原料藥以及中間體的FDA注冊

原料藥以及(yǐjí)中間體的FDA注冊

內(nèi)部培訓(xùn)報告者：何伶俐(línɡlì)日期：2010-07-22第一頁，共三十五頁。編輯課件主要(zhǔyào)內(nèi)容1.DMF簡介2.FDA的組織機(jī)構(gòu)3.FDA注冊的流程4.首次文件(wénjiàn)申報、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件(wénjiàn)的修訂（Amendment）、年度更新（Annualupdate）5.變更的分類以及變更程序6.場地注冊（registrationinformationforestablishments）、藥物列表信息（druglistinginformation），DUNS號，NDC號的簡介第二頁，共三十五頁。編輯課件1.DMF簡介(jiǎnjiè)DMF是drugmasterfile的簡寫，是一本主要提供某原料藥或者中間體的化學(xué)、制造、控制（CMC:chemistry/manufacture/control）等技術(shù)方面信息的文件。獸用藥的文件縮寫為VMF.美國的DMF文件有四大(sìdà)類（以前是五大類）：TypeII：Drugsubstance,drugproduct,intermediatesandmaterialusedintheirmanufacture.TypeIII:PackagingTypeIV:ExcipientsTypeV:Othersterilemanufacturingplants,biotechcontractfacilities,clinical,tox第三頁，共三十五頁。編輯課件DMF與Application的區(qū)別(qūbié)和聯(lián)系DMF：

DMF的持有者叫DMFholder，通常是API/Intermediate的生產(chǎn)商，也有可能是代理商等。DMF文件直接遞交到CDER,頒發(fā)一個登記號（DMF號）后，文件被存入數(shù)據(jù)庫，只有(zhǐyǒu)在被NDA/ANDA等引用時，DMF文件才會被審核。DMF的修訂叫Amendment.Application:

Application（NDA/ANDA/IND…）的持有人是Applicant，通常是制劑的生產(chǎn)商，也有可能是代理商等。Application遞交到給特定的審查司，然后進(jìn)入藥物申請數(shù)據(jù)庫（與DMF的數(shù)據(jù)庫不同），并且，每個申請具有時限性。已批準(zhǔn)的申請的變更叫做Supplement,正在等待中的申請的變更叫做Amendment.第四頁，共三十五頁。編輯課件DMF的狀態(tài)(zhuàngtài)A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因(yuányīn)：(1)closedbytheFDA(2)closedbytheHolder(3)overdueforupdate第五頁，共三十五頁。編輯課件InactivationandretirementofDMF

(1)closedbytheFDA法規(guī)要求,DMF持有者每年要遞交年度報告更新其已經(jīng)注冊的DMF.如果DMF文件在三年內(nèi)沒有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報告，F(xiàn)DA將啟動關(guān)閉程序。FDA會給持有者和或代理發(fā)送過期通知“OverdueNotificationLetters”(ONL)。如果在90天內(nèi)沒有回應(yīng)，一份DMF文件副本將被送到FederalRecordsCenter(FRC)，另一份將被銷毀。

