過表達(dá)于白細(xì)胞粘附分子CD11a/CD18、CD11b/CD18、

CD11c/CD18、VLA-4、L-selectin、CD15、CD15s、和P-selectin相互粘附，參與炎癥的發(fā)生；②通過表達(dá)于淋巴細(xì)胞上的歸巢(Iymphocyte

homing

receptor,LHR)、L-selectin、CLA、LFA-1、VLA-4、CD44、LPAM-2分別與表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的定居素（addressin）PNAd、E-selectin、ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、MAd、CAM相互粘附使淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官，皮膚炎癥部位或粘膜相關(guān)淋巴組織的回歸；粘附分子參與機(jī)體許多重要的生理和病理過程自由基(freeradical)是在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。特點(diǎn)：心肌并沒有發(fā)生壞死；1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷應(yīng)用氫醌、細(xì)胞色素C等治療斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等●蛋白激酶C活化對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活②通過表達(dá)于淋巴細(xì)胞上的歸巢(Iymphocyte

homing

receptor,LHR)、L-selectin、CLA、LFA-1、VLA-4、CD44、LPAM-2分別與表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的定居素（addressin）PNAd、E-selectin、ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、MAd、CAM相互粘附使淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官，皮膚炎癥部位或粘膜相關(guān)淋巴組織的回歸；MPO:髓過氧化物酶HOCl:次氯酸二、鈣超載（calciumoverload）第四節(jié)缺血-再灌注損傷防治原則●心肌頓抑（myocardialstunning）膜磷脂分解白三烯特點(diǎn)：心肌并沒有發(fā)生壞死；中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活香草扁桃酸（正常代謝）⑤E-Cadherin、家庭些成員以及CD44分子等與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)；既往有高血壓病史10年。（一）腦缺血-再灌注損傷時(shí)細(xì)胞代謝的變化一定時(shí)間后收縮性可以完全恢復(fù)正常。2．了解缺血與再灌注損傷的臨床常見原因，熟悉影響缺血與再灌注損傷的因素。③通過CD/MHCⅡ類分子非多態(tài)部分、CD8/MHC1類分子非多態(tài)部分LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3、CD28/B7的相互作用參與免疫應(yīng)答中APC呈提抗原、抗原識(shí)別、免疫細(xì)胞相互協(xié)作以及CTL殺傷靶細(xì)胞等多個(gè)環(huán)節(jié)；

④通過Cadherin、N-CAM、CD31等分子的自身粘附，以及某些粘附分子與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，參與細(xì)胞的發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)；⑤E-Cadherin、家庭些成員以及CD44分子等與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)；⑥通過血小板表達(dá)的粘附分子參與動(dòng)脈、靜脈中血栓形成以及其它形式的凝血過程。、

（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒的損傷作用

1．微血管損傷激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用所致。

在心肌缺血和再灌注早期，中性粒細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，隨后，有血小板沉積和紅細(xì)胞緡錢狀聚集，造成毛細(xì)血管阻塞。再灌注活性氧內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)P-選擇素，與中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合白細(xì)胞在微血管內(nèi)流速減慢并與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生間歇性結(jié)合，造成“滾動(dòng)”現(xiàn)象。損傷的加重，整合素、E-選擇素等粘附分子的表達(dá)增加，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生固定粘附，導(dǎo)致微血管機(jī)械性堵塞。（1）微血管血液流變學(xué)改變（1）微血管血液流變學(xué)改變

缺血-再灌注白細(xì)胞沿血管內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)白細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞血管腔變窄阻塞化學(xué)趨化介質(zhì)血小板和紅細(xì)胞的聚集（+）（2）微血管口徑的改變損傷的血管內(nèi)皮腫脹縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì)微血管受壓再灌注時(shí)血管口徑變窄（3）微血管通透性增高

缺血-再灌注損傷自由基損傷和中性白細(xì)胞粘附

微血管通透性增高2．細(xì)胞損傷中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活

大量生物活性物質(zhì)（自由基、蛋白酶）

損害組織細(xì)胞缺血-再灌注時(shí)缺血-再灌注損傷的主要發(fā)病機(jī)制缺血細(xì)胞壞死再灌注O2氧自由基中性粒細(xì)胞Ca2+鈣超載細(xì)胞損傷無復(fù)流致炎因子缺血損傷恢復(fù)第三節(jié)缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能、代謝變化

