高IgM綜合征課件

免疫學概述一、免疫（immunity）的概念⒈傳統(tǒng)概念免除瘟疫即抵御傳染病的能力⒉現(xiàn)代概念免疫是指機體識別和排除抗原性異物的特異性生理反應，其作用是維持機體的生理平衡和穩(wěn)定，其結果通常對機體是有利的，但在一定條件下也可以有害。二、免疫的功能

⒈免疫防御：抗感染過低或缺如免疫缺陷過強超敏反應⒉免疫監(jiān)視：識別、清除突變細胞腫瘤/病毒持續(xù)感染⒊免疫穩(wěn)定：自身免疫耐受和免疫調節(jié)免疫器官免疫細胞免疫分子中樞周圍膜蛋白分子可溶性免疫分子胸腺骨髓脾臟淋巴結粘膜免疫系統(tǒng)皮膚免疫系統(tǒng)造血干細胞淋巴細胞系單核吞噬細胞系其他免疫細胞系粒細胞系肥大細胞紅細胞血小板（在免疫細胞表面）粘附分子各種受體其他表面標記免疫球蛋白分子補體分子細胞因子(免疫細胞分泌)成熟T、B淋巴細胞定居、免疫應答場所T、B淋巴細胞分化成熟的場所三、免疫系統(tǒng)的組成

免疫系統(tǒng)=國防系統(tǒng)中樞性免疫器官=國防部外周性免疫器官=各大軍區(qū)免疫細胞=戰(zhàn)士免疫分子=武器免疫應答(Immuneresponse)----是機體免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程?；具^程分為以下四個階段:

⑴抗原識別；⑵淋巴細胞的活化增殖與分化；⑶免疫效應；（4）淋巴細胞的凋亡。

四、免疫應答免疫應答過程第三階段免疫效應第四階段淋巴細胞凋亡DC細胞對抗原的識別、攝取、加工、提呈抗原給T細胞的過程（APC）T細胞提供共刺激因子和細胞因子，輔助B細胞合成免疫球蛋白抗原第一階段抗原提呈第二階段淋巴細胞增殖T細胞、抗體和淋巴因子發(fā)揮免疫效應（TCL、ADCC）HIGM患者僅20%可生存約30年，75%患者在病情進展中會出肝臟并發(fā)癥。分泌細胞因子調節(jié)免疫應答____________________________________________作為抗原提呈細胞對抗原進行加工處理及呈遞適應性免疫----是機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。分泌型Ig（抗體）是發(fā)揮免疫功能的效應分子，膜結合型Ig（mIg）構成識別抗原的受體。符合可能診斷標準的患者僅有部分臨床和實驗室表現(xiàn)。HIGM3常為耐藥菌或多重耐藥菌蟲等。由于AID的脫氨基作用最終可導致DNA損傷和雙鏈破壞,而DNA雙鏈破壞系免疫球蛋白發(fā)生類別轉換和體細胞高頻突變共有的中間過程,故AID缺陷可導致免疫球蛋白類別轉換障礙。CD4+T細胞缺陷;自身合成的Ig在生后9～18個月才開始出現(xiàn)，至2～4歲時其含量才達到正常兒童水平，CD40L主要表達在活化的CD4+T細胞、部分CD8+T細胞和γδT細胞，而靜息的T細胞不表達CD40L。免疫系統(tǒng)=國防系統(tǒng)第四階段淋巴細胞凋亡免疫細胞=戰(zhàn)士B淋巴細胞重要的表面分子示意圖一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫潛伏期長短免疫應答兩種類型：按照免疫應答獲得的方式和作用特點分為：固有免疫、適應性免疫固有免疫----是生物在長期進化過程中逐漸形成的，是機體的抵御病原體入侵的第一道防線。不需要活化過程，直接起作用。固有免疫系統(tǒng)組成組織屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結構固有免疫細胞：吞噬細胞、樹突狀細胞、

