抗生素的合理使用

關(guān)于抗生素的合理使用第1頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三“千手觀音”背后的犧牲-濫用抗生素第2頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三2005年中國抗生素應(yīng)用指南抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

抗菌藥物臨床應(yīng)用是否正確、合理，基于以下兩方面：(1)有無指征應(yīng)用抗菌藥物；(2)選用的品種及給藥方案是否正確、合理。第3頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則一、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實驗室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征應(yīng)用抗菌藥物。缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無指征應(yīng)用抗菌藥物。第4頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及病原菌對抗菌藥物敏感或耐藥，即細(xì)菌藥物敏感試驗(以下簡稱藥敏)的結(jié)果而定。因此有條件的醫(yī)療機構(gòu)，住院病人必須在開始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標(biāo)本，立即送細(xì)菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果；門診病人可以根據(jù)病情需要開展藥敏工作。危重患者在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。第5頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥各種抗菌藥物的藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性)和人體藥代動力學(xué)(吸收、分布、代謝和排出過程)特點不同，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)各種抗菌藥物的上述特點，按臨床適應(yīng)證正確選用抗菌藥物。第6頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等。在制訂治療方案時應(yīng)遵循下列原則：（一）品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。（二）給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。治療重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達到的部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等），抗菌藥物劑量宜較大（治療劑量范圍高限）；而治療單純性下尿路感染時，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，則可應(yīng)用較小劑量（治療劑量范圍低限）。第7頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三（三）給藥途徑：1.輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。2.抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物后，很少被吸收，在感染部位不能達到有效濃度，反易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此治療全身性感染或臟器感染時應(yīng)避免局部應(yīng)用抗菌藥物?？咕幬锏木植繎?yīng)用只限于少數(shù)情況（比如鞘內(nèi)注射，膿腔內(nèi)注入，眼科感染的局部用藥等），局部用藥宜采用刺激性小、不易吸收、不易導(dǎo)致耐藥性和不易致過敏反應(yīng)的殺菌劑。第8頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三（四）給藥次數(shù)：為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。（五）療程：抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。但是，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。第9頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三（六）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。僅在下列情況時有指征聯(lián)合用藥：1.原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2.單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3.單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。4.需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。第10頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三5.由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時，前者的劑量可適當(dāng)減少，從而減少其毒性反應(yīng)。聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，如青霉素類、頭孢菌素類等其他β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。第11頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三抗生素的分類β-內(nèi)酰胺類抗生素

(-lactamantibiotics)β-內(nèi)酰胺類是一類結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。包括:青霉素類頭孢菌素類其他-內(nèi)酰胺類第12頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三青霉素G抗菌譜主要作用于G+菌和G-球菌，此外對螺旋體、放線菌也有很強的作用。G+球菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)酶的金葡菌等。G+桿菌:

白喉桿菌、炭疽桿菌等。G-球菌：腦膜炎球菌、淋球菌。G+厭氧桿菌：產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等。其它：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、放線菌第13頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三青霉素適應(yīng)癥1.鏈球菌感染：咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱、肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎和敗血癥等。2.螺旋體引起的感染：鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。3.G＋桿菌引起的感染：如破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用。第14頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)保持氣道通暢、吸氧、使用腎上腺素和糖皮質(zhì)激素等。青霉素腦?。耗X脊液中藥物濃度過高導(dǎo)致的抽搐、肌陣攣、昏迷及嚴(yán)重精神癥狀，多見于嬰兒、老人和腎功能不全者。赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體時癥狀反而加重的現(xiàn)象。第15頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三（二）、半合成青霉素將青霉素G的主核6－APA分離出來，用化學(xué)方法加上不同側(cè)鏈，獲得一系列半合成青霉素，分別具有耐酸、耐酶、廣譜等優(yōu)點，從而擴大了青霉素的應(yīng)用范圍，但與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)，對青霉素過敏者禁用。第16頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三1.耐酸青霉素類：藥物：青霉素V、非萘西林等。

特點：耐酸，可口服?？咕V與青霉素G相同，抗菌活性較青霉素G弱。

約60%在十二指腸吸收，約50%在肝代謝，主要經(jīng)腎排出，其中原型藥占20~35%。用途：G＋球菌引起的輕度感染及風(fēng)濕熱的預(yù)防。第17頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三2.耐酶青霉素類：藥物：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林及雙氯西林等異噁唑青霉素。

特點：耐β-內(nèi)酰胺酶、耐酸、可口服。

用途：用于耐藥金葡菌感染及需長期用藥的感染。第18頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三苯唑西林抗菌特點抗菌譜窄對產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性強。對青霉素敏感的葡萄球菌和各種鏈球菌的作用比青霉素弱（相差10倍以上）。對化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、不產(chǎn)青霉素酶的金葡菌、淋球菌、腦膜炎球菌、和常見的厭氧菌（脆弱擬桿菌除外）有一定抗菌作用。主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各類感染。也可用于耐青霉素葡萄球菌和鏈球菌的混合感染。第19頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三總結(jié)抗菌活性為：雙氯西林>氟氯西林≥氯唑西林>苯唑西林。耐酸、耐青霉素酶，一般只用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌的感染。食物影響吸收，宜空腹口服。不易透過血腦屏障，因此不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。第20頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三3、廣譜青霉素代表藥物：阿莫西林、氨芐西林特點：1.抗菌譜廣，對大多數(shù)致病的G+、G-球菌和桿菌都有作用。2.對綠膿桿菌無用。