如果有回應(yīng)，應(yīng)表明(biǎomíng)要關(guān)閉該DMF文件或amendment/annualreport來保持該DMF文件繼續(xù)使用。第六頁，共三十五頁。編輯課件InactivationandretirementofDMF(2)closedbytheHolder如果持有者有意要關(guān)閉DMF文件應(yīng)向DrugMasterFileStaff遞交一份申請說明關(guān)閉的原因，同時申請中應(yīng)包含一份聲明表明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。在這種情況下,FDA將立即啟動撤退程序。（example）(3)overdueforupdateFDA發(fā)出ONL后的90天內(nèi)，在DMFHolder回復(fù)激活(jīhuó)文件之前，DMF文件也處于inactive的狀態(tài)。第七頁，共三十五頁。編輯課件ReactivatingaDMF若DMFholder在收到ONL后，想要激活DMF文件，DMFHolder應(yīng)該在ONL信頭日期的90天內(nèi)作出回復(fù)。回復(fù)程序如下(rúxià)：(1)若無任何變更，遞交一份Annualreport聲明無任何變更，并且給出引用該DMF的公司清單。(2)若文件有技術(shù)方面的修訂（但未跟FDA匯報，即未遞交過Amendment），應(yīng)該遞交一份修訂的文件Amendment并列出變更。并且給出引用該DMF的公司清單。(3)若文件有技術(shù)方面的修訂（這些變更已經(jīng)跟FDA匯報過，即已經(jīng)遞交過amendment），應(yīng)該遞交一份Annualreport列出修訂的日期，并且給出引用該DMF的公司清單。第八頁，共三十五頁。編輯課件ReactivatingaassignedDMF#（非法規(guī)規(guī)定，公司內(nèi)部經(jīng)驗總結(jié)）若DMF持有者在收到ONL后90天內(nèi)未回應(yīng),或者DMF持有者主動要求撤回已經(jīng)注冊的DMF,DMF持有者需要重新遞交新的DMF以激活已經(jīng)給予(jǐyǔ)的DMF#（視時間差而定）

若時間相隔太久，F(xiàn)DA將重新給新的DMF一個新的DMF#（這不屬于DMF的激活范疇）

若時間相隔適宜（一般在close之后的1-2周內(nèi)啟動reactivation程序），F(xiàn)DA會將以前授予該產(chǎn)品的DMF號激活，作為該產(chǎn)品新遞交的DMF文件號。（example）

第九頁，共三十五頁。編輯課件Remarks:

一般情況下，同一個公司的一個產(chǎn)品只會被授予一個DMF號，如果一個公司的一個產(chǎn)品有兩套不同的工藝(gōngyì)，并且兩個工藝(gōngyì)都在使用，這時，F(xiàn)DA會這兩個不同工藝(gōngyì)的文件不同的DMF號。在文件上我們需要標(biāo)明是ProcessI還是ProcessII的文件。第十頁，共三十五頁。編輯課件2.FDA的組織(zǔzhī)機(jī)構(gòu)第十一頁，共三十五頁。編輯課件3.FDA注冊(zhùcè)的流程FDA注冊(zhùcè)流程圖FDA注冊流程圖(紙張版遞交(dìjiāo)，不包括電子遞交(dìjiāo)的流程)第十二頁，共三十五頁。編輯課件4.首次(shǒucì)文件申報、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件的修訂（Amendment）、年度更新（Annualupdate)首次文件申報遞交(dìjiāo)的內(nèi)容：(1)Transmittal(Cover)letter（需用公司抬頭信紙打?。?Example)(2)Administrativeinformation(a)Administrativepage(Example)(b)U.S.AgentAppointLetter(Example)(c)Statementofcommitment(Example)(3)Technicalinformation(DMFdocument)第十三頁，共三十五頁。編輯課件LOA&DeficiencyLetter在首次文件遞交以后，F(xiàn)DA會授予一個DMF登記號，接下來，如果有制劑客戶在申報NDA/ANDA/NADA/ANADA/INDA時，需要(xūyào)引用我們的DMF文件，這時，我們需要(xūyào)出具LetterofAuthorization（LOA）授權(quán)客戶引用我們的DMF文件(寄給FDA兩份，客戶一份).FDA在審核制劑客戶的申請的同時也會審核我們的DMF文件，F(xiàn)DA可能會針對文件提出問題，發(fā)出DeficiencyLetter給我們，我們需要及時回復(fù)該缺陷信。第十四頁，共三十五頁。編輯課件DMF文件(wénjiàn)的修訂(TechnicalAmendmenttotheDMF)

