第五章人類醫(yī)學遺傳學多基因病課件

第五章

多基因遺傳病☆本章重點內容提示：

1、多基因遺傳的特點（數(shù)量/質量性狀，遺傳特點）

2、多基因遺傳病的易患性和閾值模式（易感性、易患性、閾值、遺傳度）

3、多基因遺傳病發(fā)病風險的預測

4、復雜疾病的遺傳學研究多基因遺傳與常見復雜疾病

人類的一些遺傳性狀或疾病不是由一對等位基因決定，其遺傳基礎是多對基因，它們對該遺傳性狀或疾病形成的作用是微小的，稱為微效基因。多對微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應，稱為加性效應，這些基因稱為加性基因。這種性狀或疾病的遺傳方式稱為多基因遺傳。

多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式稱為多基因遺傳或多因子遺傳，又稱復雜疾病。單基因性狀特點第一節(jié)多基因遺傳的特點

質量性狀：單基因遺傳性狀其基因型和表型之間的相互關系比較明確，往往可以分出具有某種性狀或

不具有某種性狀兩種不同類型，因此單基因性狀也稱為質量性狀。

在檢測時，質量性狀變異在群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地分為2~3個群。單基因遺傳特點單基因遺傳性狀在群體中的變異分布是不連續(xù)的。如人群中PAH的活性多基因性狀特點

數(shù)量性狀：多基因遺傳性狀其基因型和表型之間的相互關系不明顯，不同個體間的差異只是量的變異，因此多基因性狀也稱為數(shù)量性狀。數(shù)量性狀是由許多數(shù)目不詳、作用微小的等顯性的微效基因控制的，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，有一個峰，近似正態(tài)分布。多基因遺傳特點多基因遺傳性狀在群體中的變異分布是連續(xù)的。如，身高、血壓、智商多基因遺傳特點假設兩個獨立的基因座A和B均影響收縮壓。每個基因座有兩個等位基因A和a，B和b，在群體中的頻率相等p=q=0.5，若群體處于平衡，則：

AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1/4)若以100mmHg為基礎血壓，A和B可使血壓增加10mmHg，a和b不改變血壓AAAa

aa1/41/21/4BB1/4Bb1/2bb1/41/16140mmHg2/16130mmHg1/16120mmHg2/16130mmHg4/16120mmHg2/16110mmHg1/16120mmHg2/16110mmHg1/16100mmHg2個基因座決定收縮壓性狀分布多基因遺傳特點：兩個極端變異（純種）個體雜交后，子1代大部分為中間型，具有一定的變異范圍，是環(huán)境影響的結果。兩個中間型子1代雜交后，子2代大部分為中間型，但其變異范圍要比子1代廣泛，也可出現(xiàn)極端變異的個體（純合子）；除環(huán)境因素外，微效基因的分離組合也起作用。3在隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但大多數(shù)個體接近中間型，極端變異個體很少，多基因與環(huán)境因素都起作用。易患性：在多基因遺傳病中，遺傳基礎和環(huán)境因素的共同作用決定一個個體患某種疾病的可能性，稱為易患性易感性：特指由遺傳因素決定的患病風險。在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。多基因病是一類患病率較高、發(fā)病較為復雜的疾病，其病因既與遺傳因素有關，也不能忽視環(huán)境因素的影響。第二節(jié)多基因病的遺傳發(fā)病閾值：一個個體的易患性達到一定限度即可發(fā)病，這個限度稱為發(fā)病閾值。閾值代表在一定條件下患病所必需的最低的致病基因的數(shù)量多基因遺傳病的閾值模式易患性患者閾值一個個體的易患性高低無法測量，但一個群體的易患性可由該群體的患病率作出估計：

群體患病率高，表明易患性高，發(fā)病閾值低；群體患病率低，表明易患性低，發(fā)病閾值高。遺傳度（率）：易患性高低受遺傳基礎和環(huán)境因素雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳度（率）哮喘病遺傳度為80％精神分裂癥為80％高血壓遺傳度為62％冠心病遺傳度為65％糖尿病遺傳度（幼年型）為75％糖尿病遺傳度（老年型）為35％唇裂＋腭裂遺傳度為76％多基因病的遺傳因素證據(jù)1特定疾病或畸形的患者親屬發(fā)病率明顯增高（家族傾向），并與親屬級別成正比?；颊哂H屬發(fā)病率>群體發(fā)病率患者同胞、雙親、子女具有相同發(fā)病風險隨親屬級別降低，發(fā)病風險迅速降低多基因病的遺傳因素證據(jù)唇裂±腭裂患者多基因病的遺傳因素證據(jù)親屬受累親屬百分數(shù)同群體相比親屬的發(fā)病率一級4.1×40