3.耐酸但不耐酶。

4.對腸球菌的作用良好

5.易透過胎盤屏障和血腦屏障。第21頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三6.阿莫西林耐酸性比氨芐西林強，口服等量藥物，血藥濃度是氨芐西林的一倍。7.阿莫西林：惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀較為多見（約3.1%）；氨芐西林常見皮疹（可達10%以上）。8.阿莫西林宜飯后口服減輕胃腸道反應(yīng)，氨芐西林宜空腹口服。第22頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三4、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類磺芐西林、呋芐西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林第23頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三哌啦西林抗菌譜G+菌：不產(chǎn)酶的葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌G-菌：大腸埃希菌、變形桿菌、沙雷菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，和綠膿桿菌、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等厭氧菌：包括脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等第24頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三5、作用于G-的青霉素抗菌譜窄，僅對腸桿菌科細(xì)菌具良好作用，但對綠膿桿菌等葡萄糖非發(fā)酵菌和革蘭陽性菌、厭氧菌均無效。國內(nèi)主要選用美西林（mecillinam）,用于腸桿菌科細(xì)菌所致的感染。藥物主要作用于青霉素結(jié)合蛋白2（PBP-2），與其他青霉素作用靶位不同，因此，治療嚴(yán)重感染時可與其他青霉素聯(lián)合用藥。第25頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三二、頭孢菌素類頭孢菌素具有類似青霉素的優(yōu)良藥理特點，亦屬繁殖期殺菌劑組織分布好，部分品種可透過血腦屏障，適用于各系統(tǒng)器官感染。毒性低，一般能安全用于小兒、老人和孕婦。大多數(shù)頭孢菌素對β－內(nèi)酰胺酶比青霉素類穩(wěn)定過敏反應(yīng)發(fā)生率低，過敏性休克較少。第26頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三1、第一代頭孢菌素類常用品種：注射：頭孢噻吩（先鋒Ⅰ）、頭孢拉定（先鋒Ⅵ）、頭孢唑啉（先鋒Ⅴ）、頭孢硫脒（先鋒ⅩⅧ）口服：頭孢氨芐（先鋒Ⅳ）、頭孢拉定（先鋒Ⅵ）第27頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三一代頭孢間的比較抗菌譜相似，主要作用于大部分G+菌，對大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、沙門菌、志賀菌等G-菌也有作用，只有頭孢硫脒對腸球菌有效。半衰期短，腦脊液中濃度低，不宜治療CNS的感染。都有一定腎毒性，其中頭孢噻啶雖然透過腦脊液的濃度較高，但其腎毒性明顯已不應(yīng)用。幾乎不在肝臟代謝（頭孢噻吩可部分代謝），主要以原型經(jīng)腎排泄。第28頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三第29頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三2、第二代頭孢菌素常用品種：注射：頭孢呋辛（伏樂新、西力欣）、頭孢孟多、頭孢替安口服：頭孢克洛（?？虅冢?、頭孢呋辛酯（伏樂新、西力欣）、頭孢丙烯（施復(fù)捷）第30頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三第一與二代頭孢比較第二代頭孢菌素的抗菌譜比一代頭孢為廣。對耐青霉素葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用稍次于第一代，但對革蘭陰性菌的作用更強，不僅對大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。第31頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三頭孢呋辛作用強度抗菌譜

+++肺炎鏈球菌，葡萄球菌屬（除耐甲氧西林），腦膜炎球菌，鏈球菌屬，淋球菌，沙門菌屬，志賀菌屬，克雷伯桿菌，卡他莫拉菌，流感嗜血桿菌等

++厭氧菌（脆弱擬桿菌除外）

-不動桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬、脆弱擬桿菌、吲哚陽性變形桿菌、綠膿桿菌、腸球菌、支原體、衣原體第32頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三3、第三代頭孢菌素類常用品種注射：頭孢匹胺、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢唑肟口服：頭孢地尼、頭孢他美酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯第三代頭孢菌素的主要特點是對各種革蘭陰性桿菌如腸桿菌科細(xì)菌的作用突出，毒性低，對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。對組織穿透力強，幾乎都可用于骨關(guān)節(jié)感染。第33頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三三代頭孢主要品種比較第34頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三頭孢曲松透過血腦屏障的濃度最高，頭孢哌酮幾乎不能透過血腦屏障。頭孢他定對綠膿桿菌的作用最強其次為頭孢哌酮，頭孢噻肟最弱。頭孢匹胺抗菌譜很廣，對包括綠膿桿菌、脆弱擬桿菌在內(nèi)的G+G-需氧厭氧菌都有作用，特別對綠膿桿菌的敏感性很高。腦膜有炎癥時可透過血腦屏障頭孢曲松的消除半減期長達8h，故每日只需給藥1－2次。頭孢曲松和頭孢哌酮約40%的原型藥物自膽汁排泄第35頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三頭孢哌酮易引起腸道菌群紊亂，且有明確的凝血功能障礙，在大劑量長時間使用時易引起各種出血反應(yīng),應(yīng)測定凝血酶原時間。原因殺滅腸道菌群，合成維生素K減少抑制維生素K依賴凝血因子的合成

