第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法

藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑教研室張娜1藥劑學(xué)第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法2藥劑學(xué)第一節(jié)概述一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素，增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預(yù)測(cè)藥物制劑有效期的方法等。

藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。3藥劑學(xué)第一節(jié)概述藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面：

化學(xué)穩(wěn)定性：水解、氧化

物理穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊，乳劑分層

生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染

4藥劑學(xué)二、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。5藥劑學(xué)藥物降解公式:

K:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級(jí)數(shù)t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0，1，2……稱為零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)……反應(yīng)6藥劑學(xué)第一節(jié)概述級(jí)數(shù)微分式積分式

0C=-Kt+C0

1

2

–7藥劑學(xué)級(jí)數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無(wú)關(guān)8藥劑學(xué)三、化學(xué)降解主要途徑（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構(gòu)化，聚合，脫羧9藥劑學(xué)（一撈）水棵解反料應(yīng)易水匹解藥仿物:酯類潮、酰漠胺類酯類（包雖括內(nèi)帖酯）鹽酸叮普魯讀卡因?yàn)?、乙流酰水襖楊酸酯類選水解電產(chǎn)生然酸性任物質(zhì)掌，滅菌妻后pH下降鋒，有崗水解10藥劑默學(xué)（一搜）水隱解反墓應(yīng)酰胺靠類（包咬括內(nèi)言酰胺貍）氯霉偷素、觀青霉齊素類讀、頭降抱菌纏素類（不蔑穩(wěn)定笨的內(nèi)酰筒胺環(huán)）11藥劑親學(xué)（二猶）氧貨化反回應(yīng)酚類蝦（腎可上腺邀素、挪左旋節(jié)多巴朱等藥得物）烯醇妄類（嘉維生派素C）芳胺降類（境如磺丸胺嘧常啶鈉孫）吡唑蜻酮類據(jù)（如老氨基新比林華、安決乃近獎(jiǎng)）噻嗪鍋類（乖如鹽坡酸氯御丙嗪輛、鹽豬酸異騾丙嗪璃）光、奏氧、刺金屬鎮(zhèn)離子的影渴響12藥劑純學(xué)第二握節(jié)扛影響侵藥物愉制劑縫穩(wěn)定萌性的會(huì)因素拼和穩(wěn)期定化救方法處方特因素pH與廣膏義的幟酸堿禮、溶壇劑、離子弦強(qiáng)度會(huì)、輔淘料外界耍因素（環(huán)秧境）溫度盯、光母線、撈空氣惕、濕聾度與戶水分鎮(zhèn)、金屬娃離子餓、包救裝材諒料等13藥劑艙學(xué)一、脹處方響因素轎的影豬響及泰解決撤方法（一）pH與廣鋼義的炒酸堿水解枕反應(yīng)，極裙易受H+或OH-的催加化，反應(yīng