γδT細胞、NK細胞、NKT細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等。

適應性免疫適應性免疫----是機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。細胞免疫：T細胞介導體液免疫：B細胞介導Ab效價低高氏肺囊蟲感染;中性粒細胞減少癥;隱孢子蟲相曲霉屬、馬爾尼菲青霉和組織胞漿菌等。①CD40L基因突變;第四階段淋巴細胞凋亡X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）HIV抗體、HIV-DNA陽性CD40L主要表達在活化的CD4+T細胞、部分CD8+T細胞和γδT細胞，而靜息的T細胞不表達CD40L。由于UNG參與了AID作用下DNA雙鏈的破壞,從而影響到了免疫球蛋白類別轉換。Ab效價低高病毒：水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、單純皰Allo-BMT是治愈HIGM的有效手段。CD40分子屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族。1961年由Rosen等首次報道，是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病HIGM4患者的胞苷脫氨酶基因和胞苷脫氨酶誘導的DNA雙鏈破壞均正常,并且體細胞高頻突變也完全正常，又可排除尿嘧啶DNA轉葡糖基酶異常。Ab效價低高每月按500mg/kg輸注IVIG對減少感染的頻度和嚴重程度十分重要，血清IgG應保持在正常IgG值的高限。編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。五.B細胞

Ⅰ.B細胞的發(fā)育和分化B細胞的發(fā)育階段Ⅱ.B細胞亞群1、B-1細胞

表面標記：CD5＋分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層功能：參與固有免疫2、B-2細胞

產(chǎn)生各類（亞類）特異性Ig作為抗原提呈細胞對抗原進行加工處理及呈遞分泌細胞因子調節(jié)免疫應答B(yǎng)-1細胞與B-2細胞的異同B-1細胞B-2細胞表面標記CD5，mIgMCD19，mIgM和mIgD抗原識別譜多糖抗原蛋白質抗原作用特點快，IgM為主，不發(fā)生類別轉換沒有免疫記憶慢，IgG為主，有類別轉換有免疫記憶分布體腔和腸壁固有層淋巴結、脾臟參與應答非特異性免疫應答特異性免疫應答

Ⅲ.B細胞抗原受體(BCR)復合物

mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)識別抗原傳遞抗原刺激信號傳遞抗原刺激信號

BCR是表達于B細胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membraneimmunoglobulin,mIg）。B細胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應答。編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細胞的分化過程中，只有經(jīng)過基因重排，才能形成有功能的BCR。BCR的基因結構、重排及其多樣性重鏈可變區(qū)基因重排示意圖Ⅳ.協(xié)同刺激分子（co-stimulatorymolecules）

CD40：組成性表達，與活化T細胞CD40L結合，傳遞B細胞活化第二信號；

CD80(B7.1)/CD86(B7.2)：活化B細胞表達，與T細胞上CD28和CTLA-4結合，提供T細胞活化的第二信號；其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。ICAM-1LFA-122協(xié)同刺激分子

B淋巴細胞重要的表面分子示意圖Ⅴ.B淋巴細胞的功能一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫分泌型Ig（抗體）是發(fā)揮免疫功能的效應分子，膜結合型Ig（mIg）構成識別抗原的受體。二、加工處理及提呈抗原三、分泌細胞因子調節(jié)免疫應答按照免疫應答獲得的方式和作用特點分為：嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥1)突變引起的，因為CD40L基因位于X染色體上又稱為X-連鎖HIGM。CD4+T淋巴細胞計數(shù)減少患者有85%的幾率在20年隨訪后仍維持原有診斷不變。③微小病毒B19導致的再障;UNG是一種堿基切割修復酶,其缺陷也可以引起常染色體遺傳性HIGM。Ab類型主要為IgM主要為IgG每月按500mg/kg輸注IVIG對減少感染的頻度和嚴重程度十分重要，血清IgG應保持在正常IgG值的高限。自身合成的Ig在生后9～18個月才開始出現(xiàn)，至2～4歲時其含量才達到正常兒童水平，分泌細胞因子調節(jié)免疫應答HIGM患者僅20%可生存約30年，75%患者在病情進展中會出肝臟并發(fā)癥。疹病毒、EB病毒、微小病毒B19和人類皰疹銅綠假單胞菌、變形桿菌、非結核分枝桿菌、X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）第四階段淋巴細胞凋亡明確診斷標準、可以診斷標準和可能診斷標準潛伏期長短編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。Ab類型主要為IgM主要為IgG抗體結合抗原產(chǎn)生的生物學作用一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫NH3+coo-*單體、雙體、五聚體抗體結合抗原產(chǎn)生的生物學作用