(1)AmendmentinResponsetoLettertoHolder如果缺陷信(deficiencyletter)的回復(fù)引起DMF文件內(nèi)容的變化，我們應(yīng)該修訂DMF文件(Amendment).與Amendment一起遞交的Coverletter中應(yīng)當(dāng)說明引起本次修訂的缺陷信發(fā)出的日期.DMFHolder應(yīng)當(dāng)通知制劑客戶(kèhù)DMF文件已經(jīng)被修訂了.第十五頁，共三十五頁。編輯課件(2)SpontaneousAmendment在制劑商的申請被批準(zhǔn)以后，我們公司內(nèi)部也許還會自發(fā)地對該產(chǎn)品作出一些變更，變更若引起DMF文件內(nèi)容的變化，我們也需要修訂DMF文件(Amendment)，使文件保持最新的狀態(tài)。與Amendment一起遞交的Coverletter中應(yīng)當(dāng)列出具體的變更。DMFHolder應(yīng)當(dāng)通知制劑客戶(kèhù)變更的類型。我們遞交的DMFAmendment會進(jìn)入FDACDER的數(shù)據(jù)庫，直到制劑客戶遞交申請的Amendment/AnnualReport/Supplement時，我們的DMFAmendment才會被FDA審核。注意：在遞交DMFAmendment時，不必要將整份文件遞交，只需要將變動的部分遞交。第十六頁，共三十五頁。編輯課件AdministrativeAmendment(1)DMFHolder名稱(míngchēng)或者地址的變化(注意:地址的變化不是生產(chǎn)場地的變化)(2)代理的變更(3)授權(quán)的終止(4)請求關(guān)閉DMF文件(5)公司聯(lián)系人的變化（一般是指公司法人代表）第十七頁，共三十五頁。編輯課件年度(niándù)更新（AnnualUpdate）從首次遞交DMF之日算起，在接下來的每周年需要遞交一份年度更新，年度更新中需要列出：（1）授權(quán)引用該DMF的所有公司清單以及(yǐjí)授權(quán)日期。（2）從上一次年度更新至本次年度更新這一年內(nèi)Amendment中所有的變更的清單列表。第十八頁，共三十五頁。編輯課件備注(bèizhù)：若一年內(nèi)公司對該產(chǎn)品作出多次變更，并且所有的變更都是小變更時，DMFholder不必每次修訂完文件就立即遞交(dìjiāo)，可以半年或者一年遞交(dìjiāo)一次Amendment。如果遞交不同類型的文件在一起，在Transmittal(Cover)letter中應(yīng)當(dāng)說明。例如：在遞交Annualupdate同時，也遞交了Amendment/LOA等，那么在Transmittal(cover)letter中應(yīng)當(dāng)說明。第十九頁，共三十五頁。編輯課件5.變更(biàngēng)的分類以及變更(biàngēng)程序根據(jù)變更對藥品（制劑）質(zhì)量的潛在影響，對于制劑廠家而言，變更可以分為(fēnwéi)三類：大變更（majorchange），中等變更（moderatechange）,小變更（minorchange）.對于原料藥廠家，變更只有大變更（majorchange），小變更（minorchange）兩種。大變更需要通知客戶，小變更不需要通知客戶。第二十頁，共三十五頁。編輯課件變更(biàngēng)的程序：第二十一頁，共三十五頁。編輯課件名詞解釋AnnualReport:年度報告。是指產(chǎn)品在沒有做任何變更或者只有小變更的情況下，制劑申請者每年需要遞交一份年度報告給FDA，聲明沒有任何變更或者報告出所有的小變更。CBE-0：立即生效的補(bǔ)充申請。是指產(chǎn)品作出一些中等變更后，制劑申請者需要遞交CBE-0補(bǔ)充申請，補(bǔ)充申請寄至FDA后，制劑廠家就可以銷售變更后的產(chǎn)品。CBE-30：30天生效的補(bǔ)充申請。是指產(chǎn)品作出一些中等變更后，制劑申請者需要遞交CBE-30補(bǔ)充申請，補(bǔ)充申請寄至FDA，若30天內(nèi)，F(xiàn)DA沒有異議，制劑廠家就可以銷售變更后的產(chǎn)品。一般情況下，30天之內(nèi)，F(xiàn)DA會給予回復(fù)，可能會讓制劑廠家補(bǔ)充信息，此時，制劑廠家只有在補(bǔ)充完信息時(不需要再等FDA對補(bǔ)充信息的回復(fù))才能銷售變更后的產(chǎn)品。另外一種情況是：FDA在評估(pínɡɡū)了遞交的CBE-30后，也可能會要求將這個補(bǔ)充申請變成PAS來申報，這樣的話，制劑廠家只有在等待FDA批準(zhǔn)后，才能銷售變更后的產(chǎn)品。PAS:批準(zhǔn)前的補(bǔ)充申請。是指產(chǎn)品作出重大變更后，制劑申請者需要遞交PAS補(bǔ)充申請，補(bǔ)充申請寄至FDA后，制劑廠家只有在等待FDA批準(zhǔn)后，才能銷售變更后的產(chǎn)品。第二十二頁，共三十五頁。編輯課件備注(bèizhù)：上述AnnualReport,CBE-0,CBE-30,PAS都是由制劑的申請者根據(jù)變更的不同類型來遞交(dìjiāo)給FDA的。對于我們DMFHolder，只是需要將大變更通知客戶，在客戶允許我們變更后，我們再修訂文件，即DMFAmendment，遞交至FDA。對于CBE-0,CBE-30,PAS這幾種補(bǔ)充申請（supplement）,制劑客戶要做很多的工作來遞交他們的補(bǔ)充申請，因此，很多情況下，客戶也許不允許我們做這樣的變更。某些情況下，我們自己在評估變更的影響方面做得不夠完善，在這種對變更的大小不是很確定的情況下，我們需要與客戶做更好的溝通。在美國這邊，變更的大小是根據(jù)變更對制劑產(chǎn)品的質(zhì)量的潛在影響來確定的，因此，若我們撇開客戶來談變更的大小，也就沒有實際的意義。第二十三頁，共三十五頁。編輯課件API最常見(chánɡjiàn)的大變更(fromPeter)化學(xué)合成路徑的改變最終結(jié)晶溶劑的改變最終API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放寬或者刪除某項測試除上述變更外，其他變更基本上都是小變更.Remarks:Peter的觀點是從變更對API的實際(shíjì)的影響來評估的，指南的觀點，則是從變更的潛在影響來評估的。一般來說，API大變更對于制劑來說，可能是中等變更，也可能是大變更。API的小變更，對制劑來說，都是小變更。第二十四頁，共三十五頁。編輯課件

