直擊餐后更快更強更安全

1998UKPDS2008ADVANCEACCORD2000Steno2VADT結(jié)果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等針對2型糖尿病患者強化血糖控制的研究中，對于大血管事件均未出現(xiàn)顯著性差異。觀察時間更長——15年對于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危險因素的患者更是應(yīng)該強調(diào)多因素治療干預(yù)控制。當前第1頁\共有48頁\編于星期二\12點強化血糖控制達標的意義國際大型的循證醫(yī)學(xué)研究UKPDS研究證實當前第2頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全當前第3頁\共有48頁\編于星期二\12點0 5 100時間(分鐘)第一時相第二時相基礎(chǔ)葡萄糖刺激生理性胰島素分泌當前第4頁\共有48頁\編于星期二\12點定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.時間（分）時間（分）胰島素濃度(pmol/l)胰島素濃度(pmol/l)正常正常第一時相早時相當前第5頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相胰島素分泌的測定方法操作優(yōu)勢/局限高糖鉗夾技術(shù)0-10min胰島素曲線下面積受IR影響操作復(fù)雜，臨床少用IVGTT采用3、4、5min血樣測定平均胰島素增幅，計算急性胰島素應(yīng)答（AIR）無法判定晚期IGT或糖尿病人群β細胞功能精氨酸刺激試驗2-5min胰島素均值與FINS的差值適用于各種人群的篩查，尤其是糖尿病患者趙昱,等.中國糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.當前第6頁\共有48頁\編于星期二\12點早時相胰島素分泌的測定方法操作優(yōu)勢/局限OGTT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)較好反映早時相不適用于胰島素分泌曲線平坦的人群(△I30=0)各種修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)（其中PG1h、PG2h為OGTT血糖）高峰/空腹胰島素比值×高峰凈增胰島素/高峰時間HOMAβ不能精確反應(yīng)早時相趙昱,等.中國糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.當前第7頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全當前第8頁\共有48頁\編于星期二\12點既往認識胰島素分泌不足胰島素抵抗2型糖尿病基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗胰島素脈沖樣分泌受損第一時相胰島素反應(yīng)缺失β細胞衰減期β細胞缺失疾病的發(fā)展過程潘長玉主譯,Joslin糖尿病學(xué).-北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.5當前第9頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相（早時相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生促進肝臟，肌肉，脂肪組織對葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度，抑制急性高糖抑制急性高糖導(dǎo)致的細胞炎癥因子高表達當前第10頁\共有48頁\編于星期二\12點

早時相胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖當前第11頁\共有48頁\編于星期二\12點早時相胰島素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時血糖(mg/dL)2小時胰島素的濃度(pmol/L)r=0.52P<0.012-小時血糖(mg/dL)30分鐘胰島素的反應(yīng)(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常AdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.糖耐量低減/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量低減/體重正常糖耐量正常/體重正常當前第12頁\共有48頁\編于星期二\12點277比馬印第安人中，第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2DM進展中發(fā)揮重要作用ReavenGM,etal.Diabetologia1989;32:53-55.AIR(μU/ml)M-Iow(mg/kgEMBS/min)NFG/NGT第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2DM進展中發(fā)揮重要作用當前第13頁\共有48頁\編于星期二\12點AIR與DM發(fā)病呈負相關(guān)關(guān)系LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.根據(jù)多樣本靜脈葡萄糖耐量試驗測定的胰島素敏感性指數(shù)1-SD變化評定的發(fā)展成2型糖尿病的相對風險（95%CI）FSIGT模型1a模型2b模型3c模型4dSIAIRAIR(校正)DI0.82(0.51-1.30)0.55(0.42-0.73)0.55(0.42-0.73)0.38(0.25-0.59)0.80(0.50-1.26)0.54(0.41-0.72)0.54(0.41-0.72)0.38(0.25-0.59)1.09(0.67-1.80)0.67(0.46-0.97)0.66(0.46-0.97)0.53(0.30-0.92)2.08(1.00-4.95)0.66(0.45-0.98)0.66(0.45-0.98)0.49(0.27-0.91)a模型1:根據(jù)年齡、性別和隨機分組進行校正.b模型2:根據(jù)模型1和AIR(對SI)或SI(根據(jù)AIR,校正的AIR和DI)進行校正.c模型3:根據(jù)模型2和基線空腹及餐后2小時血糖進行校正.d模型4:根據(jù)模型3和BMI進行校正.AIR=急性胰島素反應(yīng);DI=處置指數(shù);FSIGT=多樣本靜脈葡萄糖耐量試驗;SI=胰島素敏感性指數(shù);SI-adjustedAIR=AIR根據(jù)SI回歸分析進行校正當前第14頁\共有48頁\編于星期二\12點358名非糖尿病比馬印第安人，在平均7.6年隨訪中61名進展為T2DM。按照基線時胰島素敏感性（M值,正糖高胰島素鉗夾），第一時相胰島素分泌（AIR,IVGTT）水平分類，比較12年T2DM累積發(fā)病率。N=71N=107N=108N=72各組間均有統(tǒng)計學(xué)意義BuntJC,etal.DiabetesMetabResRev2007;23:304-310.M值,AIR,2DM累積發(fā)病率

