：肝硬化門靜脈血栓形成機(jī)制和治療

最新：肝硬化門靜脈血栓形成機(jī)制和治療肝硬化合并門靜脈血栓的流行病學(xué)與危害門靜脈血栓(portalveinthrombosis,PVT)是指涉及門靜脈主干、脾靜脈、腸系膜靜脈等在內(nèi)的門靜脈系統(tǒng)血栓，是肝硬化常見并發(fā)癥之一。1998-2014年美國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，住院肝硬化患者PVT平均患病率為1.5%,病死率波動(dòng)于9.1%?11.9%。相比于代償期肝硬化患者PVT患病率0.6%?5.0%,發(fā)生肝硬化急性失代償患者PVT患病率升至9.36%，甚至有研究顯示失代償期肝硬化患者PVT患病率高達(dá)40%。不僅如此，合并PVT患者因門靜脈壓力升高，發(fā)生靜脈曲張出血(varicealhemorrhage,VH)風(fēng)險(xiǎn)更高(47.33%比19.63%),急性腎損傷和肝腎綜合征風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.75和1.62倍,5年抑郁和焦慮累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.27和2.31倍。PVT發(fā)生預(yù)示肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，2021年一項(xiàng)關(guān)于PVT對肝硬化患者預(yù)后影響Meta分析顯示，PVT發(fā)生顯著增加未接受肝移植患者1年死亡率。相對而言，PVT對肝移植患者影響更顯著，數(shù)據(jù)顯示伴PVT患者肝移植術(shù)后30d、1年病死率顯著高于無PVT患者(13%比7%和13.5%比9.9%),且與部分性PVT相比，完全性PVT30d、1年病死率分別增加5.65、2.48倍。二、肝硬化PVT形成危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制(-)PVT形成的危險(xiǎn)因素PVT形成受先天遺傳和后天獲得性因素雙重影響(表1)。凝血因子VLeiden,凝血酶原G20210A、亞甲基四氫葉酸還原酶C677T、非受體型酪氨酸蛋白激酶口V617F基因突變，以及先天性抗凝血酶和蛋白C(proteinC,PC)及蛋白S(proteinS,PS)缺乏等均影響PVT發(fā)生⑻叫肥胖、糖尿病，非酒精性脂肪性肝炎或自身免疫性疾病基礎(chǔ)，肝性腦病、脾臟厚度、食管靜脈曲張與出血等肝硬化并發(fā)癥，以及內(nèi)鏡下硬化治療、脾切除術(shù)等均為PVT發(fā)生危險(xiǎn)因素。PVT形成與肝硬化代償與否之間關(guān)系復(fù)雜，一方面PVT形成是代償期肝硬化疾病進(jìn)展的結(jié)果，而另一方面肝硬化失代償史亦為PVT形成獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因相對穩(wěn)定的肝功能、血流動(dòng)力學(xué)、凝血狀態(tài)及內(nèi)皮功能，代償期肝硬化患者PVT發(fā)生率與嚴(yán)重程度明顯低于失代償期肝硬化患者，而后者常因合并失代償事件以及相關(guān)醫(yī)源性因素，凝血平衡易被打破，從而加速PVT形成。對失代償期肝硬化患者而言，VH也是PVT形成獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可能與患者發(fā)生VH后繼發(fā)內(nèi)皮損傷和凝血功能亢進(jìn)有關(guān)。因此，有必要進(jìn)一步探討和區(qū)分代償與失代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的危險(xiǎn)因素與臨床特征，以提升臨床醫(yī)生精準(zhǔn)判斷患者PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的能力。表1門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素與機(jī)制獲得性因素遺傳性因素獲得性因素凝血因子VLeiden凝血因子VLeiden突變凝血的原G20210A突變亞甲基四氫葉酸還原的C677T基因突變非受體型酪氨酸蛋白激酶口V617F基因突變先天性抗凝血醉、蛋白C、蛋白S缺乏主干血流速度血流動(dòng)力學(xué)異常a網(wǎng)支血流促凝方面凝血功能紊亂抗凝方面內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷與炎癥炎癥標(biāo)志其他危險(xiǎn)因素門靜脈血流速度降低(V15cm/s)最大偏支血流量增加(＞400ml/min)最大側(cè)支血流速度增加(＞10cm/s)vm因子、血小板功能、D?