雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病的研究進(jìn)展

摘要雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病較為常見(jiàn)，近年來(lái)也有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，雙相障礙合并強(qiáng)迫癥狀可能是雙相障礙的一種特殊亞型，這使本病的臨床診斷與治療更加復(fù)雜化。本文中就雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特征及治療方案進(jìn)行綜述，以期為臨床早期診斷并采取整合治療提供參考。雙相障礙(bipol前disorder,BD)共病較為常見(jiàn)，超過(guò)50%的雙相障礙可合并另一種精神障礙，強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsivedisorder,OCD)是其中之一。關(guān)于雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病的觀(guān)點(diǎn)尚存爭(zhēng)議，即雙相障礙和強(qiáng)迫癥癥狀同時(shí)出現(xiàn)時(shí)究竟是共病還是雙相障礙的一種特殊亞型山。無(wú)論是哪種情況，雙相障礙合并強(qiáng)迫癥狀時(shí)都會(huì)使臨床診斷與治療復(fù)雜化，我們將對(duì)雙相障礙合并強(qiáng)迫癥有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。一、流行病學(xué)1995年，Kruger等“首次就雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病進(jìn)行了一項(xiàng)較為系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)雙相I型和雙相II型患者強(qiáng)迫癥的發(fā)生率分別為35.0%和28.6%c.隨后越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注雙相障礙與強(qiáng)迫癥的共病問(wèn)題。Amerio等發(fā)表的系統(tǒng)綜述表明，雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的終身患病率為11%~21也這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)強(qiáng)迫癥在普通人群中的患病率。2018年1項(xiàng)雙相障礙與焦慮障礙共病的Meta分析顯示，雙相障礙與強(qiáng)迫癥的終身共病率為9.7%,現(xiàn)患共病率為9.9滬。雙相I型和雙相II型與強(qiáng)迫癥的終身共病率分別為8%和10%,現(xiàn)患共病率分別為眇和7%。在雙相障礙緩解期，仍有35%?39%的患者存在強(qiáng)迫癥狀或符合強(qiáng)迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)叫這可能與雙相障礙發(fā)作期患者的強(qiáng)迫癥狀被掩蓋有關(guān)，以至于緩解期雙相障礙與強(qiáng)迫癥的共病率反而升高。此外，兒童和青少年雙相障礙與強(qiáng)迫癥的共病率高于成人oJoshi等曰采用DSM-III-R作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入6-17歲雙相障礙患者82例，強(qiáng)迫癥患者125例，結(jié)果顯示二者共病的發(fā)生率分別為21%和15%。Masi等「納入了429例7~18歲兒童雙相障礙、強(qiáng)迫癥或共病患者，隨訪(fǎng)4~9個(gè)月，結(jié)果顯示在雙相障礙和強(qiáng)迫癥患者中，共病發(fā)生率分別為33.8%和34.2%。在強(qiáng)迫癥患者合并情感癥狀的研究中，也有類(lèi)似的結(jié)果。2015年1項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究顯示，強(qiáng)迫癥患者發(fā)生雙相障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加了13.7倍，其中在住院患者中這一風(fēng)險(xiǎn)可增加至21倍叫確診強(qiáng)迫癥的患者較未診斷強(qiáng)迫癥的患者未來(lái)確診為雙相障礙的風(fēng)險(xiǎn)増加21.6倍，兩種診斷平均間隔時(shí)間為2.7年。研究者將抗抑郁藥作為控制變量后，這一風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯變化，提示首次診斷為強(qiáng)迫癥的患者罹患雙相障礙風(fēng)險(xiǎn)增加并非由使用抗抑郁藥所致'o二、發(fā)病機(jī)制既往研究表明，無(wú)論是雙相障礙還是強(qiáng)迫癥，二者的遺傳因素、神經(jīng)生化和腦結(jié)構(gòu)或功能均存在不同程度的異常，但關(guān)于雙相障礙或強(qiáng)迫癥共病的發(fā)病機(jī)制研究卻相對(duì)較少。