)敲速度譜常數(shù)州為K=序K0夕+K壘H+[H+]+沃KO排H-[O柱H-]pH低時(shí)嘩有l(wèi)g居K=lg感KH+-俗pHpH高時(shí)轉(zhuǎn)有l(wèi)g也K=lg徹KO蹈H-+lg統(tǒng)KW+宿pH14藥劑咱學(xué)（一臉）pH與廣屬義的渴酸堿pH速度閘圖，最穩(wěn)無(wú)定pH先m：lg涉KpH揭mpH15藥劑大學(xué)（一艇）pH與廣車義的張酸堿pH調(diào)節(jié)嬌劑：穩(wěn)定臭性、澆溶解春度、草藥效鹽酸且或氫卻氧化嚇鈉；與藥漏物性苦質(zhì)相慘似的嶺酸或轎堿：氨茶語(yǔ)堿--餓-乙二懶胺；馬來(lái)繩酸麥炕角新鈴堿--遞-馬來(lái)航酸緩沖恥對(duì)—注意廣艦義酸圾堿催欺化16藥劑陳學(xué)（二戲）、字溶劑溶劑略的介組電常確數(shù)（）不核同，K不同lg立K=lgK-K:水解位速度葵常數(shù)胡:介電胃常數(shù)K：溶劑猾的挽為無(wú)驅(qū)窮時(shí)朽的水栽解速畢度常扮數(shù)ZA、ZB：藥物綁或催掠化離懼子所公帶電芬荷（+、-）17藥劑報(bào)學(xué)（二沃）溶尼劑同號(hào)刮反應(yīng)繡，，k，異號(hào)湯反應(yīng)，，klg俘KZAZB=廚-lg到KZAZB=矛0ZAZB=火+1/18藥劑雹學(xué)（三建）離樸子強(qiáng)頁(yè)度()lg浙K=律lg德K0+報(bào)1.數(shù)02身ZAZB√μK:藥物青降解拿速度硬常數(shù)K0:嗚=影0時(shí)的KZA、ZB：藥物帝或催烘化離瞇子所蛇帶電屠荷（+、-）：悶離子搭強(qiáng)度19藥劑焰學(xué)（三沫）離怎子強(qiáng)讀度()相同籮電荷,，k,相反潤(rùn)電荷,，k,lg萌KZAZB=棕+lg劈燕K0ZAZB=倡0ZAZB=累-√μ20藥劑左學(xué)（四仁）輔壟料鈣鹽艱、鎂育鹽對(duì)利乙酰呆水楊撥酸的撿影響硬脂乏酸鈣褲（鎂?。?乙酰帥水楊遭酸→寒乙酰愛水楊訪酸鈣瓦（鎂民）→pH→乙酰申水楊狼酸分積解聚乙滾二醇濾加速羞乙酰俘水楊己酸分豬解21藥劑忌學(xué)二、壞外界貧因素科（環(huán)眉境）（一違）溫匯度溫度，反宇應(yīng)速弊度T=輩10℃，反應(yīng)援速度途加快2-膽-4倍Ar扯rh戰(zhàn)en兇iu損s公式至：K=Ae–E論/R仁TK：反應(yīng)堆速度渠常數(shù)灘，A：頻率店因子索，E：活化雹能，R：氣體拔常數(shù)T：絕對(duì)喊溫度22藥劑枕學(xué)（二愛）光晝線波長(zhǎng)肯越短軌，能搶量越慮大，紫荷外線藥物（光勸敏物南質(zhì)）光氧化（光怎化降示解）2％的午降壓描藥硝那普鈉返可耐籌受11偵5℃熱壓折滅菌，5％的咳硝普豪鈉葡到萄糖撿注射揉液，陽(yáng)光女下10分鐘分解13裳.5％，室內(nèi)徐光線沒下，半衰冒期為4小時(shí)太。23藥劑傷學(xué)（三尸）空束氣（碑氧氣抗）溶液司中、畏容器消中（氧賤化藥昏物）（1）排忘除氧歡氣溶液域中：煮沸（10笛0℃水中賊不含劈燕氧氣勿），惰性砌氣體飽和我溶液善。容器殿中：充惰芒性氣俘體（CO2、N2），抽真游空。24藥劑剛學(xué)（三護(hù)）空居氣（2）加弟入抗吧氧劑（強(qiáng)煮還原舍劑、飛鏈反甲應(yīng)阻哄斷劑嬌）水溶拖性：亞譜硫酸斯鹽、憂焦亞營(yíng)硫酸輪鹽、硫代里硫酸恰鈉、朋半胱驢氨酸廁等油溶鳳性：叔蹦丁基閱對(duì)羥斗基茴沫香醚開（BH叼A）、二丁爬甲苯者酚（BH獨(dú)T）、生育寺酚等注意旅適用譽(yù)條件25藥劑贏學(xué)（三蝕）空突氣（2）加蔽入抗遭氧劑抗氧餅劑的堤協(xié)同塔劑：顯著輛增強(qiáng)臉抗氧慣劑的窯效果舊，枸櫞傍酸、晴酒石顫酸等敘。26藥劑仙學(xué)（四聲）濕蠻度與褲水分固體榆制劑接觸株水分溫，在暮表面紅形成顛液膜構(gòu)（肉涉眼無(wú)短法看耕到）安，藥傘物在枕其中粒分解屯。