1.中和作用：中和毒素中和病毒2.調理吞噬作用3.參與補體的溶細胞或溶菌作用4.NK細胞介導的ADCC作用固有免疫細胞：吞噬細胞、樹突狀細胞、CD28MHCⅡ分子缺陷;每月按500mg/kg輸注IVIG對減少感染的頻度和嚴重程度十分重要，血清IgG應保持在正常IgG值的高限。HIGM1患者CD40L基因突變可以發(fā)生在整個基因區(qū)域的不同部位，但在第5號外顯子更為多見。產(chǎn)生各類（亞類）特異性IgCD40分子屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族。每月按500mg/kg輸注IVIG對減少感染的頻度和嚴重程度十分重要，血清IgG應保持在正常IgG值的高限。____________________________________________初次應答再次應答HIGM4按照免疫應答獲得的方式和作用特點分為：Ab效價低高HIGM患者僅20%可生存約30年，75%患者在病情進展中會出肝臟并發(fā)癥。潛伏期長短符合可能診斷標準的患者僅有部分臨床和實驗室表現(xiàn)。CD40L主要表達在活化的CD4+T細胞、部分CD8+T細胞和γδT細胞，而靜息的T細胞不表達CD40L。嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥________________________________________________________________________________________

初次應答再次應答____________________________________________

潛伏期長短高峰濃度低高維持時間短長

Ab類型主要為IgM主要為IgGAb效價低高親和力低高____________________________________________抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律符合可能診斷標準的患者僅有部分臨床和實驗室表現(xiàn)。Ig(CD79b)外周性免疫器官=各大軍區(qū)按照免疫應答獲得的方式和作用特點分為：Ab效價低高嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥產(chǎn)生各類（亞類）特異性IgHIGM3腫瘤/病毒持續(xù)感染CD40L分子的表達作為抗原提呈細胞對抗原進行加工處理及呈遞治療應終身給予丙種球蛋白制劑，Ab效價低高若取出患者的B細胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實患者主要存在T細胞內(nèi)在缺陷。主要介導以下幾方面功能:①作為協(xié)同刺激信號參與對B細胞應答，參與TD-Ag誘發(fā)的免疫應答，包括促進B細胞增殖分化，產(chǎn)生抗體和類別轉換;②誘導記憶性B細胞形成;③參與B細胞陰性選擇和陽性選擇。高峰濃度低高CD40L若取出患者的B細胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實患者主要存在T細胞內(nèi)在缺陷。CD40L檢測：流式細胞儀檢測活化T細胞上一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫IgAIgMIgGIgET

CD40L

TCRCD28

Ag

IL-6

IL-5

IL-4B

CD40MHCB7ReceptorsX-連鎖高IgM綜合征診斷標準病毒：水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、單純皰Ab效價低高證實γc基因突變可確診XL-SCID。特點為血清IgM正?；蛏?，IgG、IgA、IgE明顯減少或缺乏可使T細胞表面CD40L表達降低，隱孢子蟲感染可以導致嚴重膽管疾病和肝癌。其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。（4）淋巴細胞的凋亡。通常發(fā)生于機體免疫功能低下或長期應用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。用可溶性CD40和抗CD40L的單克隆抗體在活化的超過50%患兒有慢性或周期性中性粒細胞減少癥,并常常伴口腔潰瘍。輸注血制品前必須放射照射。革蘭陽性葡萄球菌等。Ig(CD79b)常規(guī)輸注IVIG可使血清IgM水平降低或正常，恢復正常生長，臨床癥狀消失，部分患兒中性粒細胞減少癥得到緩解。T細胞提供共刺激因子和細胞因子，輔助B細胞合成免疫球蛋白①T細胞數(shù)量正常,并對絲裂原有正常增殖反應;一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫若取出患者的B細胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實患者主要存在T細胞內(nèi)在缺陷。高IgM綜合征內(nèi)容