此外少數(shù)病人出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。主要表現(xiàn)：用藥后飲酒即出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣急、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺等。含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素有：頭孢替安、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢哌酮，頭孢匹胺，拉氧頭孢、頭孢美唑、頭孢米諾。頭孢曲松雖不含此基團，但也有個別患者的報道。乙醛脫氫酶被抑制的時間較長，因此使用以上藥物后一周內(nèi)應(yīng)避免飲酒。第36頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三4、第四代頭孢菌素類對G+菌的作用優(yōu)于第三代頭孢，與第二代頭孢相似；對G-菌的作用優(yōu)于第三代頭孢主要品種有頭孢吡肟（cefepime，馬斯平）和頭孢匹羅（cefpirome）。主要用于各種嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染，包括耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性菌所致感染。對產(chǎn)高產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC酶）的細(xì)菌也有作用。第37頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三一二代對綠膿桿菌、不動桿菌無效

對β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性↑

腎毒性↓

第38頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三三、其它β－內(nèi)酰胺類頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢碳青霉烯類：亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南-倍他米隆單環(huán)類：氨曲南β內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦第39頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三頭霉素和氧頭孢烯類頭孢西丁和頭孢美唑的抗菌作用與二代頭孢相似，頭孢米諾、拉氧頭孢和氟氧頭孢的抗菌作用與三代頭孢類似。對脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌具良好的抗菌活性；對β－內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；頭霉素對ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)也較穩(wěn)定。適用于腹部外科、婦產(chǎn)科、口腔科等的革蘭陰性需氧菌與厭氧菌的混合感染。第40頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三單環(huán)類單環(huán)類的主要品種為氨曲南，其抗菌譜窄，對G-菌（包括綠膿桿菌）有良好抗菌作用，對G+菌和各種厭氧菌敏感性差。對酶穩(wěn)定，可透過血腦屏障，毒性低。對青霉素?zé)o交叉過敏性，對青霉素或頭孢菌素過敏者可慎用該品。第41頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三β－內(nèi)酰胺酶抑制劑β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時，可保護β－內(nèi)酰胺類抗生素不被酶破壞，起了擴大抗菌譜和增強抗菌活性的作用。對ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)有一定作用，但對AmpC(高產(chǎn)頭孢菌素酶)無用。常用品種有：阿莫西林－克拉維酸、氨芐西林－舒巴坦、頭孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦等第42頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三β-內(nèi)酰胺酶抑制劑特點它高度特異性，只攻擊β-內(nèi)酰胺酶對人體細(xì)胞無毒性使酶滅活是自殺型、不可逆的1分子酶抑制劑與1分子酶組成1蛋白復(fù)合物第43頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三克拉維酸幾乎無增效作用，他唑巴坦、舒巴坦有一定的增效作用哌拉西林/他唑巴坦的體外活性較哌拉西林提高2-4倍頭孢哌酮/舒巴坦較單用頭孢哌酮提高0-2倍左右不動桿菌對舒巴坦敏感第44頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三缺點β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+廣譜β-內(nèi)酰胺＝保護后者不受酶的破壞，如ESBLs但染色體頭孢菌素酶，當(dāng)它持續(xù)高產(chǎn)時，至今無一酶抑制劑可對付；克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦無一例外。在臨床30％－50％的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬此類。第45頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三碳青霉烯類20世紀(jì)80年代,美國Merck公司分離出第1個碳青霉烯抗生素----硫霉素結(jié)構(gòu)修飾——亞胺培南,但單獨應(yīng)用在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)的降解,尚需與DHP-1抑制劑西司他丁聯(lián)合應(yīng)用1993年,帕尼培南在日本上世,對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,加入倍他米隆可抑制帕尼培南向腎小管分泌,減弱腎毒性第46頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三1年后美羅培南上市,是第1個可單獨應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素,對DHP-1穩(wěn)定,并有一定的抗生素后效應(yīng)2002年比阿培南、厄他培南上市2005年多利培南上市第47頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三共同特點為抗菌譜極廣，抗菌作用強，對革蘭陽性與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均具有良好作用。為適用于多重耐藥或產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的菌株引起的嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染是產(chǎn)ESBLs菌株和產(chǎn)AmpC菌株感染療效最佳的品種。

第48頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三第49頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三使用碳青酶稀類抗生素導(dǎo)致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。大多發(fā)生在應(yīng)用泰能劑量不當(dāng)或選擇不當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥。超過推薦劑量；相對于腎功能狀況或體重而言，應(yīng)用劑量過大病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病第50頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三MRSAMRSA是金黃色葡萄球菌獲得甲氧西林抗性決定子（mecA基因）后，產(chǎn)生的一種高耐藥性菌株。是醫(yī)院感染和社區(qū)獲得性感染的重要病原菌。MRSA對所有β-內(nèi)酰胺類耐藥。包括加酶抑制劑的復(fù)合抗生素和碳青酶烯類第51頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三MRSA治療藥物糖肽類藥物萬古霉素（穩(wěn)可信）500mg/支157.6去甲萬古霉素（萬迅）400mg/支65.3替考拉寧（他格適）200mg/支353.0第52頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三MRSAMRSA的耐藥機制：產(chǎn)青霉素酶mecA基因——PBP2a（青霉素結(jié)合蛋白2a

