黃酮類化合物在心血管疾病治療方面的研究進(jìn)展

黃酮類化合物在心血管疾病治療方面的研究進(jìn)展IntroductionThemechanismsofflavonoidsonheartandbloodvesselsystemConclusionsContents：心血管疾病，又稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病，是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，循環(huán)系統(tǒng)指人體內(nèi)運(yùn)送血液的器官和組織，主要包括心臟、血管（動脈、靜脈、微血管），一般都與動脈硬化有關(guān)。Introduction心血管疾病的主要類型：冠心病、高血脂、急性心肌梗死等黃酮類化合物黃酮類化合物（flavonoids）是一類存在于自然界的、具有2-苯基色原酮（flavone）結(jié)構(gòu)的化合物。它們分子中有一個酮式羰基，第一位上的氧原子具堿性，能與強(qiáng)酸成鹽，其羥基衍生物多具黃色，故又稱黃堿素或黃酮。黃酮類化合物在植物體中通常與糖結(jié)合成苷類，小部分以游離態(tài)（苷元）的形式存在。黃酮類化合物分類A.黃酮類

B.黃酮醇

C.黃烷酮

D.黃烷醇

E.異黃酮

F.花青素黃酮類化合物作用于心血管疾病的機(jī)制1.減少氧化應(yīng)激直接清除自由基與金屬反應(yīng)（螯合鐵/銅）抑制ROS產(chǎn)生酶2.減少炎癥信號分子的表達(dá)抑制iNOS表達(dá)抑制COX-2表達(dá)抑制白血球細(xì)胞活性3.其它抑制血小板凝集擴(kuò)張血管作用黃酮類化合物的抗氧化作用機(jī)理自由基的產(chǎn)生

生物體內(nèi)常見的自由基有超氧陰離子自由基、羥基自由基、

烷氧基自由基等其產(chǎn)生過程為:產(chǎn)生最早一旦清除了O2,OH?的形成即中斷,則可以從根本上預(yù)防體內(nèi)形成過多的OH?

和其它活性氧自由基,達(dá)到抗心血管疾病的目的。清除自由基的途徑直接清除自由基阻斷自由基鏈的傳鏈過程,中斷鏈瑣反應(yīng)；黃酮化合物可經(jīng)由單電子轉(zhuǎn)移方式直接清除O2,還可清除OH,單線態(tài)O2等間接清除自由基（1）與蛋白質(zhì)進(jìn)行沉淀,作用于自由基有關(guān)的酶。

（2）與誘導(dǎo)氧化的過渡金屬離子絡(luò)合:體內(nèi)的許多氧化過程是在過渡金屬離子的參與下進(jìn)行的。

?-

直接清除自由基

——清除自由基的抗氧化活性結(jié)構(gòu)：羥基的位置、數(shù)目，不同取代，糖基化黃酮類化合物抗氧化活性的構(gòu)效關(guān)系酚羥基的取代方式及數(shù)目羥基成苷羥基甲基化

B環(huán)羥基

——黃酮類物質(zhì)抗氧化、清除自由基的主要活性位點(diǎn)槲皮素(quercetin)>桑色素(morin)>柚皮素(naringenin)>芹菜素(apigenin)>兒茶素(catechin)清除自由基活性與B環(huán)上羥基數(shù)目直接相關(guān),隨B環(huán)上羥基數(shù)目的增加而增加,特別是C3-OH尤為重要,當(dāng)羥基數(shù)目下降,清除OH能力迅速下降，但當(dāng)B環(huán)酚羥基數(shù)目增加到一定的量時,抗氧化活性不再隨酚羥基數(shù)目的增加而增大當(dāng)B環(huán)酚羥基數(shù)目相同時,含鄰二酚羥基的黃酮抗氧化活性明顯優(yōu)于B環(huán)含間二酚羥基的黃酮

A環(huán)上的羥基

在黃酮類抗氧化劑分子中,色原酮類C環(huán)的吸電子性質(zhì)鈍化了A環(huán)酚羥基作用,使其更不活潑。

C環(huán)與B環(huán)共軛較差，因此,C環(huán)對B環(huán)活性影響不大,這種C環(huán)對A環(huán)鈍化作用起了穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的作用,使自由基穩(wěn)定。例如：