累積發(fā)生率(%)隨訪時間（年）當前第15頁\共有48頁\編于星期二\12點在IR基礎(chǔ)上，早時相胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進展胰島素抵抗2型糖尿病第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷胰島素分泌不足在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上，第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進展。當前第16頁\共有48頁\編于星期二\12點AIR在NC組>初發(fā)組>SU有效組>SU繼發(fā)失效組40例正常對照，101例T2DM（初發(fā)組35例，SU有效組32例，SU繼發(fā)失效組34例）。進行精氨酸刺激試驗測定AIR，校正胰島素抵抗（HOMA-IR）后，AIR在NC組>初發(fā)組>SU有效組>SU繼發(fā)失效組。鐘惠菊,等.中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）2006;31:232-235.當前第17頁\共有48頁\編于星期二\12點改善第一時相胰島素分泌缺陷是糖尿病干預(yù)的重要策略

基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗

疾病的發(fā)展過程胰島素脈沖樣分泌受損β細胞衰減期β細胞缺失第一時相胰島素缺陷第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷在IGT階段開始出現(xiàn)，隨T2DM病程進展惡化。當前第18頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相胰島素分泌狀況可以預(yù)測T2DM患者餐后血糖控制情況

20名病程<5年的接受單純飲食治療的T2DM患者，按照隨機順序分別在3天進行三項試驗，即標準餐負荷試驗、IVGTT、胰升糖素靜脈輸注試驗。測定B細胞指數(shù)（標準餐負荷試驗，△C肽0-30min/△Glu0-30min），AIR（IVGTT，AUC0-10min），StimulatedC-peptide（胰升糖素靜脈輸注試驗，6min時C肽），△C肽（胰升糖素靜脈輸注試驗，△C肽0-6min

）GredalC,etal.ScandJClinLabInvest2007;67:327-336.結(jié)果：經(jīng)多元回歸分析，AIR與負荷后血糖升高（AUCPG0-240min）及負荷后血糖峰值（△CmaxPG）均顯著相關(guān)，相關(guān)性較強餐后血糖預(yù)測因子和升高餐后血糖方法的回歸分析，以R2表示AUCpGo-240minΔCmaxPgHbA1c0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰島素0.1140.062AIR0.209a0.062bΒ細胞指數(shù)0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000ΔC-肽0.0910.052HOMA-指數(shù)0.257a0.140BMI0.0660.000P<0.05;p<0.01.當前第19頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全當前第20頁\共有48頁\編于星期二\12點急性高血糖和糖尿病并發(fā)癥急性高血糖增加腎小球濾過率和腎血流增加視網(wǎng)膜血流降低運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度損壞內(nèi)皮介導(dǎo)的功能激活蛋白激酶C(PKC)誘導(dǎo)前凝固狀態(tài)增加粘附蛋白誘導(dǎo)氧化應(yīng)激當前第21頁\共有48頁\編于星期二\12點進餐高血糖高脂血癥HallerH.DiabResClinPract1998;40:S43-S49。氧化應(yīng)激不穩(wěn)定糖化反應(yīng)激活蛋白激酶C血管壁應(yīng)激動脈粥樣硬化