二聚體、TAT、TAT/PAIC增加蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)節(jié)蛋白、抗凝血酶W下降血管性血友病因手、葡儲(chǔ)氨基葡聚幡.微粒、細(xì)胞間黏附分JM.血管細(xì)胞黏附分子?1升高、血栓調(diào)節(jié)蛋白下降白細(xì)胞介素中性粒/淋巴細(xì)胞比值、腫瘤壞死因子y增加肥胖.糖尿病、低蛋白血癥、脾臟厚度、食管靜脈曲張、曲張出血、肝性腦病.內(nèi)鏡下硬化治療術(shù)、脾切除術(shù)注:TAT：凝血酶■抗凝血酹復(fù)合物,PAIC：纖溶酶原激活物抑制物(二)PVT形成發(fā)病機(jī)制1.血流動(dòng)力學(xué)改變：門靜脈高壓是肝硬化特征性血流動(dòng)力學(xué)改變。研究證實(shí)，門靜脈主干血流速度＜15cm/s是PVT發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除門靜脈主干外，門靜脈最大側(cè)支血流量＞400ml/min或血流速度＞10cm/s同樣是PVT發(fā)生的高危因素。值得注意的是，非選擇性0受體阻滯劑(non-selectivebetablocker,NSBB)在降低門靜脈血流、控制門靜脈高壓同時(shí)增加PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Xu等通過Meta分析證實(shí)，使用NSBB患者PVT發(fā)生率明顯高于未使用NSBB患者(21.34%比8.64%)。但由于強(qiáng)烈的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)NSBB可延緩肝硬化患者向失代償期進(jìn)展，顯著降低腹水發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，即使NSBB有潛在增加PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但臨床并未限制其應(yīng)用。2.凝血機(jī)制紊亂：(1)凝血再平衡機(jī)制：既往認(rèn)為肝硬化患者由于凝血因子H、皿、IX、X等減少，機(jī)體處于〃自體抗凝"狀態(tài)，但越來越多證據(jù)顯示肝硬化狀態(tài)下促凝與抗凝形成新的微弱再平衡，且此平衡傾向于促凝。肝硬化合并PVT患者VHI因子/PC比值顯著升高，被認(rèn)為是肝硬化高凝性標(biāo)志之一。而且高水平vin因子和低水平pc還通過介導(dǎo)產(chǎn)生血栓調(diào)節(jié)蛋白抵抗(thrombomodulin-resistance,TM-R),增加新發(fā)PVT風(fēng)險(xiǎn)。PS降低也是PVT發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)PS<60%,PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.46倍。止的卜，抗凝血酶m水平下降間接增加凝血酶生成，D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物Kthrombin-antithrombincomplex,TAT)升高，以及TAT與組織型纖溶酶原激活物抑制物(tissueplasminogenactivatorinhibitorcomplex,t-PAIC)比值(TAT/t-PAIC)增加均對預(yù)測PVT發(fā)生有一定價(jià)值。但上述研究結(jié)論亦存在爭議，Vecerzan等研究證實(shí)隨肝病進(jìn)展凝血酶生成降低，伴隨凝血功能下降。也有學(xué)者研究證實(shí)VII因子/PC比值增加及其介導(dǎo)的高凝在PVT形成中并不起主要作用。因此，VDI因子/PC變化對肝硬化患者PVT形成的影響尚有待進(jìn)一步確證。(2)血小板及血管性血友病因子機(jī)制：PVT組分存在不同比例血小板(platelets,PLT)、血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF),提示PLT、vWF在PVT形成過程可能發(fā)揮重要作用。PLT下降在一定程度上反映肝病嚴(yán)重程度，在平衡血流速度等因素后，PLT下降成為肝硬化患者PVT發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素。不同于數(shù)量變化的影響,通過對肝硬化患者血栓彈力圖(thromboelastogram,TEG)檢測發(fā)現(xiàn)，反映PLT功能的TEG最大振幅在合并PVT患者中的變化并不明顯提示肝硬化患者PLT整體功能并未明顯減弱，而是當(dāng)抑制PLT作用下降或激活PLT作用增強(qiáng)時(shí)，PVT形成風(fēng)險(xiǎn)增加。