--獸--臨界母相對(duì)澡濕度校（CR較H）27藥劑孝學(xué)（五斯）金恢屬離乓子催化偽氧化刻反應(yīng)唐速度晉；0.筐00研02它M的Cu2+可使維生漆素C氧化騾反應(yīng)狡加快10茅00踩0倍。避免岡生產(chǎn)月過(guò)程坑、原浙輔中芽帶入忘，加螯匙合劑算：依地敬酸鹽(E絲式DT亮A)、枸櫞苗酸、托酒石轎酸等28藥劑探學(xué)（六軍）包柜裝材蹤蝶料隔絕熱、吐光、搜水、堵氧，不挑與藥炒物反可應(yīng)，（1）玻璃，棕理色玻塞璃（2）塑料：透緒濕、匙透氣狹、吸浮著性（3）金屬（4）橡膠--沫--塞子筍、墊硬圈等“裝覺樣試禿驗(yàn)”講，29藥劑找學(xué)三、莫固體蒙藥物謹(jǐn)制劑把穩(wěn)定俘性的駕特點(diǎn)自學(xué)30藥劑諸學(xué)四、域藥物黑制劑茶穩(wěn)定匙性的泉其它辰方法改進(jìn)紙劑型貸及生淘產(chǎn)工及藝制成規(guī)固體潮制劑(青霉告素--惑--粉針)制成阿微囊鑄或包貝合物(維生絡(luò)素A-嘉--胡-微囊冶；薄洽荷油--劍--包合搖物)直接浙壓片綢或包享衣31藥劑殘學(xué)四、辭藥物烤制劑譽(yù)穩(wěn)定量性的燃其它領(lǐng)方法制成喝難溶滾性鹽青霉徑素G鉀鹽--普魯漸卡因概青霉職素G(1子:2蒜50隊(duì))改善跳包裝32藥劑費(fèi)學(xué)第三輸節(jié)坊藥視物制態(tài)劑穩(wěn)棟定性辨實(shí)驗(yàn)教方法《中國(guó)頁(yè)藥典》收載買了藥羞物穩(wěn)寇定性督試驗(yàn)車指導(dǎo)鼻原則姜，申報(bào)類新藥必須稀進(jìn)行蘋穩(wěn)定薯性研光究，考察鹽原料躬藥或愿藥物音制劑狀在溫度轎、濕舌度、令光線的影詞響下交隨時(shí)間變化依的規(guī)為律，確定鏡藥品有效蘇期。33藥劑襪學(xué)第三賊節(jié)遠(yuǎn)藥翼物制崇劑穩(wěn)鋪定性漏實(shí)驗(yàn)茂方法留樣肉觀察桌法加速詢實(shí)驗(yàn)懸法溫度加速監(jiān)試驗(yàn)濕度加速挽試驗(yàn)光加速敞試驗(yàn)34藥劑鉗學(xué)第三閣節(jié)啄藥淹物制席劑穩(wěn)俘定性悅實(shí)驗(yàn)曠方法一、朵室溫幟留樣礦考察按市神售包俯裝，木在溫度（252）℃電、相遍對(duì)濕葬度（6010）%的條賞件下冶放置12個(gè)月，每3個(gè)月怒取樣帳一次敢，考沙察38醫(yī)8頁(yè)項(xiàng)染目。6個(gè)月的數(shù)毒據(jù)用繼于新藥份申報(bào)王臨床顫研究，12個(gè)月的數(shù)卵據(jù)用銀于申報(bào)鐘生產(chǎn)，12個(gè)月套后繼流續(xù)考志察，醉以確享定藥羊品的有效絡(luò)期。反應(yīng)己實(shí)際傅問(wèn)題歸，但時(shí)右間長(zhǎng)濤，不題易及饒時(shí)糾釣正35藥劑緒學(xué)二、禮加速派試驗(yàn)（一績(jī)）溫伴度加廳速試競(jìng)驗(yàn)（1）預(yù)究試驗(yàn)供試數(shù)品開槳口置鼻容器辨中，60厘℃放置10天，第5、10天取勉樣，檢測(cè)松穩(wěn)定測(cè)性重主點(diǎn)考榮察項(xiàng)轉(zhuǎn)目，同時(shí)考察風(fēng)化邪失重勢(shì)情況。（2）正透式試族驗(yàn)36藥劑厘學(xué)（一次）溫福度加屆速試懸驗(yàn)（2）正術(shù)式試臭驗(yàn)a常規(guī)票試驗(yàn)（固瘡體制吊劑）恒溫：40蠟℃，恒濕：RH壇75陽(yáng)%每月喘取樣幸分析憑，3個(gè)月氧資料澤用課于新攝藥申攝報(bào)臨菜床試都驗(yàn)，6個(gè)月言資料助用朵于申質(zhì)報(bào)生蠻產(chǎn)。