簡介1

發(fā)病機制2臨床表現(xiàn)與實驗室檢查3診斷標準

4

治療5高IgM綜合征簡介1961年由Rosen等首次報道，是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病特點為血清IgM正常或升高，IgG、IgA、IgE明顯減少或缺乏臨床主要表現(xiàn)為反復細菌感染，常有中性粒細胞減少、淋巴組織增生，可伴自身免疫性疾病和腫瘤男性多見，多為X染色體連鎖遺傳(70％)，個別為常染色體隱性或顯性遺傳，后天獲得性HIGM也有報道。其缺陷與免疫球蛋白類別轉換(immunoglobulinclass-switchrecom-bination,IgCSR)障礙有關根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型病死率在10%左右異基因骨髓移植(all-BMT)是目前治療HIGM最為有效的手段發(fā)病機制CD40與CD40LCD40分子屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族。CD40表達于成熟B細胞、某些上皮細胞和內(nèi)皮細胞、淋巴樣并指細胞、濾泡樣樹突狀細胞及活化的單核細胞表面。

CD40配體又稱CD154，為TNF超家族成員，屬五類跨膜蛋白，以三聚體形式結合CD40分子。CD40L主要表達在活化的CD4+T細胞、部分CD8+T細胞和γδT細胞，而靜息的T細胞不表達CD40L。CD40與CD40LT細胞一旦活化便迅速表達CD40L，與B細胞表面組成性表達的CD40結合，是B細胞進行免疫應答、形成淋巴結生發(fā)中心、進行免疫球蛋白類別轉換的關鍵信號。 主要介導以下幾方面功能:①作為協(xié)同刺激信號參與對B細胞應答，參與TD-Ag誘發(fā)的免疫應答，包括促進B細胞增殖分化，產(chǎn)生抗體和類別轉換;②誘導記憶性B細胞形成;③參與B細胞陰性選擇和陽性選擇。CD40L基因突變的結果改變了CD40蛋白的晶體結構，使其與CD40結合位點不能有效暴露或增強該區(qū)的厭水性，從而不能與CD40分子結合，導致T細胞依賴的抗原再次免疫應答障礙。分型根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型：

HIGM1

HIGM2

HIGM3

HIGM4HIGM1HIGM1是由CD40L基因(位于Xq26.3-27.1)突變引起的，因為CD40L基因位于X染色體上又稱為X-連鎖HIGM。HIGM1患者CD40L基因突變可以發(fā)生在整個基因區(qū)域的不同部位，但在第5號外顯子更為多見。CD40L基因突變具有高度的異質性，目前已發(fā)現(xiàn)100多種CD40L基因突變類型。CD40L基因一旦發(fā)生突變，可使T細胞表面CD40L表達降低，或導致CD40L不能與CD40分子結合，或影響了CD40分子三聚體的形成，從而使T細胞表面不表達CD40L。CD40L不能作用于CD40分子，使B細胞分泌的免疫球蛋白發(fā)生類別轉換障礙。B細胞表面僅表達IgM、IgD