KieseppQ等:指出，雙相障礙具有明顯的家族聚集性，其遺傳度可高達(dá)85%,而與強(qiáng)迫癥共病的患者發(fā)生雙相障礙的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加。Cederlof等￡969—2009年納入了19814例強(qiáng)迫癥、58336例精神分裂癥、48180例雙相障礙以及精神分裂癥譜系障礙14904例進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，強(qiáng)迫癥先證者的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)親屬罹患雙相障礙的風(fēng)險(xiǎn)均明顯増加,其中一級(jí)親屬發(fā)生雙相障礙的風(fēng)險(xiǎn)可增加1.7倍，提示遺傳因素在雙相障礙與強(qiáng)迫癥發(fā)病中的重要作用。雙相障礙與強(qiáng)迫癥均存在雙相障礙與強(qiáng)迫癥均存在5-超色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)功能降低，基于雙相障礙患者5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合力異常的假設(shè)，Cannon等“采用PET比較了未服藥雙相障礙患者與健康對(duì)照者腦內(nèi)5-超色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合力的差異。亞組分析顯示，與非共病者相比，雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病者在島葉、膝下扣帶回、背側(cè)扣帶回5-超色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合力增加，提示5-HT系統(tǒng)參與了雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病的發(fā)生。此外，谷氨酸受體拮抗劑托毗酯治療雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者優(yōu)于安慰劑巴為谷氨酸水平異常在雙相障礙與強(qiáng)迫癥發(fā)病中的作用提供了間接證據(jù)。三、臨床特征與單純雙相障礙或強(qiáng)迫癥相比，雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者在發(fā)病年齡、起病形式、病程和臨床癥狀等方面可能有其獨(dú)特的臨床特征，總體來(lái)說(shuō)與雙相障礙更相似，如發(fā)作性病程、陽(yáng)性家族史等。在雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者中，強(qiáng)迫癥和雙相障礙的發(fā)病年齡相近。而與單純雙相障礙患者相比，雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者雙相障礙的發(fā)病年齡較早(叫強(qiáng)迫癥癥狀大多與首次心境障礙發(fā)作伴隨出現(xiàn)。與強(qiáng)迫癥常見(jiàn)的慢性持續(xù)性病程不同，雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者的強(qiáng)迫癥狀往往具有與心境障礙發(fā)作相伴隨的特點(diǎn)，2/3的患者在抑郁狀態(tài)時(shí)強(qiáng)迫癥狀會(huì)加重z,50%~70%的雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者僅在抑郁發(fā)作時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀叫因此，發(fā)作性病程特點(diǎn)可能是檢驗(yàn)雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病的關(guān)鍵因素網(wǎng)。Timpano等采用耶魯-布朗強(qiáng)迫量表(Yale-BrownObsessiveCompulsiveScale,Y-BOCS)評(píng)價(jià)單純強(qiáng)迫癥及共病雙相障礙患者的強(qiáng)迫癥狀，結(jié)果顯示雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者強(qiáng)迫量表總分、強(qiáng)迫觀(guān)念和強(qiáng)迫行為因子分均明顯高于非共病患者，提示雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者的強(qiáng)迫癥狀嚴(yán)重程度更高。