(Functionalandmetabolicchangesduringischemiareperfusioninjury)一、心肌缺血再灌注損傷的變化（一）心功能變化1.心肌收縮功能降低●左室舒張末壓力（LVEDP）↑●心室內(nèi)壓最大變化速率（±dp/dtmax）↓●心肌頓抑（myocardialstunning）

是指缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。特點(diǎn)：心肌并沒有發(fā)生壞死；一定時(shí)間后收縮性可以完全恢復(fù)正常。胞漿Na+超載Na+/Ca2+交換↑可逆性缺血—再灌注損傷O2－.H2O2OH·脂質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)及酶失活肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白↓質(zhì)膜通透性↑離子泵活性↓線粒體損傷收縮蛋白損傷Ca+敏感性↓鈣超載心肌收縮功能↓ATP生成↓

2.再灌注性心律失常(reperfusionarrhythmia)多為室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)。發(fā)生條件再灌區(qū)存在功能上可恢復(fù)的心肌細(xì)胞；缺血時(shí)間長短；實(shí)驗(yàn)證明，犬冠狀動(dòng)脈阻斷后15～45min再灌注，心律失常的發(fā)生率最高，缺血時(shí)間過長或過短，其發(fā)生率都低。缺血心肌的數(shù)量、缺血的程度、及再灌注回復(fù)的速度。心律失常（室性心動(dòng)過速和室顫多見）心肌缺血-再灌注纖顫閾降低電解質(zhì)紊亂兒茶酚胺刺激ɑ受體心肌自律性↑折返形成ATP減少心肌損傷自由基鈣超載

缺血-再灌注性心律失常的發(fā)生機(jī)制

（二）心肌能量代謝變化能量合成障礙→

ATP↓原因：線粒體損傷合成ATP的底物不足

②通過表達(dá)于淋巴細(xì)胞上的歸巢(Iymphocyte

homing

receptor,LHR)、L-selectin、CLA、LFA-1、VLA-4、CD44、LPAM-2分別與表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的定居素（addressin）PNAd、E-selectin、ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、MAd、CAM相互粘附使淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官，皮膚炎癥部位或粘膜相關(guān)淋巴組織的回歸；缺血-再灌注損傷的主要發(fā)病機(jī)制氧反常（oxygenparadox)肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損，鈣調(diào)節(jié)異常。第三節(jié)缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能、代謝變化

(Functionalandmetabolicchangesduringischemiareperfusioninjury)經(jīng)心電圖診斷為急性心肌梗死(前間壁)。再灌注活性氧內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)P-選擇素，與中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合白細(xì)胞在微血管內(nèi)流速減慢并與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生間歇性結(jié)合，造成“滾動(dòng)”現(xiàn)象。MPO:髓過氧化物酶HOCl:次氯酸脂質(zhì)過氧化使膜脂質(zhì)之間形成交聯(lián)和聚合⑤E-Cadherin、家庭些成員以及CD44分子等與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)；（室性心動(dòng)過速和室顫多見）在心肌缺血恢復(fù)血流后，粘附分子參與機(jī)體許多重要的生理和病理過程一、心肌缺血再灌注損傷的變化膜磷脂分解白三烯為什么患者在溶栓治療胸疼癥狀消失后又出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、血壓下降?（二）鈣超載引起損傷的機(jī)制認(rèn)識(shí)就從這簡單現(xiàn)象開始膜磷脂降解產(chǎn)物花生四烯酸、溶血磷脂等增多80％為OH·所致，因OH·易與脫氧核糖核酸及堿基反應(yīng)并使其結(jié)構(gòu)改變。H++O·-2+H2O2缺血-再灌注心肌出血壞死肌原纖維斷裂溶解、出現(xiàn)收縮帶線粒體損害細(xì)胞膜破裂（三）心肌超微結(jié)構(gòu)變化某些心肌纖維橫紋消失，而代之以粗的嗜酸性橫帶，稱之