）的產(chǎn)生輔助基因——耐藥程度的表達第53頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌

VRSA惡唑烷酮類（利奈唑胺）鏈陽菌素（達福普?。斩。┲念悾ㄟ_托霉素）新一代糖肽類抗生素

第54頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumbeta-lactamases,ESBLs)是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解含氧亞氨基的β-內(nèi)酰胺類抗生素,并可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如克拉維酸)抑制的一類β-內(nèi)酰胺酶。氧亞氨基β-內(nèi)酰胺類抗生素包括氨曲南、三代頭孢、四代頭孢。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一第55頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三在我國,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌主要為肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌第56頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三細(xì)菌一旦確認(rèn)為產(chǎn)ESBLs，應(yīng)報告對所有青霉素類、頭孢類（1~4代）和氨曲南耐藥對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感，體外對酶抑制劑敏感，但使用酶抑制劑復(fù)合藥不一定有效。第57頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)染色體介導(dǎo)的AmpC酶：陰溝腸桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌、摩根菌屬、沙雷氏菌質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶：肺炎克雷伯、大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌第58頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三AmpC

治療藥物碳青霉烯類亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽?00mg198.0美羅培南（美平）500mg209.0

（倍能）500mg162.0第59頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三多重耐藥株（MDR）

泛耐藥株（PDR）頭孢菌素類、碳青霉烯類、酶抑制復(fù)方劑、氟喹諾酮類、氨基糖苷類：不止一類耐藥——MDR推薦用于細(xì)菌銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染治療的藥物全部耐藥——PDR第60頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三治療：銅綠假單胞菌聯(lián)合用藥1、頭孢他啶、頭孢吡肟2、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦3、美羅培南、亞胺培南4、氨曲南5、環(huán)丙沙星（左氧）6、阿米卡星（妥布）第61頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三喹諾酮類藥物的分類第一代（1962-1969）：萘啶酸第二代（1969-1979）：吡哌酸第三代（1980-1996）：氟喹諾酮類。按照藥物中所含氟基團的數(shù)量可分三類：第四代（1997-今）莫西沙星、加替沙星第62頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三第三代單氟化物：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、蘆氟沙星、左氧氟沙星；（2）雙氟化物：洛美沙星、司帕沙星、氟羅沙星（3）三氟化物第63頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三萘啶酸僅對大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬的部分菌株有抗菌活性。吡哌酸抗菌活性較萘啶酸強。三代對G+、G-細(xì)菌、軍團菌、支原體、衣原體具有廣泛抗菌作用。大部分對鏈球菌屬的抗菌活性較差，對厭氧菌差。但是氟羅沙星、司帕沙星、帕珠沙星對鏈球菌和厭氧菌有較高的活性。四代對G+球菌作用增強，特別是對肺炎鏈球菌等鏈球菌屬。對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌活性增強。對肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體的作用增強。第64頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三藥動學(xué)生物利用度高，大多數(shù)口服生物利用度>50%，部分可達100%。蛋白結(jié)合率低，約15~50%，因此可廣泛分布于各組織中達治療濃度，特別是骨、關(guān)節(jié)、前列腺。半衰期均較長，因此每天給藥1~2次即可。大部分藥物主要以原型從腎臟排泄。為濃度依賴性抗菌藥。第65頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三氟喹諾酮時間撤出市場或限制使用的原因依諾沙星1985年抑制細(xì)胞色素p450培氟沙星1985年肌腱損害，光毒性等氟羅沙星1990年光毒性，CNS作用西他沙星*1991年光毒性特馬沙星*1992年溶血性尿毒癥綜合征洛美沙星1993年光毒性，CNS作用司帕沙星1994年光毒性、QT間期延長妥舒沙星1996年血小板減少，腎炎曲伐沙星*1999年肝毒性，CNS作用格帕沙星*1999年QT間期延長克林沙星*1999年光毒性，低血糖，抑制細(xì)胞色素P450加替沙星*2006年血糖異常第66頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最為多見，發(fā)生率為2~20%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：為僅次于胃腸道反應(yīng)的不良反應(yīng)，可能因為本類藥物進入腦組織后，阻斷GABA與受體結(jié)合。抽搐常發(fā)生在與茶堿或NSAIDs合用時，以依諾沙星和洛美沙星較顯著。第67頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三皮膚反應(yīng)：光敏反應(yīng)多見于氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星，尤以后2者引起者程度較嚴(yán)重。肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)：較多發(fā)生于培氟沙星?；颊呖捎嘘P(guān)節(jié)病變、肌腱炎或肌腱斷裂等?？赡芘c本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)第68頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三肝腎毒性：發(fā)生肝酶升高者約占2~3%，程度大多輕微，停藥后可緩解。腎毒性少見第69頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三其它少見的不良反應(yīng)包括低血壓，可能與組胺釋放有關(guān)。部分藥物應(yīng)用過程中可出現(xiàn)血糖異常，多見于老年人。糖尿病患者應(yīng)用喹諾酮類藥物時應(yīng)注意檢測血糖。第70頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三加替沙星的發(fā)生率較高，患者服用加替沙星后血糖異常的風(fēng)險增加，甚至有死亡病例，主要發(fā)生于糖尿病患者。除了糖尿病以外，其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥）。第71頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三對本類藥物過敏者，孕婦，18歲以下青少年禁用。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者、嚴(yán)重肝腎功能不全者、Q-T間期延長的患者、使用IA類（如奎尼?。┘阿箢悾ㄈ绨返馔┛剐穆墒СＫ幷?、低鉀血癥者慎用。第72頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三與茶堿類藥物、華法林和環(huán)孢素合用時，因競爭P450酶，使這些藥物的血藥濃度升高，以依諾沙星和環(huán)丙沙星較為明顯。第73頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三接受本類藥物治療時，為預(yù)防光敏反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)避免陽光暴曬或接觸人工紫外線。本類藥物大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時，可發(fā)生結(jié)晶尿，宜多飲水，保持24小時排尿量在1200ml以上。第74頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三作用機制與耐藥產(chǎn)生三代氟喹諾酮：G-菌的主要作用靶位為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（DNA螺旋酶）；G+菌的主要作用靶位為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。四代氟喹諾酮：同時作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（DNA螺旋酶）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。第75頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三作用機制與耐藥產(chǎn)生(1)靶位點的改變：DNA螺旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶活性位點的改變，降低了與氟喹諾酮類的親和力新氟喹諾酮藥物莫西沙星在其中一個靶位發(fā)生突變時，仍可以保持一定的活性。第76頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三作用機制與耐藥產(chǎn)生(2)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低：即膜孔蛋白改變降低藥物的內(nèi)流；內(nèi)源性主動外排系統(tǒng)表達增強使藥物的外排增加。這兩者都由染色體介導(dǎo)。至今未見由于產(chǎn)酶降解或修飾喹諾酮類而造成細(xì)菌耐藥的報道。第77頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三20世紀(jì)90年代上市10余種藥物中有若干品種抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高,基本上保留了環(huán)丙沙星等第三代喹諾酮類的抗G-桿菌活性,且對呼吸道非典型病原體亦具有良好活性,因而被稱為“呼吸”喹諾酮類藥物。第78頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三呼吸喹諾酮臨床上應(yīng)用比較廣泛的包括：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星.第79頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三特點⑴大多數(shù)品種口服吸收良好。⑵血藥濃度較高，組織分布廣，組織藥物濃度通常等于或高于血清藥物濃度。左氧氟沙星與莫西沙星在肺組織巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度可達血清濃度的數(shù)十倍。⑶藥物半衰期較長。第80頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三面臨的問題：細(xì)菌耐藥率上升和非典型病原體（肺炎支原體、肺炎衣原體）增加。“呼吸”喹諾酮類是可以覆蓋典型和非典型病原體的唯一單用藥物。