同胞級0.7×8

姑和叔級0.3×3

堂、表兄妹多基因病的遺傳因素證據(jù)2雙生子研究對某種多基因病，單卵雙生子發(fā)病的一致性明顯高于異卵雙生子多基因病的遺傳因素證據(jù)單卵雙生子異卵雙生子唇裂±腭裂40%4%幽門狹窄22%2%精神分裂癥46%14%胰島素依賴性糖尿病30%6%一致性性狀多基因病遺傳特點1發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，不符合任何一種單基因病遺傳方式，同胞中的發(fā)病率遠低于1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR2患者雙親、同胞、子女的親緣系數(shù)相同，均為1/2，有相同的發(fā)病風險。這與AR病不同，AR病患者雙親和子女一般不發(fā)病而是肯定攜帶者，患者同胞的發(fā)病風險為1/4多基因病遺傳特點3隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風險迅速降低，群體發(fā)病率愈低的病種中，這種特征愈明顯。這與AD病中親屬級別每降低一級，發(fā)病風險降低1/2的情況也是不同4近親婚配時，子女的發(fā)病風險增高，但不如AR病顯著5發(fā)病率有種族差異一級親屬三級親屬二級親屬隨親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風險迅速降低。發(fā)病風險代表平均風險，在不同家庭中各不相同

1遺傳度越高，其親屬發(fā)病風險越高當多基因病的群體發(fā)病率為0.1%~1%，遺傳率為70%~80%時，用Edward公式估計患者一級親屬發(fā)病風險f=√P例如：唇裂±腭裂的發(fā)病率為0.17%，遺傳率為76%，患者一級親屬的發(fā)病率為f=√0.0017＝4%第三節(jié)影響多基因病發(fā)病風險估計的因素3一個家庭中患病人數(shù)越多，發(fā)病風險越高2親屬級別越高，發(fā)病風險越高多基因病再發(fā)風險估計（Smith表格）4患者患病嚴重程度越重，親屬發(fā)病風險越高例如：一側唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風險為2.46%

一側唇裂并腭裂患者，其同胞再發(fā)風險為4.21%

雙側唇裂并腭裂患者，其同胞再發(fā)風險為5.74%患者病情嚴重，說明其攜帶有更多的易感性基因，其父母攜帶的易感基因也多，因此，再次生育時其后代再發(fā)風險也相應增高。5群體發(fā)病率存在性別差異時，發(fā)病率低的性別的后代發(fā)病風險相對高。一般人群的遺傳易患性第四節(jié)復雜疾病的遺傳學研究研究方法

雙生子法

領養(yǎng)研究相關分析（利用候選基因）

連鎖分析多基因病研究的趨向

——定位克隆統(tǒng)計學分析連鎖分析LodScore受累同胞對受累親屬對關聯(lián)分析單體型相對風險遺傳連鎖不平衡染色體畸變定位多基因病研究的趨向

——定位克隆定位物理圖已知基因未知基因突變篩查篩查文庫全基因組掃描多基因病研究的趨向多基因病研究的趨向研究孟德爾遺傳病的致病基因，在多基因病群體中應用SNP進行關聯(lián)分析例如：原發(fā)性高血壓Ⅱ型假性低醛固酮血癥——高血壓、高血鉀（AR）WNK4為致病基因首先進行WNK4基因的全長測序，尋找SNP，然后在原發(fā)性高血壓人群中進行SNP關聯(lián)分析，若有關聯(lián)，提示該基因為高血壓的相關基因常見多基因病☆糖尿病☆

高血壓☆精神分裂癥☆先天性心臟病☆冠狀動脈疾病☆

Alzheimer’s病☆

老年癡呆癥

一、精神分裂癥精神分裂癥

(schizophrenia,SZ):精神障礙性疾病終生發(fā)病率：1%，居社會負擔各類疾病的前列；城鄉(xiāng)之間發(fā)病率有差異：城市居民發(fā)病率為7.11%