37藥劑謹(jǐn)學(xué)（一膜）溫笑度加渾速試榆驗(yàn)b經(jīng)典葉恒溫怎法（液掃體制駁劑）以一塵級(jí)反曠應(yīng)為陣?yán)?8藥劑絮學(xué)b經(jīng)典薄恒溫鞋法①不同姥溫度頭下定懇時(shí)取多樣測(cè)豬定含課量，C-卵-t②lg傍C-廊t回歸來(lái)得直術(shù)線方構(gòu)程，斜率m=師-k東/2凝.3建03得該溫武度下的嚼反應(yīng)勵(lì)速度血常數(shù)k39藥劑護(hù)學(xué)b經(jīng)典荒恒溫?fù)u法③根據(jù)Ar霧rh寧en跡iu拔s公式:lg動(dòng)k=邁-E牽/(蜜2.盡30救3R袍T)講+lgA;lg最k-車-1葉/T回歸臉得直線帶方程鳥，求賞得E、lgA④將上省述直胞線外云推,求得美室溫鋤下的井反應(yīng)印速度義常數(shù)k25;計(jì)算柏有效緞期t0.惕9=均0.蛾10玻54喝/k25（為暫定瓶有效沃期）40藥劑米學(xué)舉例：每毫僻升含繪有80認(rèn)0單位散的某度抗生紙素溶從液，他在25雞℃下放桃置一拜個(gè)月等其含窄量變納為每旅毫升葡含60殿0單位沸。若哲此抗膜生素東的降廉解服挺從一街級(jí)反端應(yīng)，問(wèn)：（1）第40天時(shí)能的含燦量為覺多少玩？（2）半關(guān)衰期軌為多凱少？（3）有陽(yáng)效期慘為多戲少？41藥劑請(qǐng)學(xué)解：（1）求k：由C渠=C畫0萬(wàn)eK/議RT可知竭：K=（2.臨30露3／t）lo猴gC件0/散CK=（2.遭30爬3／30）lo肌g8煩00斥/6乏00籃=0神.0趟09傻6天10.欺00滿96慢=（2.倆30勁3／40）lo絡(luò)g8鄰00燭/CC震=5劍45單位（2）求踏半衰茄期：t1填/2＝0.恭69暢3/田0.謠00忠96霜=稼7狐2.蛛7天（3）求誓有效疑期：t0租.9＝0.銹10股54慮/0奇.0罩09濾6危=崇11天42藥劑畜學(xué)（一六）溫偷度加左速實(shí)貝驗(yàn)c簡(jiǎn)便末法d謎Q10法碧自珍學(xué)e線性扇變溫齊法43藥劑漫學(xué)（二橫）濕信度加盟速實(shí)自驗(yàn)恒濕呈條件:銅25忠℃Na廈Cl飽和承溶液（相罵對(duì)濕究度75％）,KN沖O3飽和猛溶液（相旺對(duì)濕蛙度92橡.5％）樣品惡：去意包裝溫度羨：25C濕度根：75仙%、90嗓%時(shí)間肯：10天檢查妥：第5、10天檢且查P3已88項(xiàng)目+吸濕故量44藥劑鼓學(xué)（三符）光加歷速實(shí)士驗(yàn)供試到品開緞口放黃置在鎖光照茄儀器梅內(nèi)，于照箏度為（45佳0050遲0）lx的條旺件下鵝，放置10天，于捏第5、10天取六樣，考察38沖8頁(yè)項(xiàng)棋目，言和外綁觀變恥化。lu療x拉克糖斯45藥劑飲學(xué)藥品育的有群效期國(guó)家期規(guī)定:藥品涌的包睬裝標(biāo)唱簽上蘭必須斑標(biāo)明基有效竿期，其表兇達(dá)方買式按年盜月順頁(yè)序。年份要龍用四位數(shù)字幟表示日，月份要愈用兩位數(shù)表籮示（1至9月份廈數(shù)字日前須巴加0）。例如門一般烘可表皂示為濾：有烏效期映至20陶02年11月或網(wǎng)有效咐期至20晶02我.0短9。46藥劑紡學(xué)本章細(xì)要求熟練截掌握影響價(jià)制劑恢穩(wěn)定施性的扎因素弱及穩(wěn)傍定化刃方法襖；經(jīng)侍典恒醫(yī)溫法既的實(shí)摩驗(yàn)方歡法和歪數(shù)據(jù)蓮處理?yè)岱椒?掌握藥物夸制劑結(jié)化學(xué)別降解松的途敘徑，口穩(wěn)定產(chǎn)性的干簡(jiǎn)便株實(shí)驗(yàn)抄法;了解制劑評(píng)穩(wěn)定驢性的泊特點(diǎn)皇及影街響因君素47藥劑紗學(xué)練習(xí)柄題藥物崗制劑兆穩(wěn)定誼性包殿括那樓幾方變面的定內(nèi)容顏？研竊究藥兵物制獻(xiàn)劑穩(wěn)陷定性先有何黎重要封意義賺？影響輸藥物跳水解見、氧烈化的程因素寺有哪榜些？蟲應(yīng)采笑取哪雨些措芬施解施決？48藥劑桶學(xué)練習(xí)鞏題常用虎抗氧們劑有蛙哪些盈