從強(qiáng)迫癥狀的表現(xiàn)來(lái)看，雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者與性、對(duì)稱(chēng)、攻擊、宗教、污染和囤積有關(guān)的強(qiáng)迫觀(guān)念，以及與檢查、排序、重復(fù)儀式、洗滌有關(guān)的強(qiáng)迫行為可能較非共病患者更多見(jiàn)，但仍缺乏明確的特異性卩叫在兒童和青少年共病患者中，與囤積有關(guān)的強(qiáng)迫觀(guān)念和強(qiáng)迫行為明顯多于非共病患者仁精神分裂癥與強(qiáng)迫癥的共病研究提示，強(qiáng)迫癥可能是精神病性癥狀發(fā)生的保護(hù)因素，雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者的精神病性癥狀可能較非共病患者更少叫雙相障礙與強(qiáng)迫癥患者共病其他精神障礙也較常見(jiàn)。在強(qiáng)迫癥患者中，合并雙相障礙的患者共患3種以上其他軸丨精神障礙的發(fā)生率明顯高于不伴有心境障礙的患者譏在雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者中，酒精使用障礙、物質(zhì)使用障礙、驚恐障礙、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和進(jìn)食障礙的共患病率更高。雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者心境障礙家族史明顯多于強(qiáng)迫癥家族史，其強(qiáng)迫癥家族史陽(yáng)性率也明顯高于單純強(qiáng)迫癥患者“。自殺觀(guān)念和自殺企圖在雙相障礙與強(qiáng)迫癥患者中發(fā)生率可能更高二躁狂或抑郁發(fā)作頻率也較多，但研究結(jié)果并不一致。其他臨床特征如雙相障礙亞型、首次心境障礙發(fā)作的類(lèi)型、雙相障礙發(fā)作持續(xù)時(shí)間等在共病或非共病患者中可能無(wú)明顯差異d四、治療(-)藥物治療雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病對(duì)臨床治療的選擇提出了挑戰(zhàn)，一方面SSRIs是治療強(qiáng)迫癥的—線(xiàn)藥物，但這類(lèi)藥物可能誘發(fā)躁狂/輕躁狂發(fā)作，造成雙相障礙的循環(huán)加快或發(fā)生自殺行為；另一方面，雙相障礙治療常用的第二代抗精神病藥可能誘發(fā)強(qiáng)迫癥狀，因此給臨床醫(yī)生帶來(lái)“兩難選擇“?！吨袊?guó)雙相障礙防治指南》中推薦第二代抗精神病藥作為雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病患者的一線(xiàn)治療選擇，而《中國(guó)強(qiáng)迫癥防治指南》則建議對(duì)共病患者采用”序貫療法“，即首先確定需要治療雙相障礙的靶癥狀，以心境穩(wěn)定劑為主，再根據(jù)強(qiáng)迫癥的靶癥狀，權(quán)衡療效和安全性，再考慮是否加用SSRISo關(guān)于藥物治療雙相障礙與強(qiáng)迫癥的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)較少，大多數(shù)是病例報(bào)告，且多采用多種藥物聯(lián)合治療的方式。1■抗精神病藥物：第二代抗精神病藥治療強(qiáng)迫癥效果不一，常作為增效劑用于治療難治性強(qiáng)迫癥患者。Veale等紉對(duì)4種抗精神病藥聯(lián)合SSRIs或氯米帕明對(duì)難治性強(qiáng)迫癥的療效進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示奧氮平和唾硫平對(duì)強(qiáng)迫癥狀沒(méi)有改善作用，而利培酮和阿立哌哇對(duì)難治性強(qiáng)迫癥治療有增效作用。1項(xiàng)為期12周的開(kāi)放性研究顯示，齊拉西酮80mg/d與SSRIs聯(lián)合治療對(duì)難治性強(qiáng)迫癥有部分療效，17例完成隨訪(fǎng)的患者中僅有4例部分緩解，Y-BOCS減分率25%~34%叩。雖然有不少關(guān)于第二代抗精神病藥誘發(fā)強(qiáng)迫癥狀的報(bào)道，但大多是在精神分裂癥的治療過(guò)程中出現(xiàn)，而在雙相障礙患者中少見(jiàn)。無(wú)論是第一代還是第二代抗精神病藥，目前尚無(wú)單藥治療強(qiáng)迫癥的研究證據(jù)，在雙相障礙與強(qiáng)迫癥的共病治療中，已有證據(jù)主要來(lái)自于第二代抗精神病藥與其他藥物聯(lián)合治療的病例報(bào)道，如嚨硫平+鋰鹽““、利培酮+丙戊酸鈉叭奧氮平+心境穩(wěn)定劑竺阿立哌哇+丙戊酸鈉丫但仍有待于大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。心境穩(wěn)定劑：目前沒(méi)有使用鋰鹽單藥治療雙相障礙與強(qiáng)迫癥有效的報(bào)道，即使在單純強(qiáng)迫癥患者中,鋰鹽作為輔助治療也無(wú)增效作用％丙戊酸鈉可以有效治療對(duì)SSRIs不能耐受的強(qiáng)迫癥或氯氮平所致的強(qiáng)迫癥狀有病例報(bào)告顯示，雙丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪可以改善雙相障礙II型和強(qiáng)迫癥共病患者的強(qiáng)迫癥狀，療效可持續(xù)18個(gè)月。