常見的各類變更（from指南）:

重要概念：最終中間體?。?！Minorchange:(1)最終中間體以前的步驟（不包括最終中間體這一步(yībù)合成）在同一生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)的場地轉(zhuǎn)移或者不同廠區(qū)之間的場地轉(zhuǎn)移。

注意：若是在不同場地之間的轉(zhuǎn)移，新的場地與已批準(zhǔn)的場地應(yīng)當(dāng)有相類似的控制條件，（例如：溫濕度、交叉污染），新的場地也應(yīng)該符合GMP的要求。(2)起始物料供應(yīng)商的改變或者增加（與已批準(zhǔn)的供應(yīng)商的合成路徑一致）.(3)最終中間體以前的步驟（包括最終中間體這一步合成）生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大或者縮小。第二十五頁，共三十五頁。編輯課件(4)起始物料、原輔料、最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收緊或者分析方法的改進(jìn)，或者是增加(zēngjiā)某項測試后刪除某項不必要的測試（需要證明刪除的合理性）。(5)前面步驟工藝的調(diào)整，參數(shù)的變化，增加或者減少某個原輔料，前提是能證明最終中間體之前的中間體與變更前質(zhì)量具有等同性。（適用于獸藥，不知道是否適用于人用藥）注：若只能證明最終中間體或者原料藥本身質(zhì)量的等同性，則要以CBE遞交。(6)收緊API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(7)為了符合藥典專論而修訂原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，前提是未刪除測試項目，也未放寬標(biāo)準(zhǔn)。第二十六頁，共三十五頁。編輯課件Moderatechanges:(1)最終中間體的合成或處理步驟在廠區(qū)之間的場地轉(zhuǎn)移（CBE-0）(2)最后一步原料藥的合成或處理步驟在廠區(qū)之間的場地轉(zhuǎn)移（CBE-30）