槲皮素

A環(huán)不如B環(huán)活潑ABC金屬相互作用抗氧化機(jī)制是由于與過渡金屬離子的相互作用，特別是鐵或銅，黃酮和金屬之間的相互作用可能導(dǎo)致螯合的形成。

有三個黃酮顯著的金屬復(fù)合物區(qū)域（a）3-羥基和4-酮基之間（b）5-羥基和4-酮基之間（c）B環(huán)的3’，4’-羥基之間黃酮和顯著性金屬的螯合遵循以下順序：

Cu2+＞Fe2+＞Fe3+

羥基成苷的影響

糖苷的形成必然涉及酚羥基的取代及羥基成苷,進(jìn)而產(chǎn)生對抗氧化活性的影響：一般7-位氧糖苷和6,8-位碳糖苷對活性不利：羥基旁連接上大體積的糖取代基，產(chǎn)生了空間位阻3-羥基的甲基化、糖基化對活性的影響不大例如：槲皮素可在多種糖基轉(zhuǎn)移酶及微生物細(xì)胞作用下進(jìn)行糖基化反應(yīng),糖基化位置分別是槲皮素3、7、3‘和4’位羥基。槲皮素的多種糖基化脂肪氧化酶（LOXs）LOX是一種含非血紅素鐵的蛋白質(zhì)，專一催化具有順、順-1,4-戊二烯結(jié)構(gòu)的多元不飽和脂肪酸加氧反應(yīng)，氧化生成具有共軛雙鍵的過氧化氫物。O2+多元不飽和脂肪酸致炎物質(zhì)LOX分類：5-LOX、8-LOX、12-LOX、15-LOX區(qū)域1：N末端均有1個約150個氨基酸組成的β-桶狀結(jié)構(gòu)區(qū)域2：C末端為α-螺旋結(jié)構(gòu)，在C末端有一段40個氨基酸組成的保守區(qū)域,其中包括6個組氨酸和2個酪氨酸,作為酶蛋白的活性中心與Fe3+結(jié)合,從而調(diào)節(jié)酶的活性。裂隙I：分子氧通過其與Fe3+結(jié)合裂隙II：可以容納花生四烯酸甚至更大的脂肪酸。脂肪氧化酶（LOXs）

Flavonoids對一些LOXs的活性有抑制作用抑制機(jī)制：

鐵的還原or鐵的螯合

直接清除LOX激活的過氧化氫

清除其它ROS氧化劑

其它機(jī)制：如抑制LOXs易位結(jié)構(gòu)與功能：平面構(gòu)型抑制中性粒細(xì)胞中5-LOXs的活性NADPH氧化酶一種多亞基酶復(fù)合體

gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox、p40phox和Rac血管內(nèi)皮細(xì)胞中超氧化物的主要來源

NADPH氧化酶：可看作與質(zhì)膜結(jié)合的微小電子傳遞鏈

O2

過氧化自由基ROS分布：

吞噬細(xì)胞

心血管細(xì)胞：心臟細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞單電子氧還原NADPH氧化酶Flavonoids可以抑制NADPH氧化酶的活性結(jié)構(gòu)要求：最重要的結(jié)構(gòu)是：苯環(huán)上相鄰的甲氧基和羥基抑制機(jī)制？DrugsinhibitingNADPHoxidase誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS合酶）NO雙重性保護(hù)劑毒性有細(xì)胞毒性效應(yīng)器作用的分子；組織損傷的誘發(fā)因子各種病變的增強(qiáng)因子先天性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)性效應(yīng)分子；作為一種信息傳遞物質(zhì)維持正常的生理功能非酶生酶生低濃度時高濃度時誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）Flavonoids可以抑制NO過量釋放抑制機(jī)制：