，B細胞分化停留在IgM階段，不能進一步分化成為可合成其他免疫球蛋白的漿細胞。若取出患者的B細胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實患者主要存在T細胞內(nèi)在缺陷。證實γc基因突變可確診XL-SCID。CD40配體又稱CD154，為TNF超家族成員，屬五類跨膜蛋白，以三聚體形式結合CD40分子。（4）淋巴細胞的凋亡。革蘭陽性葡萄球菌等。CD40分子屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族。免疫系統(tǒng)=國防系統(tǒng)Ab效價低高Ab效價低高B細胞抗原受體(BCR)復合物生成（如：G-CSF）泛美免疫缺陷病組和歐洲免疫缺陷病協(xié)會于1999年提出原發(fā)性免疫缺陷病的診斷標準0g/L（400mg/dl），不低于300mg/dl；④隱孢子蟲相關腹瀉;高峰濃度低高通常發(fā)生于機體免疫功能低下或長期應用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。⒊免疫穩(wěn)定：自身免疫耐受和免疫調節(jié)該病為男性發(fā)病，女性為攜帶者，特點是血循環(huán)中B細胞及各類Ig均減少或缺乏，T細胞數(shù)量和功能正常。曲霉屬、馬爾尼菲青霉和組織胞漿菌等。根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型符合可能診斷標準的患者僅有部分臨床和實驗室表現(xiàn)。B細胞Th細胞獨特型轉換CD40CD40LTCRMHC-Ag細胞因子IgMIgGIgAIgEIL-2IFN-γ感染細胞外病原菌細胞內(nèi)病原菌T-B細胞相互作用HIGM2

由CD40活化的RNA編輯酶－胞苷脫氨酶(activation-inducedcytidinedeaminase,AID)基因(位于常染色體12p13)突變所引起。

由于AID的脫氨基作用最終可導致DNA損傷和雙鏈破壞,而DNA雙鏈破壞系免疫球蛋白發(fā)生類別轉換和體細胞高頻突變共有的中間過程,故AID缺陷可導致免疫球蛋白類別轉換障礙。HIGM3由CD40基因(位于常染色體20q12-13.2)突變所引起。該突變使B細胞表面CD40分子表達降低，因此與CD40L缺陷一樣可導致免疫球蛋白類別轉換障礙。B細胞內(nèi)在缺陷同樣導致免疫球蛋白類別轉換障礙記憶細胞產(chǎn)生障礙和體細胞高頻突變?nèi)毕?。與HIGM2相比，HIGM1與HIGM3在免疫學特征、臨床表現(xiàn)方面更為相似，且不易鑒別。HIGM4發(fā)病機制目前尚不清楚HIGM4患者的胞苷脫氨酶基因和胞苷脫氨酶誘導的DNA雙鏈破壞均正常,并且體細胞高頻突變也完全正常，又可排除尿嘧啶DNA轉葡糖基酶異常。故認為引起HIGM4的異常發(fā)生在AID作用于DNA并使其雙鏈破壞之后推測可能與DNA修復過程中的免疫球蛋白類別轉換特異性因子選擇性缺陷，或已發(fā)生類別轉換的B細胞存活障礙有關。其他類型HIGM的發(fā)病機制NF-κB必需調節(jié)分子（NEMO）基因突變

NEMO基因突變可導致CD40與CD40L相互作用所介導的NF-κB抑制蛋白I-κB不能降解，NF-κB不能活化和轉位，因此B細胞不能發(fā)生免疫球蛋白類別轉換。尿嘧啶DNA轉葡糖基酶(UNG)缺陷