農(nóng)村居民發(fā)病率為4.26%經(jīng)濟收入水平影響發(fā)病率：高于平均經(jīng)濟收入水平的居民發(fā)病率為4.75%，而低于平均經(jīng)濟收入水平的居民發(fā)病率為10.16%性別影響發(fā)病率：女性與男性發(fā)病比例為1.6:1（一）精神分裂癥的臨床表現(xiàn)1、聯(lián)想障礙：

聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性，詞不達意，言語支離破碎，思維松弛或思維活躍但不規(guī)律。2、情感淡漠、情感不協(xié)調：

病情輕時，表現(xiàn)為對周圍的任何人欠關心和體貼；病情加重時，反應遲鈍、對生活和學習的興趣減?。徊∏槔^續(xù)發(fā)展，情感日益淡漠，最后失去對周圍環(huán)境的情感聯(lián)系，時而為瑣事勃然大怒，時而含笑談論自己的不幸。

3、意志活動減退或缺乏

患者活動減少，缺乏主動性，行為變得孤僻、被動、退縮等意志減退癥狀。不注意衛(wèi)生、意向倒錯。

4、幻覺、妄想和緊張癥候群

幻覺和妄想內容較荒謬和脫離現(xiàn)實，常出現(xiàn)幻視、幻聽、幻味、幻觸和幻嗅，甚至出現(xiàn)人格解體的幻覺。

5、缺乏自知力絕大多數(shù)患者認為自己的病態(tài)不是自身患病所致，而是他人惡意加害的結果；或不承認自己有病，也不愿接受治療。（二）精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素精神分裂癥遺傳度：70~85%環(huán)境因素誘導：如妊娠期間病毒感染、出生時并發(fā)窒息、社會環(huán)境等。已報道的精神分裂癥患者染色體異常的類型：

脆性染色體畸變：脆性位點有8q24

和19p13；相互易位：t(1;7)(p22;q22)；部分三體：5q11-q13、5p14.1及

8號三體倒位異常：9p11~9q13、4p15.2~q21；缺失異常：22q11.1、5q21~q23.1；非整倍體等精神分裂癥候選基因：

DRD基因：多巴胺受體基因，如DRD2、DRD3、DRD4；

5-HTR2A基因：5-羥色胺受體基因；

HLA基因：人類白細胞抗原基因；

KCNN3基因:鈣激活鉀離子通道蛋白基因，5’-端“CAG”三核苷酸動態(tài)突變

其它疑似候選基因：MTHFR、RGS4等二、糖尿病糖尿病

(diabetesmellitus，DM):DM是繼心血管疾病和惡性腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，為世界第5位死亡主因。患病人數(shù)正隨著生活水平提高、人口老化、生活方式改變、及診斷技術的進步而迅速躥升。歐美人群DM患病率：2~3%

中國DM患病率：3.1%（1996年）（一）糖尿病的臨床表現(xiàn)1型DM:自身免疫性疾病胰島β細胞膜上HLA-Ⅱ類基因異常表達，使得β細胞成為抗原遞呈細胞，在環(huán)境因素（病毒感染）作用下，免疫反應被激活，產(chǎn)生自身抗體，導致胰島細胞炎癥，演變而成為DM。

2型DM:占DM總患病者的90~95%

患者隨著年齡增長，出現(xiàn)胰島β細胞數(shù)目減少，胰島素分泌缺陷或終末器官對胰島素產(chǎn)生抗性，導致DM1型DM和2型DM的主要特征（二）糖尿病發(fā)生的遺傳因素1型DM:

1型DM的發(fā)病率具有種族或民族和地區(qū)差異，在芬蘭、丹麥和瑞典等北歐國家發(fā)病率較高，而在亞洲國家較為少見。

HLA是1型DM最重要的易感基因，它是由多個FLA單基因組合成的單體型所產(chǎn)生的綜合效應。目前發(fā)現(xiàn)，1型DM染色體易感基因位點區(qū)域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2和1p13等。2型DM:

2型DM易感基因的研究更復雜、更困難、更具挑戰(zhàn)性。大規(guī)模實驗研究表明，至少有10個2型DM易感基因可以確定：如IGF2BP2、CDKAL1等。三、哮喘

支氣管哮喘或哮喘是一種以氣道炎癥、氣道高反應性和可逆性氣道阻塞為三大特征的肺臟病。全球發(fā)病率約為1~4%，其發(fā)病率和死亡率在許多國家呈不斷上升的趨勢。以兒童多見，男性發(fā)