第81頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三按美國胸科學(xué)會（ATS）的意見，急性氣管支氣管炎絕大多數(shù)系病毒感染，不需要應(yīng)用抗菌藥物。結(jié)構(gòu)性肺病伴發(fā)感染銅綠假單胞菌是最常見病原體之一，環(huán)丙沙星被推薦?！昂粑编Z酮治療主要適用于AECB（慢支急發(fā)）和CAP。

第82頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三臨床常用且相對安全的氟喹諾酮類藥物氟喹諾酮抗菌譜/適應(yīng)證諾氟沙星主要對G-有活性，幾乎專用于消化道和泌尿道感染氧氟沙星環(huán)丙沙星廣泛用于各系統(tǒng)感染，但對G+菌活性中等左氧氟沙星對G+菌和非典型致病菌的活性明顯改善，用于呼吸道和其他各系統(tǒng)的感染莫西沙星對G+菌、非典型致病菌和厭氧菌的活性明顯改善，用于呼吸道和其他各系統(tǒng)的感染第83頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三左氧氟沙星（Levofloxacin）是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的2倍；對G+和厭氧菌的抗菌活性強于環(huán)丙沙星，對G-與環(huán)丙沙星相當(dāng)?？诜锢枚冉咏?00%。消除t1/2為6～8h，85%的藥物以原形由尿液排泄。莫西沙星（moxifloxacin第4代喹諾酮類藥物，口服生物利用度約90%，體內(nèi)分布廣泛，消除t1/2為11～15h。對大多數(shù)G+菌和G-菌，厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體均有較強的抗菌活性，對肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的5～17倍，對金葡菌和厭氧菌是17倍，對衣原體和支原體是67～126倍第84頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三新大環(huán)內(nèi)酯類特點是：均為依托紅霉素的衍生物，對胃酸穩(wěn)定、生物利用度高、半衰期長，如羅紅、地紅、克拉、阿奇霉素等，抗菌譜加寬，對葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌、支原體、衣原體、非結(jié)核分支桿菌均有效；不良反應(yīng)輕而少；可qd用藥；組織濃度高、分布廣，如阿奇在前列腺的濃度是血的10倍、是治療呼吸道感染如社區(qū)獲得性肺炎、尿路感染的常用藥。第85頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三（四）氨基糖苷類對Gr-桿菌如大腸/肺炎/流感桿菌抗菌活力強；對沙雷菌、腸桿菌、拘櫞酸菌、銅氯假單孢菌、不動/產(chǎn)堿桿菌敏感。對葡萄球菌和Gr-桿菌有3h或更長久的后續(xù)作用（PAE)。主要品種：鏈霉素主用于結(jié)核??；卡那霉素趨于淘汰；慶大耐藥率較高；阿米卡星耐藥率最低；妥布和西索米星與慶大有交叉耐藥；此外外還有核糖霉素、小諾霉素、奈替米星、新霉素。第86頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三了解抗生素藥代動力學(xué)和藥效學(xué)制定合理給藥方案第87頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四環(huán)素、甲硝唑、復(fù)方新諾明、青酶素V等，故均可口服給藥；