直接清除NO

直接抑制iNOS

抑制iNOS的合成主要機(jī)制××FlavonoidsIκB降解NF-κB激活iNOS合成

PPARγ激活抑制抑制抑制抑制誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）

原因一原因二+超氧陰離子自由基過氧化亞硝酸鹽flavonoids×高濃度NOFlavonoids對NO的清除能力

<

機(jī)體（如:血紅蛋白）對NO的清除能力誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）Flavonoids的結(jié)構(gòu)要求：平面構(gòu)型

——4-酮基和2,3-雙鍵親脂性注：異黃酮，沒有平面構(gòu)型，但有抑制活性；通過抑制NF-κB活化來發(fā)揮作用。環(huán)氧合酶（COXs）COXsCOX-1：機(jī)體固有酶COX-2：誘導(dǎo)性酶COX-3：COX-1的遺傳變異體flavonoids抑制小主要抑制抑制機(jī)制同iNOS類似：通過抑制NF-κB起作用。結(jié)構(gòu)要求類似。粘附分子Flavonoids可以抑制粘附分子的表達(dá)，進(jìn)而減少粘附作用抑制作用相關(guān)因素：

粘附分子類型（

如：E-selectin、

ICAM-1、

VCAM-1）

內(nèi)皮細(xì)胞系

所用誘導(dǎo)劑（如：細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)）

其他因素抑制機(jī)制：可能是抑制NF-κB依賴的轉(zhuǎn)錄途徑結(jié)構(gòu)要求：與前兩者相似論據(jù)：佛波醇-12豆蔻酸酯-13乙酸酯（依賴于NF-κB、AP-1、

蛋白激酶C）誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)；

芹黃素不會降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的ICAM-1的表達(dá)量。血小板聚集在血栓素受體激動劑的作用下，一些flavonoids可以減少血小板聚集，其抑制機(jī)制為：

抑制COX

抑制血栓合成酶

抑制酪氨酸激酶

拮抗血栓素A2受體（主要機(jī)制）血小板聚集A：thromboxaneB：genisteinC：apigeninD：irisolidonea.拮抗劑與血栓素受體相互作用b.拮抗劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：平面構(gòu)型、7-羥基、4’-羥基（B、C）c.B與D相比，D作用更強(qiáng)d.活性比較：D>C>B擴(kuò)張血管作用許多黃酮類化合物都有擴(kuò)張血管的作用。結(jié)構(gòu)分析：

4-酮基

強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑沒有擴(kuò)張血管的作用A環(huán)上的羥基：B環(huán)上的羥基：3-羥基：有爭議5-羥基：不是必需的CAACBCBAB>>黃岑素A一般上，羥基越多，親水性越強(qiáng)，舒血管作用越弱。擴(kuò)張血管作用擴(kuò)張血管機(jī)制還沒有完全闡明：

內(nèi)皮細(xì)胞的完整性

抑制RhoA/Rho-kinase的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

抑制鈣離子（黃酮、異黃酮）

抑制NO合成

抑制COX（極少數(shù)）

抑制蛋白激酶C

抑制酪氨酸激酶舒血管活性降低舒血管活性增加結(jié)論P(yáng)roposedstructuralrequisitesnecessaryfordifferentactivityofflavonoidsinthecardiovascularsystem：小結(jié)：4-酮基和2,3-雙鍵對NF-

kB途徑抑制是必須的基團(tuán)，但是異黃酮除外4-酮基和7-OH對所有類黃酮的血小板聚集是必須的基團(tuán)4-酮基對所有黃酮類舒張血管是必須基團(tuán)，但異黃酮除外2,3-雙鍵，7-OH是所有類黃酮對黃嘌呤氧化酶作用的必須基團(tuán)4-酮基和2,3-雙鍵，3-OH，5-OH可能是Fe/Cu螯合部位副作用：主要副作用次要副作用促氧化作用造成的危害抗惡性細(xì)胞增殖造成的危害致畸性（柚皮素）血液失調(diào)和心率增加

（兒茶酚）偏向于治療惡性腫瘤藥代動力學(xué)研究：口服黃酮類藥物，藥物在胃腸道和肝臟中代謝很劇烈，所以大部分黃酮類藥