慢性乙型肝炎治療

關(guān)于慢性乙型肝炎治療第1頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三2慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世21992IFN被批準(zhǔn)CHB治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420062第2頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三3慢乙肝防治指南不斷更新32001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范11APASL12美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范9美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中國指南8中國指南153第3頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三4治療的總體目標(biāo)2010年中國慢乙肝防治指南：

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間4“消除HBV”提法的刪除，說明HBV感染是持續(xù)的，目前抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治療需要一個(gè)長期的過程。4第4頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1)HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，

血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第5頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三2010版指南較2005版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加:“ALT<2ULN，纖維化≥S2需要抗病毒治療”持續(xù)HBVDNA陽性，但達(dá)不到一般適應(yīng)證的患者，需要更加關(guān)注年齡（>40歲）和組織學(xué)進(jìn)展情況乙肝肝硬化治療指證放寬66第6頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三72010版指南較2005版指南抗病毒治療更加積極72005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105copy/mLHBVDNA≥105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104copy/mLHBVDNA≥104copy/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死ALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死或纖維化≥S2第7頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三8年齡>40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病毒治療82005中國指南12010中國指南2慢性HBV攜帶者動(dòng)員肝組織學(xué)檢查，KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死者需進(jìn)行抗病毒治療應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查一旦出現(xiàn)ALT≥

2ULN同時(shí)陽性,可用干擾素或核苷酸類似物治療慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查年齡>40歲，男性/有HCC家族史者即使ALT正常或輕度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療8第8頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三92010版指南與2005版指南抗病毒治療比較2005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者基礎(chǔ)療程１年HBVDNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常且發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換后經(jīng)監(jiān)測(cè)2次（每次至少間隔6個(gè)月），仍保持不變者可以停藥HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(-)CHB患者基礎(chǔ)療程１年HBVDNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常后當(dāng)監(jiān)測(cè)3次（每次至少間隔6個(gè)月）HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥。9長期治療可以獲得更多生化學(xué)、病毒學(xué)及組織學(xué)益處3,4第9頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三102010版指南較2005版指南抗病毒治療比較：肝硬化抗病毒治療適應(yīng)證放寬102005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化HBeAg+:HBVDNA≥105copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥104copy/mLALT正?；蛏逪BeAg+:HBVDNA≥104copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥103copy/mLALT正?；蛏呤Т鷥斊诟斡不疕BVDNA陽性，ALT正?；蛏咧灰軝z出HBVDNA不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療對(duì)于代償期肝硬化患者，持續(xù)抗病毒治療可以延緩或降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率;對(duì)于失代償期肝硬化患者可以改善或穩(wěn)定肝功能，延緩或減少肝移植的需求，延長生存期310第10頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三112010版指南與2005版指南抗病毒治療比較：肝硬化抗病毒治療112005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化無固定療程，需長期應(yīng)用。長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。失代償期肝硬化對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，不可隨意停藥。需要長期治療，選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥。持續(xù)抗病毒治療可以改善乙肝肝硬化患者的預(yù)后311第11頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三2010版：代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。第12頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三2010版：失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。第13頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三慢性乙肝的治療藥物（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類似物雙重機(jī)制免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機(jī)制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略第14頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-FDASFDA替諾福韋第15頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。第16頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三慢性乙型肝炎治療路線圖第17頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三抗病毒治療推薦意見：

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-：3－5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-2a：

180g聚乙二醇IFN-2b：1.0－1.5μg/kg第18頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三抗病毒治療推薦意見：

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年

(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第19頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三84病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN治療后取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換

對(duì)臨床結(jié)局的影響第20頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108

拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對(duì)治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出。

(11)在PegIFN2a治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。第21頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三干擾素治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0109/L血小板計(jì)數(shù)<50109/L第22頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定核苷（酸）類似物治療第23頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物治療的基本原則)第24頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則注意:無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!第25頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則第26頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三CHB的主要抗病毒藥物比較恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋PegIFN病毒抑制

┼┼┼

┼┼┼

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┼

┼ALT復(fù)常

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┼

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耐藥率

低

高+

極高+

中+

無

副作用

輕微輕微輕微

腎毒性

┼┼┼第27頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三核苷(酸)類似物初始治療患者耐藥發(fā)生率第28頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三抗病毒耐藥的表現(xiàn)時(shí)間HBVDNA(log10

拷貝/毫升)ALT(IU/L)基因型耐藥病毒學(xué)突破病毒學(xué)反彈2468ULN生化學(xué)突破肝炎復(fù)燃第29頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三開始治療

初始應(yīng)答:從基線下降≥1logIU/ml路線圖概念---12周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程繼續(xù)治療

原發(fā)治療失敗:從基線下降<1logIU/ml依從性差依從性好教育患者改變治療方案,用更強(qiáng)藥物12周評(píng)估初始療效第30頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三開始治療路線圖概念---24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程完全應(yīng)答PCR

檢測(cè)不到?部分應(yīng)答≥60–<2000IU/mL或

≥300–<10,000copies/mL不充分應(yīng)答>2000IU/mL或

≥10,000copies/mL12周評(píng)估初始療效24周早期療效預(yù)測(cè)指征?定義為<300copies/mL第31頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三路線圖概念---24周完全應(yīng)答患者的管理完全應(yīng)答PCR檢測(cè)不到繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次完全應(yīng)答定義為:

PCR檢測(cè)不到(≤300copies/mL)監(jiān)測(cè)間隔可延長到6個(gè)月病情較嚴(yán)重的患者,每3個(gè)月或更頻繁監(jiān)測(cè)

24周早期療效預(yù)測(cè)指征第32頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3定期檢測(cè)HBVDNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則第33頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則第34頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三耐藥藥物AASLD1EASL2

中國指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加TDF或換Truvada加TDF(如無TDF則加ADV)