例如，肝硬化特殊病理機(jī)制易引起脂多糖升高，后者提高PLT對激動(dòng)劑的反應(yīng)性，并誘導(dǎo)肝硬化患者血清及門靜脈局部vWF濃度升高，增強(qiáng)PLT黏附能力，促進(jìn)PVT發(fā)生。白蛋白具有通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激抑制PLT聚集反應(yīng)作用，而肝硬化患者白蛋白下降后此作用減弱，這與白蛋白下降與PVT形成相關(guān)的研究結(jié)果相吻合。綜上所述，肝硬化患者在諸多因素交互影響下增強(qiáng)PLT黏附、聚集，促進(jìn)PVT形成。3.內(nèi)皮損傷與炎癥反應(yīng)機(jī)制：（1）炎癥致內(nèi)皮損傷和凝血因子活化：正常內(nèi)皮細(xì)胞能夠合成多種促凝成分（vWF、VID因子、P-選擇素），以及抗凝劑（組織因子途徑抑制物、TM、PC受體）和血小板抑制劑（一氧化氮和前列腺素12）,以維持促凝與抗凝間平衡。肝硬化高動(dòng)力循環(huán)造成的內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅易引發(fā)PLT黏附、活化，增加微粒尤以具有高凝活性的組織因子-微粒復(fù)合物、葡糖氨基葡聚糖等釋放，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)凝血反應(yīng)；還促進(jìn)白細(xì)胞黏附、活化及遷移，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)。同時(shí)，門靜脈高壓導(dǎo)致腸道屏障功能減弱，誘發(fā)細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥,誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，二者均參與啟動(dòng)和加重內(nèi)皮系統(tǒng)損傷，促進(jìn)PVT形成。Nery等通過構(gòu)建Cox模型證實(shí)，在排除NSBB、食管靜脈曲張、腹水等混雜因素后,白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-6水平＞5.5pg/ml可作為PVT發(fā)生獨(dú)立預(yù)測因素，而且淋巴細(xì)胞降低及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值增加也與PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，局部內(nèi)皮損傷及炎癥激活是促進(jìn)PVT形成重要機(jī)制。(2淡癥及TM下調(diào)誘發(fā)內(nèi)膜纖維化血管內(nèi)皮損傷、組織因子(tissuefactor,TF)與凝血酶活化及TM下調(diào)在內(nèi)膜纖維化及血栓形成過程發(fā)揮重要作用。Driever等證實(shí)門靜脈內(nèi)膜增生、纖維化，伴或不伴有纖維蛋白血栓為PVT特征性病理改變。脂多糖毒力作用、血管壁張力增加通過下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面TM，使內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)高反應(yīng)狀態(tài)，當(dāng)接觸腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a凝血酶等刺激因子時(shí)更易形成內(nèi)皮細(xì)胞損傷；vWF、細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1參與招募白細(xì)胞、PLT以濃聚凝血酶。同時(shí)脂多糖與細(xì)胞因子通過激活酸性鞘磷脂酶并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)移至胞外，后者通過水解鞘磷脂結(jié)構(gòu)促進(jìn)TF活化，最終促進(jìn)凝血酶產(chǎn)生。凝血酶通過激活內(nèi)皮增殖、纖維化形成，同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞IL-6與上述黏附分子表達(dá)釋放，誘導(dǎo)炎癥、濃聚凝血因子，促進(jìn)門靜脈內(nèi)膜纖維化、血栓形成，因此形成互為促進(jìn)血栓形成的瀑布效應(yīng)。