第一時相缺失和餐后高血糖的危害當前第22頁\共有48頁\編于星期二\12點24201612840常規(guī)治療NPH,BID11%每病人年發(fā)生率10%9%8%7%研究時間(年)平均HbA1c0123456789

強化治療基礎(chǔ)＋餐前INS每病人年發(fā)生率9%8%7%研究時間(年)242016128402.5倍平均HbA1c14%6%

相同A1c強化治療視網(wǎng)膜病變風險降低

DR0123456789當前第23頁\共有48頁\編于星期二\12點研究目的:

探討波動性葡萄糖濃度對內(nèi)皮細胞的影響（人臍靜脈內(nèi)皮細胞，HUVEC）研究方法:

HUVEC在不同葡萄糖濃度的培養(yǎng)基中培養(yǎng)14天：5mmol/l，20mmol/l，或在5mmol/l和20mmol/l中隔天交替培養(yǎng)凋亡測定:

采用不同的方法來證實是否存在凋亡:存活分析，細胞周期分析，DNA片段分析，形態(tài)學(xué)分析Bcl-2和Bax測定（兩種與凋亡有關(guān)的非常重要的基因表達產(chǎn)物)RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2001Nov;281(5):E924-30波動性高糖促進培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡當前第24頁\共有48頁\編于星期二\12點試驗設(shè)計H/L014高糖(H)低糖(L)時間(天)當前第25頁\共有48頁\編于星期二\12點結(jié)果:

1.恒定性高糖可誘導(dǎo)HUVEC凋亡，顯著降低Bcl-2水平，同時升高Bax表達水平2.波動性高糖可較恒定性高糖更進一步促進HUVEC凋亡。在波動性高糖培養(yǎng)環(huán)境中，Bcl-2檢測不到，而Bax表達水平顯著升高結(jié)論：這些結(jié)果提示血糖波動比穩(wěn)定高糖更容易損傷內(nèi)皮細胞RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2001Nov;281(5):E924-30波動性高糖促進培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡當前第26頁\共有48頁\編于星期二\12點HUVEC調(diào)理培養(yǎng)基粘附分子表達的定量檢測0141.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6sICAM-1(ng/ml)sVCAM-1(ng/ml)時間(天)0141.91.81.71.61.51.41.31.2正常血糖濃度(5mM)高血糖濃度(20mM)

波動性血糖濃度(5/20mM)sICAM=可溶性細胞間粘附分子;sVCAM=可溶性血管細胞粘附分子時間(天)當前第27頁\共有48頁\編于星期二\12點方法&結(jié)果：

1.在12例健康志愿者中誘發(fā)急性高血糖(15mmol/L,270mg/dL)

2.在誘導(dǎo)至高血糖30分鐘后，收縮壓、舒張壓、心率及血漿兒茶酚胺均顯著升高(P<.05)

3.60分鐘及90分鐘時腿部血流量顯著降低(15%;P<.05)4.ADP誘導(dǎo)血小板聚集及血液粘度均顯著增加(P<.05).