2、容易穿透血-腦屏障的藥物：磺胺、青霉素類、頭孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/萬古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；

第88頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

3、“屏障”穿透力或組織“親和力”

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對血-肺/血-支氣管屏障的穿透力:*以大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最強；次為氨基糖苷類、半合成四環(huán)素類和萬古霉素，在肺部感染治療中這些藥物具有相當(dāng)?shù)匚唬?/p>

第89頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

*

?-內(nèi)酰胺類如青霉素、頭孢菌素類在痰液及支氣管分泌物中的濃度僅為血液的1%--10%，但因其用量可較大，炎癥時滲入的藥物濃度明顯升高，亦可達有效水平，而常被用于肺部感染；

*喹諾酮類在肺組織中的濃度可達血的3-4倍，對導(dǎo)致肺部感染的大多數(shù)致病菌有強大抗菌作用，故為肺部感染，特別是醫(yī)院內(nèi)Gr-桿菌感染的重要治療藥物。第90頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三4、在其他組織、器官代謝特點：

*易穿透細(xì)胞膜的氟喹酮、INH、PZA常被用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌；

*氯霉素、林可霉素、頭孢孟多因骨內(nèi)濃度高被用于骨科感染；

*肝及膽汁中濃度高的有：哌拉西林、菌必治、頭孢哌酮/吡胺、益寶世靈、吡哌酸、酮康唑；

*泌尿生殖道濃度高的：匹氨/哌拉西林、頭孢氨芐/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷類、磷/萬古/大觀霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。第91頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

5、具體用藥一般主張及時、足量、適當(dāng)療程。通常給藥方法取決于以下幾個因素：

(1)最低抑菌濃度MIC和血藥濃度一般來說，抗生素在體內(nèi)的有效治療濃度應(yīng)是MIC的2~4倍，藥敏結(jié)果判定的三級結(jié)果及其臨床意義：高度敏感---即常規(guī)劑量治療有效，平均血藥濃度超過MIC的五倍以上；中度敏感---僅在大劑量藥物治療時才有效；耐藥-----大劑量治療亦無效，平均血藥濃度達不到該致病菌的MIC。

第92頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

(2)半衰期（t?）:

通常每3-4個t1/2給藥一次

短半衰期藥—青霉素類、泰能、大多數(shù)頭孢類僅1-2h,故一日量應(yīng)分次給藥，且不宜溶于500ml-1000ml點滴（不能迅速達到有效血藥濃度；會降解；代謝產(chǎn)物致過敏反應(yīng)）；

長半衰期藥—頭孢三嗪為6-8h，羅紅11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、洛美沙星6.81-7.95h、氟羅沙星10h等，均可采用qd或bid。

第93頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三（3）抗生素后續(xù)作用（后效應(yīng),PAE）指體內(nèi)藥濃度已低于最小抑菌濃度（MIC),但仍能在一定時間里繼續(xù)發(fā)揮抑菌作用。如:氨基糖苷類PAE為4-8h；大環(huán)內(nèi)酯類PAE為3-3.5h。

PAE為延長給藥時間，減少給藥次數(shù)，提供了依據(jù)，如氨基糖苷類由Bid改為

qd后療效和副作用均無差別。第94頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三10、臨床優(yōu)化抗生素治療的幾種策略

對管理層面來說，優(yōu)化抗生素應(yīng)用的略目標(biāo)應(yīng)包括：*經(jīng)驗治療和預(yù)防性用藥應(yīng)選最適宜的抗生素，并按最佳療程使用；*通過教育和管理手段改進抗生素處方規(guī)范；*建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，監(jiān)測耐藥率變化及影響；*制定和實施醫(yī)療單位或衛(wèi)生保健服務(wù)的指導(dǎo)原則，對重要抗生素的應(yīng)用提供指導(dǎo)。第95頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