UNG是一種堿基切割修復酶,其缺陷也可以引起常染色體遺傳性HIGM。由于UNG參與了AID作用下DNA雙鏈的破壞,從而影響到了免疫球蛋白類別轉換。臨床表現(xiàn)患者在生后第1年即出現(xiàn)反復細菌和機會性感染，卡氏肺孢子蟲肺炎比較常見。隱孢子蟲感染可以導致嚴重膽管疾病和肝癌。部分患者可能因出現(xiàn)慢性重癥腹瀉而需要予胃腸外營養(yǎng)。部分不典型的病例可能在第2或第3個10年才出現(xiàn)反復感染、貧血或肝炎。機會性感染：正常情況下無害的菌群或毒力很弱的外源性微生物所造成的感染。通常發(fā)生于機體免疫功能低下或長期應用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。機會性感染常見病原體細菌：革蘭陰性大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、非結核分枝桿菌、革蘭陽性葡萄球菌等。病毒：水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、EB病毒、微小病毒B19和人類皰疹病毒6、7、8型等。真菌：卡氏肺孢子菌、念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、馬爾尼菲青霉和組織胞漿菌等。寄生蟲：弓形蟲、隱孢子蟲、微孢子蟲及糞類圓線蟲等。機會性病原體的主要特點：毒力弱或無明顯毒力常為耐藥菌或多重耐藥菌不斷有新的病原體出現(xiàn)HIGM患者體檢可見扁桃體、頸部淋巴結腫大，肝脾腫大也可出現(xiàn)。超過50%患兒有慢性或周期性中性粒細胞減少癥,并常常伴口腔潰瘍。原因：并未出現(xiàn)抗中性粒細胞抗體，而是異常的CD40L與漿細胞作用導致無效的細胞因子生成（如：G-CSF）證據(jù)：注射G-CSF，患者粒細胞可升至正常水平實驗室檢查病理檢查顯示淋巴結異常，很少見到濾泡和生發(fā)中心，漿細胞也少見。血清學檢查免疫球蛋白總量可正常IgM可降低、正?；蛟龈摺gM為多態(tài)性，輕鏈可為κ或λ鏈。IgD正?；蛟龈哐錓gG通常低于2g/LIgA、IgE大多明顯降低或缺如T細胞數(shù)量正常，但增殖反應降低基因治療是可望治愈人類HIGM極有潛力的手段，但目前仍有許多問題尚待解決?；蛑委熓强赏斡祟怘IGM極有潛力的手段，但目前仍有許多問題尚待解決。根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型蟲等。若取出患者的B細胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實患者主要存在T細胞內(nèi)在缺陷。產(chǎn)生各類（亞類）特異性IgCD40配體又稱CD154，為TNF超家族成員，屬五類跨膜蛋白，以三聚體形式結合CD40分子。HIGM患者僅20%可生存約30年，75%患者在病情進展中會出肝臟并發(fā)癥。T細胞一旦活化便迅速表達CD40L，與B細胞表面組成性表達的CD40結合，是B細胞進行免疫應答、形成淋巴結生發(fā)中心、進行免疫球蛋白類別轉換的關鍵信號。固有免疫細胞：吞噬細胞、樹突狀細胞、本病又稱先天性無丙種球蛋白血癥和Bruton綜合征。CD28Allo-BMT是治愈HIGM的有效手段。嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）生后5年內(nèi)反復發(fā)生細菌感染;生后第1年發(fā)生卡通常發(fā)生于機體免疫功能低下或長期應用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。X-連鎖高IgM綜合征診斷標準CD40L檢測：流式細胞儀檢測活化T細胞上CD40L分子的表達CD40L基因分析患兒正常對照CD40LFig1.HIGM

患兒與正常兒童活化T淋巴細胞CD40L的表達

診斷標準

泛美免疫缺陷病組和歐洲免疫缺陷病協(xié)會于1999年提出原發(fā)性免疫缺陷病的診斷標準診斷標準分為3類:明確診斷標準、可以診斷標準和可能診斷標準符合明確診斷標準患者有98%的幾率在20年隨訪后仍維持原有診斷不變。基因突變檢測是獲得明確診斷的最可信的方法。符合可以診斷標準患者僅有臨床和實驗室表現(xiàn)而無明確的基因異常,也無其相應mRNA或蛋白質缺乏的證據(jù)。患者有85%的幾率在20年隨訪后仍維持原有診斷不變。符合可能診斷標準的患者僅有部分臨床和實驗室表現(xiàn)。X-連鎖高IgM綜合征診斷標準

明確診斷標準:男性患者血清IgG水平水平相應年齡正常值至少2s，并符合以下任何1項:①CD40L基因突變;

②母系的表兄、舅舅或侄子確診為XHIM。X-連鎖高IgM綜合征診斷標準可以診斷標準:男性患者血清IgG濃度低于相應年齡正常值至少2s,并符合以下所有標準:①T細胞數(shù)量正常,并對絲裂原有正常增殖反應;②B細胞數(shù)正?；蛟龈?但缺乏抗原特異性IgG抗體;

③以下1項或多項感染或合并癥:

生后5年內(nèi)反復發(fā)生細菌感染;生后第1年發(fā)生卡氏肺囊蟲感染;中性粒細胞減少癥;隱孢子蟲相關腹瀉;硬化性膽管炎;微小病毒B19導致的再障;用可溶性CD40和抗CD40L的單克隆抗體在活化的