停用雙丙戊酸鈉后，患者的強(qiáng)迫癥狀再次岀現(xiàn)，但再次加用該藥物后強(qiáng)迫癥狀也隨之改善跡。1項(xiàng)為期8周的雙盲安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示，雙丙戊酸鹽可改善兒童自閉癥譜系障礙的重復(fù)行為，為丙戊酸鹽在雙相障礙患者強(qiáng)迫癥狀治療中的應(yīng)用提供了部分依據(jù)“化拉莫三嗪是雙相障礙的一線(xiàn)治療藥物，亦有研究表明可用于強(qiáng)迫癥的增效治療笨新近的2篇病例報(bào)告中報(bào)道了8例雙相障礙患者在使用拉莫三嗪的過(guò)程中出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀，但作者同時(shí)指出這也可能是患者本身共病強(qiáng)迫癥，而不是拉莫三嗪所誘發(fā)的抗抑郁藥：抗抑郁藥特別是SSRIs是治療強(qiáng)迫癥的一線(xiàn)藥物，在雙相障礙與強(qiáng)迫癥共病治療中，僅有少數(shù)關(guān)于帕羅西汀、氯米帕明、艾司西歆普蘭治療的病例報(bào)道化但在隨訪(fǎng)過(guò)程中都出現(xiàn)了躁狂發(fā)作。因此，在這類(lèi)患者中應(yīng)用抗抑郁藥必須聯(lián)合心境穩(wěn)定劑，且僅建議在雙相抑郁發(fā)作時(shí)使用，并在使用過(guò)程中對(duì)患者的極相變化進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)“。其他藥物：在1項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，32例雙相I型躁狂發(fā)作合并強(qiáng)迫癥狀的患者被分為2組，所有患者均接受鋰鹽+奧氮平+氯硝西泮治療，其中一組同時(shí)合并托毗酯，另一組合并安慰劑治療，結(jié)果顯示托毗酯組有52.9%的患者Y-BOCS減分率在35%以上，明顯優(yōu)于安慰劑組(12.5%)叫該研究團(tuán)隊(duì)在隨后的研究中換用美金剛作為輔助用藥，聯(lián)合鋰鹽+奧氮平+氯硝西泮治療，結(jié)果顯示美金剛組有78.94%的患者Y-BOCS減分率超過(guò)了34%,療效優(yōu)于安慰劑組叫不過(guò)，這2項(xiàng)研究例數(shù)均相對(duì)較少，仍需大樣本的研究進(jìn)一步確定這兩種藥物的有效性。(-)非藥物治療1?心理治療：心理治療在雙相障礙治療中越來(lái)越重要二2018年加拿大發(fā)布的雙相障礙治療指南中,心理健康教育被推薦為一線(xiàn)治療，認(rèn)知行為治療、家庭聚焦治療被推薦為二線(xiàn)治療在強(qiáng)迫癥中，心理治療的效果甚至比藥物更有優(yōu)勢(shì)叫在《中國(guó)強(qiáng)迫癥防治指南》中，也將心理治療置于與藥物治療并重的一線(xiàn)地位叫來(lái)自美國(guó)雙相障礙系統(tǒng)治療增強(qiáng)計(jì)劃(SystematicTreatmentEnhancementProgramforBipolarDisorder,STEP-BD)的研究結(jié)果顯示，共病焦慮的雙相障礙患者往往需要更密集的心理治療才能實(shí)現(xiàn)更好的療效的。因此，心理治療仍是共病患者治療的重要組成部分。2.物理治療：電休克治療(ECT)在雙相障礙中的治療效果較為肯定。在既往ECT治療強(qiáng)迫癥的病例報(bào)道中，超過(guò)70%的病例提示治療有效巴但目前尚缺乏等級(jí)較高的證據(jù)。2013年1項(xiàng)病例報(bào)道顯示，ECT可以有效用于雙相障礙與強(qiáng)迫癥患者急性期和維持期治療，使患者的強(qiáng)迫和心境癥狀完全緩解:叭重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS)在雙相躁狂、抑郁或混合狀態(tài)中的治療證據(jù)尚不充分"，在強(qiáng)迫癥的治療中，有Meta分析顯示rTMS可以降低強(qiáng)迫癥患者Y-BOCS評(píng)分“。2018年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)TMS用于強(qiáng)迫癥的治療叫本次獲得擴(kuò)大適應(yīng)證的TMS設(shè)備為Brainsway深部經(jīng)顱磁刺激系統(tǒng)，與常用的“8“字形線(xiàn)圈不同，該設(shè)備采用的是”H“形線(xiàn)圈，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦深部核團(tuán)的有效刺激。在雙相障礙與強(qiáng)迫癥患者的治療中，其療效仍需進(jìn)一步證實(shí)。深部腦刺激治療(deepbrainstimulation,DBS)在雙相抑郁和強(qiáng)迫癥中的應(yīng)用尚處于探索階段"“巴可能在未來(lái)將成為雙相障礙與強(qiáng)迫癥的有效治療方法。五、總結(jié)