門靜脈血栓形成機(jī)制流程示意圖見圖1O注：vWF:血管性血友病因子；PC:蛋白GPS:蛋白S;TF-MPs:組織因子-微粒復(fù)合物；LPS:脂多糖;IL:白細(xì)胞介素;TNF:腫瘤壞死因子；ICAM-1細(xì)胞間黏附分子-1；TM血栓調(diào)節(jié)蛋白;VCAM-1:血管細(xì)胞黏附分子-1▲圖1門靜脈血栓形成機(jī)制流程圖三、肝硬化合并PVT治療策略與進(jìn)展抗凝、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS)、溶栓等方法用于PVT治療已達(dá)成一定共識(shí)，但在治療策略選擇、臨床獲益、安全性等方面仍存在諸多爭議。1.抗凝治療：抗凝治療被認(rèn)為是當(dāng)前PVT一線治療方案。2020年《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)》提出對于適合抗凝治療患者應(yīng)至少抗凝6個(gè)月，部分可持續(xù)12個(gè)月；對腸系膜靜脈血栓或腸壞死、等待肝移植、存在易栓癥患者可長期抗凝，甚至在聯(lián)合NSBB、內(nèi)鏡下治療等情況下并不需要停用抗凝藥物。藥物選擇方面，2021年《美國胃腸病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：肝硬化患者凝血功能障礙的管理》認(rèn)為目前尚無強(qiáng)力證據(jù)區(qū)別低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)與華法林之間的優(yōu)劣。但相比華法林，長期應(yīng)用依諾肝素可減低血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。因磺達(dá)肝癸鈉抗凝不涉及血小板因子-4,極少誘發(fā)PLT減少癥,治療PVT療效更優(yōu)于LMWH，但在出血發(fā)生率與嚴(yán)重程度方面兩藥相當(dāng)。直接口服抗凝藥(directoralanticoagulants,DOACs）包括Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和Ha因子抑制劑達(dá)比加群，在實(shí)現(xiàn)PVT再通方面顯著優(yōu)于LMWH、維生素K拮抗劑，而出血、死亡等并發(fā)癥發(fā)生無明顯差異，但因藥物蓄積效應(yīng)，對于Child-PughC級(jí)甚至B級(jí)患者應(yīng)慎用DOACs。出血是抗凝治療的主要禁忌和并發(fā)癥，對PLT低于50x109/l的患者,采取減少LMWH40%劑量的策略，其抗凝療效相當(dāng)；針對依諾肝素臨床研究也證實(shí)多次小劑量與單次較大劑量用藥相比出血風(fēng)險(xiǎn)更低。關(guān)于預(yù)防性抗凝證據(jù)方面，一項(xiàng)Meta分析顯示預(yù)防性抗凝能顯著降低PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且華法林與阿司匹林相比預(yù)防效果相當(dāng)。上述研究為抗凝治療作為PVT防治重要手段提供證據(jù)，但PVT患者抗凝療效受肝病嚴(yán)重程度、PVT程度與范圍、血栓形成時(shí)間、開始治療時(shí)間等多因素影響，基于這些指標(biāo)構(gòu)建抗凝療效預(yù)測模型可為臨床醫(yī)生在抗凝之前評估預(yù)后提供重要幫助。.TIPS:TIPS是在肝靜脈和門靜脈之間的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)建立分流，主要通過提高門靜脈血流速度以增加局部沖刷作用，部分緩解門靜脈壓力，延緩PVT形成甚至實(shí)現(xiàn)門靜脈再通。隨著TIPS技術(shù)成熟，使其在肝硬化PVT患者安全性和有效性得到了保證，能有效降低血栓負(fù)荷，且與抗凝藥物聯(lián)合能有效減少PVT復(fù)發(fā)。PVT的程度和范圍直接影響TIPS成功與否，但PVT并不影響肝硬化患者TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)、臨床復(fù)發(fā)、分流功能障礙等,BavenoVII共識(shí)指出經(jīng)抗凝治療未再通者,尤以計(jì)劃行肝移植者推薦術(shù)前采取TIPS治療。.溶栓治療：溶栓治療是血栓性疾病主要治療手段之一，但由于肝硬化患者特殊凝血狀態(tài)，溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)較高。2020年《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)》對肝硬化合并PVT患者溶栓治療推薦持慎重態(tài)度,建議權(quán)衡利弊，綜合評估溶栓治療的