抗慢性心功能不全藥

關于抗慢性心功能不全藥第1頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三要點心衰的定義及基本病理生理過程常用的治療慢性充血性心功能不全的藥物強心苷的藥理作用、機制，臨床應用，毒性及其防治ACE抑制劑的藥理作用機制，臨床應用β受體阻滯劑在心衰中的應用其他治療心功能不全藥物的藥理作用第2頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三我們本次課講授的藥物是正性肌力藥，如強心苷、PDE抑制劑、β受體激動劑等ACE抑制劑，如卡托普利等血管緊張素II受體拮抗劑，如氯沙坦等利尿劑，如噻嗪類、留鉀利尿劑β受體阻滯劑，如美托洛爾，卡維地洛（兼有α受體阻滯作用）血管擴張劑，如硝酸甘油、肼屈嗪等第3頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)和臨床綜合癥它同時伴有心肌收縮/舒張功能下降，最終致體循環(huán)或/和肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第4頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三CHF的發(fā)病機制盡管CHF的發(fā)病機制是心肌的收縮和舒張功能障礙，但在CHF的慢性演進過程中，機體也經(jīng)歷了由適應（代償）到適應不良（失代償）的病理過程。心臟的代償功能是有限的，而且過強的代償機制反而加重原衰竭心臟的負荷，使心收縮力進一步減弱，順應性進一步下降，形成惡性循環(huán)，最終導致心功能失代償，而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。第5頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三心功障礙（收縮功能↓①，舒張功能↓⑧）輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAS↑④、CA↑）水鈉潴留⑤血容量↑靜脈淤血心肌1-R↓⑦血管收縮阻抗↑后負荷↑②心縮力↓順應性↓心肌肥大、重構⑥血管肥厚、重構⑥前負荷↑③肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）心功障礙的病理生理學與藥物作用的環(huán)節(jié)第6頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三現(xiàn)代藥物治療CHF的目的改善血流動力學狀況并盡快緩解癥狀防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病程。重點是防止或逆轉心肌肥厚，降低病死率，延長存活期和提高生活質量第7頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三CHF治療靶位收縮功能障礙大約有2/3的患者具有心肌收縮功能障礙。一般選用增強心肌收縮性的藥物，也可用擴張血管藥減輕前后負荷以改善心肌順應性而提高收縮性。舒張功能障礙心室的舒張也是一主動耗能過程。血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，β受體阻斷藥，硝酸酯類等對抑制心肌肥厚，提高順應性有一定療效第8頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三CHF的分子生物學基礎除前述的心臟調節(jié)功能的變化，還有受體、信號轉導系統(tǒng)、興奮-收縮偶聯(lián)過程與Ca2+代謝等分子生物學的改變。交感神經(jīng)的激活與β1受體信號轉導的變化內分泌的異常激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活AVP（精氨酸加壓素）釋放增加內皮素（endothelin,ET）心鈉素（心房肽，ANF）其他內源性調節(jié)物興奮-收縮偶聯(lián)障礙基本作用是增加心肌收縮力與留鈉作用第9頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三治療CHF藥物的分類正性肌力藥，如強心苷、PDE抑制劑、β受體激動劑等利尿劑，如噻嗪類、留鉀利尿劑血管擴張劑，如硝酸甘油等ACE抑制劑，如卡托普利等β受體阻滯劑，如美托洛爾，卡維地洛（兼有α受體阻滯作用）第10頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三治療CHF藥物的分類血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥卡托普利等強心苷類地高辛等利尿藥與血管擴張藥噻嗪類、硝普鈉等-受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等其他治療CHF藥磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農、米力農鈣增敏劑：匹莫苯鈣通道阻滯藥：氨氯地平-受體激動藥：多巴酚丁胺第11頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三強心苷藥理及其臨床應用右圖：洋地黃(Digitalis)強心苷主要來源于高等植物我國含強心苷的植物資源豐富，迄今，已自各種植物中提得300多種強心甙，臨床常用的僅4~5種。