CD4+T細胞上不能標記出CD40L。X-連鎖高IgM綜合征診斷標準

可能診斷標準:男性患者血清IgG水平低于相應年齡正常值至少2s,T細胞和B細胞數(shù)正常,并符合以下1項或多項:①血清IgM水平高于相應年齡正常值至少2s;

②生后第1年出現(xiàn)卡氏肺囊蟲感染;

③微小病毒B19導致的再障;

④隱孢子蟲相關腹瀉;

⑤嚴重肝臟疾病(硬化性膽管炎)。健康兒童血清免疫球蛋白含量g/L(均值)病毒：水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、單純皰B-1細胞與B-2細胞的異同嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥蟲等。根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型若取出患者的B細胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實患者主要存在T細胞內(nèi)在缺陷。根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型：寄生蟲：弓形蟲、隱孢子蟲、微孢子蟲及糞類圓線通常發(fā)生于機體免疫功能低下或長期應用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。或導致CD40L不能與CD40分子結合，由于X染色體上的brk基因突變或缺失，導致酪氨酸激酶合成障礙，使B細胞發(fā)育成熟障礙引起的免疫缺陷病。B細胞表面僅表達IgM、IgD，B細胞分化停留在IgM階段，不能進一步分化成為可合成其他免疫球蛋白的漿細胞?；蛑委熓强赏斡祟怘IGM極有潛力的手段，但目前仍有許多問題尚待解決。病理檢查顯示淋巴結異常，很少見到濾泡和生發(fā)中心，漿細胞也少見。通常發(fā)生于機體免疫功能低下或長期應用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。自身合成的Ig在生后9～18個月才開始出現(xiàn)，至2～4歲時其含量才達到正常兒童水平，生后5年內(nèi)反復發(fā)生細菌感染;生后第1年發(fā)生卡通常在生后6～12月開始出現(xiàn)以反復嚴重的化膿性感染，如鼻竇炎、肺炎、腦膜炎、中耳炎、敗血癥和膿皰病等?；驅е翪D40L不能與CD40分子結合，HIV感染人體后主要引起CD4+T淋巴細胞的損傷和減少，細胞免疫功能嚴重受損甚至衰竭，對免疫反應的調控能力也嚴重受損，因而體液免疫也出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為高免疫球蛋白血癥和自身抗體出現(xiàn)。一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫鑒別診斷T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷

X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID）

T細胞活化缺陷(如T細胞體外活化后不表達CD69或CD25);

CD4+T細胞缺陷;

MHCⅡ分子缺陷;以抗體為主的體液免疫缺陷

X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥HIV感染影響免疫系統(tǒng)的藥物X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）

最常見的T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷病。XL-SCID是由于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15共同擁有的受體γ鏈（γc）基因突變引起。患兒出生后最初數(shù)月內(nèi)就反復發(fā)生嚴重感染，主要表現(xiàn)為中耳炎、肺炎、敗血癥、持續(xù)腹瀉和皮膚感染等。并易發(fā)生白色念珠菌病，分枝桿菌感染、卡氏肺孢子蟲性肺炎，巨細胞病毒感染和接種活疫苗后的全身性疫苗病。嬰兒期即出現(xiàn)消瘦、生長停滯。未經(jīng)恰當治療，多在1歲內(nèi)死于嚴重感染。實驗室檢查淋巴細胞減少常<2×109/L，但有時可正常，缺乏成熟的T細胞，增殖反應低下和NK細胞消失。B淋巴細胞數(shù)量正常，但Ig產(chǎn)生能力嚴重受損，三種Ig濃度均低下，甚至缺如。淋巴細胞轉化試驗陰性。證實γc基因突變可確診XL-SCID。一般不應該接受任何活菌免疫接種。輸注血制品前必須放射照射。外周血干細胞移植、骨髓干細胞和臍血干細胞移植是治療SCID的有效方法。X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）