對臨床醫(yī)生來說：不應(yīng)停留在合理使用抗生素的一般原則或概念上，而應(yīng)從提高療效、避免耐藥、以及經(jīng)濟節(jié)約這三個目的出發(fā)，采取以下優(yōu)化抗生素治療的策略方案，使合理應(yīng)用抗生素原則具體化，并提高其可操作性和實用性。第96頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

①抗生素“干擾”策略

如業(yè)已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行，應(yīng)使用相對不易耐藥或“低耐藥潛能”的新抗生素，如選用頭孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等，此即所謂抗生素“干擾”策略。第97頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

②“降階梯”治療策略

在重癥醫(yī)院獲得性肺炎，包括呼吸機相關(guān)性肺炎和ICU內(nèi)血源感染，應(yīng)及早應(yīng)用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合、廣譜抗生素方案的經(jīng)驗治療，48-72h獲得病原菌診斷后，立即改用敏感抗生素即窄譜/相對窄譜抗生素的目標(biāo)治療。此即所謂“降階梯”治療策略。

第98頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

③“轉(zhuǎn)換”治療策略：

在中-重度社區(qū)獲得性肺炎早期靜脈應(yīng)用抗生素，3-5天后病情顯著改善，可改為口服同類抗生素，如后者血藥濃度能達到前者水平，就稱為“序貫治療”；而口服?-內(nèi)酰胺類/大環(huán)內(nèi)酯類時血藥濃度達不到靜脈給藥水平，但不影響療效，此即為“降級”治療。第99頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三臨床常見的不良反應(yīng)：毒性反應(yīng)；過敏反應(yīng)；二重感染。第100頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三1、毒性反應(yīng)：

是由抗生素引起人體的生理、生化等異常以及組織器官的病理變化，其毒性程度一般與劑量及療程成正比，多屬可逆性反應(yīng)。如：

①肝毒性------磺胺、紅/氯霉素、二性霉素B、四環(huán)素、克林霉素的肝毒性均較大，故在肝病并感染時應(yīng)慎/忌用；而應(yīng)選用青/頭孢霉素、喹諾酮及氨基糖苷類。

第101頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

②腎毒性抗生素---氨基糖甙類（以慶大為最）、萬古類、多粘菌素、二性霉素B、四環(huán)素、呋喃妥因、奈啶酸等。腎病并感染時選用抗生素首劑用全量（嚴(yán)重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率計算并減量：

男性Ccr（ml/min）=

（140–年齡）×體重（Kg）/72×BCr（mg/dl）女性=0.85男性Ccr（ml/min）

Ccr為40-60ml/min時，用常人量的75-100%；

Ccr為10-39ml/min時，用常人量的50-75%；

Ccr小于10ml/min時，僅用常人量的25-50%第102頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三腎功能減退患者抗菌藥物應(yīng)用可使用正常劑量或劑量略減者青霉素G、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、多西環(huán)素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、甲硝唑、環(huán)丙沙星可選用，劑量需中等程度減少或適當(dāng)減少劑量者氨芐西林、阿洛西林、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢西林；頭孢呋辛、頭孢他定、頭孢唑肟、氨曲南、頭孢吡肟、阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、哌拉西林/他唑巴坦、拉氧頭孢、亞胺培南、美羅培南、林可霉素、SMZco、氧氟沙星、加替沙星、兩性霉素B脂質(zhì)體、氟康唑、拉米夫定、替考拉寧避免使用或慎用必須嚴(yán)格調(diào)整劑量者（有條件可作TDM）氨基糖苷類、（去甲）萬古霉素、氟胞嘧啶、兩性霉素B、更昔洛韋、泛昔洛韋、AZT（疊氮胸苷）不宜選用者四環(huán)素、呋喃類、米諾環(huán)素第103頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三肝功能不全患者抗菌藥物應(yīng)用可使用正常劑量的抗菌藥青霉素G、頭孢唑啉、頭孢他定、亞胺培南、氨基糖苷類、環(huán)丙沙星、萬古霉素、（去甲）萬古霉素、美洛培南慎用或需減量使用的抗菌藥苯唑西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、林可霉素、克林霉素，大環(huán)內(nèi)酯類（除酯化物），氧氟沙星、培氟沙星、氟羅沙星、氟胞嘧啶，氨曲南、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、氟康唑、伊曲康唑、甲硝唑，替卡西林/克拉維酸，異煙肼，碘胺藥避免選用的抗菌藥氨芐西林酯化物，大環(huán)內(nèi)酯類酯化物、利福平、氯霉素、酮康唑、咪康唑、兩性霉素B、四環(huán)素類第104頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)的判斷方法:

----根據(jù)以下5個問題的答案進行判斷

1、用藥與出現(xiàn)不良反應(yīng)有無合理的時序關(guān)系？

2、反應(yīng)是否屬于該藥已知的不良反應(yīng)類型？

3、停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失？

4、再次使用該可疑藥品是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)？

5、能否用病情或合并用藥或其它治療來解釋？

第105頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

老人/幼嬰/兒童/孕、哺乳婦女的抗生素應(yīng)用：

老人---腎功能常有減退、血漿蛋白減少，致使血藥濃度升高，半衰期延長；幼兒---酶系發(fā)育不全，血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較弱，腎小球濾過率較低，血藥濃度升高，半衰期延長，故而，“一老一小”的抗生素用量均應(yīng)偏小！孕娠---早期忌用致畸藥如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性藥如四環(huán)素、依托紅霉素酯化物和腎毒性的萬古霉素及氨基糖苷類。