第12頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三強心苷的化學結構甾核苷元3個洋地黃糖不飽和內酯環(huán)第13頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三苷元中甾核上的羥基數(shù)與強心苷作用快、慢、長、短有關。羥基數(shù)多者發(fā)揮作用快，持續(xù)時間短。洋地黃毒苷1個羥基地高辛2個羥基毒毛旋花苷K4個羥基第14頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三強心苷的藥理作用正性肌力作用（positiveinotropiceffect）選擇性的直接收縮作用，

加強正常心肌或衰竭心肌的收縮力。心肌收縮力增加，心肌收縮速率提高：改善CHF患者心輸出量。對正常心臟的心輸出量反而減少。心肌耗氧量反而增加。第15頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三各藥物作用可能產生的效果單用正性肌力藥效果不好。I：正性肌力藥；V：血管擴張藥；D：利尿藥第16頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三Na+K+Na+3Na+Ca2+Ca2+DIGOXIN[Ca2+]iCa2+Na＋-K＋

ATPaseNa＋-Ca2＋

交換增強心肌收縮力第17頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三負性頻率作用（negativechronotropiceffect）間接作用：是正性肌力作用的結果。直接作用：是強心苷的毒性作用，是抑制心肌傳導系統(tǒng)的結果。心肌收縮力交感活性心率增加心衰時降低心肌收縮力交感活性心率用藥后第18頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

對心臟電生理特性的影響

第19頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三洋地黃作用對

EKG的影響Q-T間期縮短ST-T壓低T波倒置房室傳導阻滯A-VB異位節(jié)律早搏心動過速顫動、撲動正常治療量洋地黃中毒量洋地黃中毒量洋地黃第20頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三心電圖－洋地黃效應第21頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三強心苷藥代動力學特征第22頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三強心苷的治療用途（適應癥）充血性心力衰竭仍是臨床上治療心衰的重要藥物之一適用于各種原因引起的CHF，但強心甙對不同原因引起的CHF的療效差異很大對瓣膜病、先心、高血壓、動脈硬化等所致心功能不全，療效較好。對伴有心房纖顫、心率快的療效尤佳。對繼發(fā)于高排出量性心功能不全，因心肌能量代謝障礙，療效較差。對肺原性心臟病、嚴重心肌損傷或有活動性心肌炎者，強心甙的療效差，且易致強心甙中毒。對機械性阻塞所致的心功能不全療效最差，甚至無效。第23頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三某些心律失常心房纖顫：通過迷走效應和對房室結的傳導抑制，減少心室率。一般不能完全轉律。常與抗心律失常藥合用。心房撲動：縮短心房有效不應期，可轉為房顫，減少心室率。個別患者在停藥后，可能轉律。室上性心動過速。多在其他療法無效時才用。房撲房顫fff第24頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三不良反應及其防治強心甙安全范圍小，治療量接近中毒量的60%，且藥動學及毒性反應個體差異大，其中毒發(fā)生率高達20%。主要的誘因是心功能不全常伴有缺O(jiān)2，心肌缺血，腎功能不全等病理因素治療時常配伍應用利尿藥而導致低血鉀，低血鈣和低血鎂。第25頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三不良反應(毒性反應)消化道反應，是中毒早期較為常見的不良反應。應注意與因強心苷用量不足，心功能不全未被控制所致的胃腸道癥狀相鑒別。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應及視覺障礙，有眩暈、頭痛、疲勞、失眠、譫妄等。還有黃視癥，綠視癥及視物模糊等。——中毒先兆第26頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三心臟反應，為最嚴重的毒性反應快速性心律失常：異位節(jié)律點自律性增高（室性早博及房性或室性心動過速），最多最早見的是室性早博（約占33%），嚴重的發(fā)展為室顫而導致死亡。抑制房室傳導，可致各種程度的房室傳導阻滯，輕度部分阻滯，嚴重房室傳導完全阻滯。抑制竇房結，降低竇房結自律性，引起竇性心動過緩，但竇性停搏少見。第27頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三防治措施a.停藥：停用強心苷類藥物、利尿藥(排K+利尿藥)；b.及時補K+；c.及時給予苯妥英鈉；利多卡因d.對竇性心動過緩等慢性心律失?！⑼衅?；e.給予地高辛抗體——目前最新治療手段；避免誘因：低血鉀、高血鈣、低鎂血癥、缺氧。注意個體化的用藥方案，并結合嚴密的臨床藥效學觀察和血藥濃度監(jiān)測（＞2ng/ml）掌握停藥的指征。