L-精氨酸逆轉(zhuǎn)急性高血糖引發(fā)的血管效應(yīng)——高血糖減少NO合成的證據(jù)

當前第28頁\共有48頁\編于星期二\12點5.輸注L-精氨酸(n=7,1g/min)后在高糖鉗夾的最后30分鐘可完全逆轉(zhuǎn)血液動力學(xué)及血液流變學(xué)的改變，而D-精氨酸(n=5,1g/min)及L-賴氨酸(n=5,1g/min)則無此作用;

6.在8例健康志愿者中輸注NG-同型精氨酸(L-NMMA;2mg/min)以抑制內(nèi)源性NO合成，可產(chǎn)生與高血糖相似的血管效應(yīng)

L-精氨酸逆轉(zhuǎn)急性高血糖引發(fā)的血管效應(yīng)——高血糖減少NO合成的證據(jù)

當前第29頁\共有48頁\編于星期二\12點收縮壓(mmHg)精氨酸組收和舒張壓都明顯下降舒張壓(mmHg)當前第30頁\共有48頁\編于星期二\12點時間心率（次/分）腿部血流量（L/分）加L-精氨酸之后，心率沒有明顯變化，沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義。而下肢血流明顯增加了當前第31頁\共有48頁\編于星期二\12點舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）高血糖L-NMMA圖3心率（次/分）當前第32頁\共有48頁\編于星期二\12點結(jié)論：

結(jié)果顯示在健康受試者中誘導(dǎo)急性高血糖可導(dǎo)致血液動力學(xué)和流變學(xué)的明顯改變，而L-精氨酸可逆轉(zhuǎn)這些改變.L-精氨酸可逆轉(zhuǎn)急性高血糖引發(fā)的血管效應(yīng)——高血糖減少NO合成的證據(jù)

當前第33頁\共有48頁\編于星期二\12點結(jié)論急性高血糖可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能紊亂內(nèi)皮細胞功能減退在糖尿病心血管并發(fā)癥早期的發(fā)病機制中起著重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各種并發(fā)癥的始動環(huán)節(jié)。當前第34頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全當前第35頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷的干預(yù)速效胰島素類似物：Lispro，Aspart非磺脲類促泌劑：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制劑：Vildagliptin腸促胰島素類似物：Exenatide當前第36頁\共有48頁\編于星期二\12點那格列奈是氨基酸衍生物，無磺脲

(SU)和氯茴苯酸基團格列苯脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN當前第37頁\共有48頁\編于星期二\12點

DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446. –60–30 0 3060 90 120 150 180210806040200–20時間(分鐘)給藥對照那格列奈瑞格列奈胰島素變化(μU/ml)那格列奈快速恢復(fù)早時相胰島素分泌雄性獼猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7對照n=4當前第38頁\共有48頁\編于星期二\12點NG-OGTT*,OGTT和精氨酸試驗的胰島素釋放

Time(min)Insulin(pmol/L)******vsOGTT,*P﹤0.05,**P﹤0.01,***P﹤0.001

精氨酸試驗

*NG-OGTT:那格列奈OGTT當前第39頁\共有48頁\編于星期二\12點第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全當前第40頁\共有48頁\編于星期二\12點那格列奈120mgTid降低HbA1c療效

相當于阿卡波糖100mgTid阿卡波糖（n=119）唐力?（n=118）在中國由解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)一附院、中日友好醫(yī)院、上海中山醫(yī)院和上海華山醫(yī)院共同完成的隨機雙盲試驗，共治療12周，常規(guī)劑量唐力（120mg）與阿卡波糖(100mg)的療效比較。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均變化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtidDataonFile.P=0.0888入組時7.8%入組時7.7%當前第41頁\共有48頁\編于星期二\12點HbA1c＜7％患者比例E.standl,D,etal,Diabetes2001,50:A445N=70N=74那格列奈降糖達標率優(yōu)于阿卡波糖38%60%00.10.20.30.40.50.60.7那格列奈120mgTID阿卡波糖100mgTID當前第42頁\共有48頁\編于星期二\12點

*血糖水平3.3mmol/l伴有低血糖癥狀病人數(shù)2,204293769436事件數(shù)85

5384DelPratoS,etal.DiabetesCare2003;26(7):2075-2