第106頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三常用抗菌藥物對妊娠影響的分類A類B類C類D類X類青霉素類、頭孢菌素類、兩性霉素B、阿奇霉素、克林霉素、克霉唑、紅霉素、美羅培南、甲硝唑、呋喃妥因（分娩時禁用）、制霉素類、乙胺丁醇、磷霉素、特比萘芬氯霉素、環(huán)丙沙星、克拉霉素、氨苯砜、醋氨苯酚、呋喃妥因、灰黃霉素、亞胺培南、氟康唑、尹曲康唑、酮康唑、瞇康唑、甲氧芐啶、（去甲）萬古霉素、氟胞嘧啶、碘胺、利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、金剛烷胺、更昔洛韋、干擾素、拉米夫定、阿昔洛韋、喹諾酮類、乙硫乙酰胺、磷甲酸鈉、利福噴丁氨基糖類四環(huán)素類奎寧利巴韋林第107頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三妊娠期抗菌藥物選用參考妊娠早期避免應(yīng)用妊娠全過程避免應(yīng)用權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎應(yīng)用妊娠全過程可予應(yīng)用TMP、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺碘胺藥氯霉素四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥/TMP、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素青霉素類、頭孢菌素類、其他β-內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類（除脂化物）克林霉素第108頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

抗菌藥物在乳汁中的濃度乳汁藥物濃度>母體血清藥物濃度25%-50%者氨芐西林、羧芐西林、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、四環(huán)素、阿米卡星、慶大霉素、芐那霉素、鏈霉素、妥布霉素、碘胺藥、TMP、異煙肼、甲硝唑、氟喹諾酮類乳汁藥物濃度<母體血清藥物濃度25%青霉素G、苯唑西林、阿洛西林、美洛西林、頭孢唑啉、頭孢呋新、頭孢西丁、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢甲肟、頭胞曲松、氨曲南、呋喃妥因、萘啶酸第109頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三A類：孕婦的對照試驗未發(fā)現(xiàn)對妊娠頭三個月的胎兒有危害，也沒有發(fā)現(xiàn)對妊娠其他階段的胎兒有不良影響，估計藥物對胎兒的危險性極小。B類：動物試驗未發(fā)現(xiàn)藥物對胎兒產(chǎn)生危害，但目前尚無孕婦對照試驗來證實藥物對胎兒的安全性，但或者在動物試驗中發(fā)現(xiàn)藥物對胎兒會產(chǎn)生危害（降低母體生育能力除外），但在孕婦的對照試驗中未發(fā)現(xiàn)藥物對胎兒產(chǎn)生危害，包括妊娠頭三個月和以后的妊娠階段。C類：動物研究發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良作用（致畸、殺胚或其他作用），但未在孕婦中做對照研究?；蛘咴袐D或動物試驗的結(jié)果不可靠。本類藥物只能在其可能帶來的益處勝過對胎兒的危險時才能使用。D類：有明確證據(jù)表明對人類胎兒有危害，但盡管如此，若用藥對孕婦的益處大于損害仍然可以使用，例如存在危及生命的或嚴(yán)重的疾病時，沒有更安全的藥物可供使用，或雖有安全藥物但使用無效。X類：動物或人類的研究均發(fā)現(xiàn)藥物導(dǎo)致的胎兒異常，或根據(jù)人類和動物用藥經(jīng)驗，有危及胎兒的證據(jù)，孕婦使用此類藥物的風(fēng)險明顯大于可能獲得的任何效益。故妊娠或可能受孕的婦女禁用此類藥物。第110頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

免疫抑制者：

如粒細(xì)胞減少癥肺部感染病原體常為多重耐藥菌，如銅綠假單胞菌、不動桿菌等，在等待藥敏時的經(jīng)驗治療應(yīng)采用廣譜、高效（高活性殺菌劑）、低毒的抗菌藥物，通常采用?內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類或氟奎諾酮類聯(lián)合用藥；且以足量、連續(xù)靜脈滴注為宜。第111頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

2、過敏反應(yīng)：

各種抗生素均可發(fā)生。最常見的是皮疹。過敏性休克常見于青/鏈霉素，仍然是目前導(dǎo)致死亡的主要ADR。發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹等血清病樣反應(yīng)多見于青霉素。第112頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

3、二重感染：

大量使用廣譜抗生素后，體內(nèi)菌群失衡，厭氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相關(guān)性腸炎；各種真菌感染。第113頁，講稿共127頁，2023年5月2日，星期三

二重感染發(fā)生率增加的原因：

免疫缺陷：慢性疾?。ㄎ纯刂频奶悄虿?、自身免疫病、AIDS等）；器官移植：細(xì)胞毒類藥物或免疫抑制劑；侵襲途徑：各類留置導(dǎo)管；其他侵入性診療手段。腸道微環(huán)境改變：廣譜抗生素、腸粘膜屏障機理破壞；