第28頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三治療輕度中毒（輕度快速型心律失常），可口服氯化鉀3~6g/日，分3~4次服，必要時可用氯化鉀1.5~3.0g加入5%葡萄糖液500ml中靜脈滴注（1ml/min）。對腎功能不全、高血鉀癥及嚴重房室傳導阻滯者不宜用鉀鹽。重癥快速型心律失常（頻發(fā)的室性早搏及室性心動過速、二聯(lián)律等），宜用苯妥英鈉或利多卡因。對中毒時出現(xiàn)的傳導阻滯或竇性心動過緩宜用阿托品治療。地高辛特異抗體Fab片段可有效地搶救危及生命的地高辛中毒。第29頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三給藥方法傳統(tǒng)用法分為兩個步驟，即先于短期內給予負荷劑量（全效量）達“洋地黃化”，繼之給予維持量，以維持療效。這種方法易引起中毒故已少用。對病情危急者可靜脈注射毛花甙丙或毒毛花甙K癥狀控制后再改用口服制劑維持。目前主張用量較小。逐日給恒定劑量地高辛（0.25~0.375mg）后，中毒發(fā)生率明顯下降（低于12%）。小劑量（0.125mg，1日1次）的地高辛治療CHF，既有明顯的神經(jīng)內分泌調制作用，也有正性肌力作用，并較少發(fā)生中毒。第30頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三藥物相互作用考來烯胺、新霉素在腸中與地高辛結合，防礙其吸收，降低血濃度?？岫慕M織結合處置換地高辛，減少其分布容積，使90%患者的地高辛血藥濃度提高一倍，二藥合用時宜減少地高辛用量30%~50%。胺碘酮、維拉帕米、丙胺太林、四環(huán)素、紅霉素等也可使地高辛血濃度升高。合用上述藥物時應予以調整強心甙劑量。第31頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三非強心苷類正性肌力藥氨立農(amrinone)、米力農(milrinone)磷酸二酯酶抑制藥抑制磷酸二酯Ⅲ(PDEⅢ)→cAMP↑→正性肌力和擴血管→外周阻力↓→心輸出量↑。用于心衰短時間的支持療法，尤其對強心苷、利尿藥、擴血管藥反應差者。長期應用可增加死亡率，縮短生存時間。第32頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三β受體激動藥多巴酚丁胺、異波帕胺第33頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三-Blocker藥理作用及機制拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性（HR、心肌收縮力、腎素分泌、

RAS）上調受體，抗心律失常carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）第34頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三-Blocker臨床用途基礎病因為擴張型心肌病者尤為合適用于已采取了標準的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意事項應用初期可出現(xiàn)（第3～5周內）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內）。不能突停。第35頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三鈣通道阻滯藥（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久機制：在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉心肌肥厚。該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。第36頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)第37頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三ACEIs和ARBs的作用部位Willenheimer,R,etal.,EuropHeartJourn1999(20):997-1008緩激肽滅活降解產物血管擴張，利鈉利尿，對抗重構NO&前列環(huán)素BKⅡ受體腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ糜酶血管緊張素ⅡAT1-受體AT2-受體血管收縮，水鈉潴留，血管平滑肌與心肌重構抗增殖，抗細胞分化，組織修復ACE/BKII?XACEIXAT1–受體阻滯物X第38頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

血管緊張素轉化酶Ⅰ抑制藥抗CHF的作用機制抑制AngⅠ轉化酶的活性：AngⅡ生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量，上調1R緩激肽（可促NO及PGI2產生）降解↓醛固酮生成↓；恢復心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。第39頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三逆轉重構肥厚，其機制是抑制參與細胞生長、分化、增生的調控的原癌基因。ACEIAngⅡ

細胞內DNA，RNA含量

蛋白質合成

促生長作用ACEIAngⅡ原癌基因c-fos，c-myc，c-jun表達細