注意：若新的場地未有過FDA的cGMP檢查，上述兩種場地轉(zhuǎn)移均要以大變更（PAS）來申報。目前，因為川南場地未通過FDA的GMP檢查，中間體或者原料藥從外沙轉(zhuǎn)到川南也就屬于大變更。(3)原料藥合成中工藝或者工藝參數(shù)(cānshù)的變更：主要是最終中間體這一步的合成（CBE-30）(4)重新定義起始物料：將最終中間體前面的一個中間體定義為起始物料。也就是縮短申報路徑。目前，一般情況下，F(xiàn)DA不認(rèn)可將最終中間體定義為起始物料。（CBE-30）第二十七頁，共三十五頁。編輯課件(5)原料藥成品控制或分析方法的改變，并且該方法能提供等同的或者更好的質(zhì)量保證。（CBE-0）(6)成品增加某項新的測試來確保(quèbǎo)更好的質(zhì)量。（CBE-0）(7)生產(chǎn)中用到的原輔料，最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體，放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（CBE-30）(8)生產(chǎn)中用到的原輔料，最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體，的分析方法的改變，并且新方法不能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證。（CBE-30）(9)為了符合藥典專論而刪除成品的某項測試或者放寬標(biāo)準(zhǔn)。（CBE-30）(10)最終中間體、最終中間體之后的中控物料、起始物料的分析方法的變更，并且新方法能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證。（CBE-0）第二十八頁，共三十五頁。編輯課件Majorchange(1)中間體或者最終原料藥轉(zhuǎn)移至一個(yīɡè)新的廠區(qū)，并且這個新的廠區(qū)未有過FDA的GMP檢查認(rèn)證。(2)最終中間體后面的步驟的任何工藝相關(guān)的變更。(3)原料藥合成路徑的改變。(4)生成最終原料藥這一步操作的變更：由過濾變成離心，或者由離心變成過濾。第二十九頁，共三十五頁。編輯課件(5)最終中間體以及最終中間體之后步驟引入的起始物料、中控物料的分析方法的改變，并且(bìngqiě)新方法不能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證。(6)放寬成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者刪除其中的某項測試。(7)成品分析方法的改變，并且新方法不能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證。第三十頁，共三十五頁。編輯課件6.場地(chǎngdì)注冊（registrationinformationforestablishments）、藥物列表信息（druglistinginformation），DUNS號，NDC號的簡介聯(lián)邦食品藥品化妝品法規(guī)510條以及美國聯(lián)邦法規(guī)（21CFR）207部分規(guī)定首次從事人藥、獸藥以及生物制品的生產(chǎn)、制備、宣傳、合成或者加工的企業(yè)（例如：生產(chǎn)商，重包裝商，重貼簽商）需要進(jìn)行場地注冊（drugestablishmentregistration）,并遞交藥物列表信息（druglistinginformation）.注冊者必須在每年的十二月之前遞交其場地注冊信息資料；必須在每年的六月份和十二月份遞交更新的藥物列表信息。從2009年6月1日開始，F(xiàn)DA不再接受紙張版的場地注冊信息與藥物列表信息，要求進(jìn)行電子注冊遞交。以前，廠家是通過(tōngguò)2656/2657表格進(jìn)行場地注冊與藥物,現(xiàn)在FDA要求廠家用SPL文件進(jìn)行場地，NDC標(biāo)簽號（labelercode）的申請與藥物列表信息的電子注冊,SPL文件里需要用到DUNS號。第三十一頁，共三十五頁。編輯課件DUNS號（鄧白氏編碼）：

在進(jìn)行電子注冊時，需要填寫DUNS號。鄧白氏編碼(D—U—N—SNumber)是鄧白氏公司信息庫及其信用分析系統(tǒng)所使用的編碼系統(tǒng)，由9位數(shù)字組成。每個鄧白氏編碼對應(yīng)的是鄧白氏全球數(shù)據(jù)庫中的一條記錄，它被廣泛用作一個標(biāo)準(zhǔn)工具，用來識別、整理(zhěnglǐ)、合并各個企業(yè)的信息。第三十二頁，共三十五頁。編輯課件NDC號：

NDC（