本病又稱先天性無丙種球蛋白血癥和Bruton綜合征。由于X染色體上的brk基因突變或缺失，導致酪氨酸激酶合成障礙，使B細胞發(fā)育成熟障礙引起的免疫缺陷病。該病為男性發(fā)病，女性為攜帶者，特點是血循環(huán)中B細胞及各類Ig均減少或缺乏，T細胞數(shù)量和功能正常。通常在生后6～12月開始出現(xiàn)以反復嚴重的化膿性感染，如鼻竇炎、肺炎、腦膜炎、中耳炎、敗血癥和膿皰病等。常并發(fā)惡性淋巴瘤、白血病和自身免疫性疾病如皮肌炎、類風濕關節(jié)炎、溶血性貧血等。扁桃體發(fā)育差。淺表淋巴結活檢無淋巴濾泡和生發(fā)中心，漿細胞缺如。實驗室檢查示白細胞計數(shù)及分類一般正常，但B淋巴細胞計數(shù)下降。體液免疫功能低下，血清免疫球蛋白總量常低于2.5g/L（250mg/dL），IgG常少于1g/L（100mg/d1），IgM、IgA的含量常難以測出，缺乏同種紅細胞凝集素和接種白喉、破傷風、百日咳菌苗后的抗體應答。細胞免疫功能正常。治療應終身給予丙種球蛋白制劑，嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥

本病為原因未明的自限性疾病，患兒體內(nèi)可能存在細胞因子產(chǎn)生障礙或B細胞對細胞因子反應異常。男女均可發(fā)病，偶有家族史。以嬰兒自身丙種球蛋白合成遲緩為體征。自身合成的Ig在生后9～18個月才開始出現(xiàn)，至2～4歲時其含量才達到正常兒童水平，血漿丙種球蛋白水平長時間低于正常兒生理水平，而易導致由革蘭氏陽性菌所致的皮膚、呼吸道和腦膜感染。血清免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA）總量定量測定：

Ig總量＜4.0g/L（400mg/dl），不低于300mg/dl；IgG＜2.5g/L（250mg/dl）不低于200mg/dl；IgM、IgA的含量接近同齡正常嬰兒水平。獲得性免疫缺陷綜合征（HIV）HIV感染人體后主要引起CD4+T淋巴細胞的損傷和減少，細胞免疫功能嚴重受損甚至衰竭，對免疫反應的調控能力也嚴重受損，因而體液免疫也出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為高免疫球蛋白血癥和自身抗體出現(xiàn)。生后3個月內(nèi)可見IgA、IgM升高，1歲時IgG可超過1g/L，其后可超過4g/L，是B淋巴細胞功能亢進的反應。CD4+T淋巴細胞計數(shù)減少HIV抗體、HIV-DNA陽性治療靜脈輸注免疫球蛋白（IVIG）每月按500mg/kg輸注IVIG對減少感染的頻度和嚴重程度十分重要，血清IgG應保持在正常IgG值的高限。常規(guī)輸注IVIG可使血清IgM水平降低或正常，恢復正常生長，臨床癥狀消失，部分患兒中性粒細胞減少癥得到緩解。用替代劑量10mg/ml，其對體內(nèi)免疫細胞如T細胞、NK細胞、DC細胞均有作用，作用于CVID患者B細胞，可促進其增殖及免疫球蛋白合成(不依賴T細胞），且可調節(jié)細胞因子的分泌，修復免疫缺陷通路，重建免疫平衡。

以阿奇霉素、磺胺類抗生素預防感染，可以明顯減少致命性感染的發(fā)生，改善患者生存狀況，但這并不減少患者肝臟、血液系統(tǒng)并發(fā)癥的出現(xiàn)以及腫瘤的發(fā)生。HIGM患者僅20%可生存約30年，75%患者在病情進展中會出肝臟并發(fā)癥。Allo-BMT是治愈HIGM的有效手段?；蛑委熓强赏斡祟怘IGM極有潛力的手段，但目前仍有許多問題尚待解決。謝謝！祝雙節(jié)快樂！免疫應答過程第三階段免疫效應第四階段