藥理學(xué)抗心絞痛藥

關(guān)于藥理學(xué)抗心絞痛藥第1頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三一、概念心絞痛(anginapectoris)：是缺血性心肌病的常見癥狀，是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征。典型表現(xiàn)：發(fā)作時胸骨后部壓榨樣疼痛，并向左上肢放射。最常見的原因：冠狀動脈粥樣硬化，臨床90％以上與此有關(guān)，又稱冠心病，也叫缺血性心臟病。相對缺血缺氧亦可引起。疼痛的原因：心肌缺氧造成代謝產(chǎn)物堆積，刺激心臟局部交感神經(jīng)末梢，傳入中樞后在相應(yīng)的皮膚區(qū)域產(chǎn)生痛覺感受。第2頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三WHO分型（兩型）勞力性（anginapectorisofeffort)初發(fā)型：病程在1個月以內(nèi)穩(wěn)定型：病情穩(wěn)定，且病程1各月以上惡化型：有心絞痛史，近1月內(nèi)突然出現(xiàn)頻繁、持續(xù)久、疼痛重的心絞痛，可發(fā)展為心梗自發(fā)性（spontaneousanginapectoris）臥位型：臥位、安靜狀態(tài)下引起心絞痛發(fā)作中間綜合癥：胸痛介于心絞痛和心梗之間，梗塞后綜合癥：急性心梗一個月后又反復(fù)發(fā)作心絞痛，變異性心絞痛二、心絞痛臨床分類勞累、情緒激動或其他使心肌耗氧量增加等因素誘發(fā)；經(jīng)休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。主要由冠狀動脈粥樣硬化引起。胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關(guān)系。同勞力性心絞痛相比，其疼痛一般持續(xù)時間較長程度較重，并且不易為硝酸甘油所緩解。無心肌酶檢查改變。心電圖常出現(xiàn)暫時的ST段壓低或T波改變。它可單獨發(fā)生或與勞力性心絞痛合并存在。

第3頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三二、心絞痛臨床分類臨床常用分類穩(wěn)定型：不穩(wěn)定型：變異型：第4頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三三、病理改變1、正常解剖結(jié)構(gòu)及功能特點冠狀動脈起于主動脈根部，分左右兩支，行于心臟表面。正常情況下，它對血液的阻力很小。從心外膜進(jìn)入心壁的血管，一類呈叢狀分散支配心室壁的外、中層心?。▍仓В?；一類垂直進(jìn)入室壁直達(dá)心內(nèi)膜下(穿支)，直徑幾乎不減，并在心內(nèi)膜下與其它穿支構(gòu)成弓狀網(wǎng)絡(luò)，然后再分出微動脈和毛細(xì)血管。叢支和穿支在心肌纖維間形成豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，供給心肌血液。冠狀動脈在心肌內(nèi)行走，顯然會受制于心肌收縮擠壓的影響。心臟收縮時，血液不易通過，只有當(dāng)其舒張時，心臟方能得到足夠的血流，這是冠狀動脈供血的特點。左旋支Leftcircumflexartery右冠狀動脈Rightcoronoaryartery左前降支Leftanteriordescendingartery第5頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三三、病理改變2、冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致血管狹窄，造成供應(yīng)心肌的血流不足，即心肌缺血。心肌缺血缺氧是導(dǎo)致心絞痛的主要原因。不穩(wěn)定性心絞痛與粥樣硬化迅速發(fā)展，斑塊破裂+痙攣+血栓形成+血小板激活有關(guān)。第6頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三四、病理生理機(jī)制動靜脈氧分壓差心肌收縮力心率心室壁肌張力左心室壓力心室容積心肌組織血流分布狀態(tài)冠脈血流主動脈壓力冠狀血管阻力心肌耗氧心肌供氧心絞痛第7頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三心肌耗氧量的估算方法三項乘積法：

收縮壓×心率×左心室射血時間二項乘積法：

收縮壓×心率第8頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三抗心絞痛藥的治療基礎(chǔ)1、增加冠狀動脈(缺血區(qū)心肌的)供血舒張冠脈，解除冠脈痙攣或促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。2、降低心肌耗氧量降低心室壁肌張力、減慢心率、抑制心肌收縮力。3、抗血小板聚集和血栓形成。第9頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三五、臨床常用藥物按作用機(jī)制分為三類：硝酸酯類β-腎上腺素受體阻斷藥鈣通道阻滯藥第10頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

第一節(jié)硝酸酯類(nitrateesters)硝酸酯類包括硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate）戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate）第11頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三硝酸甘油nitroglycerin【化學(xué)結(jié)構(gòu)】硝酸多元酯，1846年合成，1879年用于治療心絞痛。第12頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三【體內(nèi)過程】口服：首過效應(yīng)明顯，生物利用度＜10%；舌下含服：避免“首關(guān)效應(yīng)”，生物利用度80%，1～2分鐘起效,持續(xù)20-30分。皮膚吸收：避免“首關(guān)效應(yīng)”（2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑），維持時間長，可預(yù)防發(fā)作。肝臟代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排出。第13頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三【藥理作用與機(jī)制】作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀血管和體循環(huán)血管，這是防治心絞痛的藥理基礎(chǔ)。作用機(jī)制：硝酸甘油擴(kuò)血管機(jī)制抗心絞痛機(jī)制第14頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三1、擴(kuò)血管機(jī)制硝酸甘油血管內(nèi)皮NO鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP↑cGMP依賴性蛋白激酶內(nèi)鈣釋放↓、外鈣內(nèi)流↓→[Ca2+]i↓平滑肌舒張同時抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心絞痛治療。第15頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三2、抗心絞痛機(jī)制1)降低心肌耗氧量治療量可擴(kuò)張容量血管（大靜脈），回心血量↓，心臟前負(fù)荷↓，室壁張力↓，耗氧↓。較大劑量舒張阻力血管（動脈），心臟后負(fù)荷↓。

缺點：大劑量時，動脈血壓下降反射性興奮交感神經(jīng)，使心肌收縮力↑，心率↑，心肌耗氧量↑。影響心臟區(qū)域性耗氧量：實驗表明可選擇性緩解心內(nèi)膜缺氧第16頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三2)改善缺血心肌的血供擴(kuò)張心外膜輸送血管增加心內(nèi)膜下血流量開放側(cè)支循環(huán)3)抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。心內(nèi)膜下血管因系垂直貫穿心壁，易受室壁肌張力和壓力的影響。心絞痛發(fā)作時，室內(nèi)壓增高，易造成內(nèi)膜下缺血。硝酸甘油擴(kuò)張靜脈和動脈，使左室舒張末壓力、容積降低，有利于血液從外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。2、抗心絞痛機(jī)制選擇性擴(kuò)張心外膜較大血管，對小阻力血管影響小。但缺血區(qū)局部處于高度擴(kuò)張狀態(tài)（腺苷等代謝物堆積），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血區(qū)。刺激側(cè)支生成或已有側(cè)支開放，血液通過側(cè)支流向因缺氧被動擴(kuò)張的缺血區(qū)血管。第17頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三心肌局部缺血時給硝酸甘油后輸送血管阻力血管側(cè)枝血管冠脈竊血現(xiàn)象第18頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三☆【臨床應(yīng)用】治療心絞痛：預(yù)防和緩解各類心絞痛。緩解急性發(fā)作：硝酸甘油舌下含服、氣霧吸入或口頰片；對發(fā)作頻繁的重癥心絞痛患者，首選硝酸甘油靜脈滴注，癥狀減輕后改為含服；預(yù)防發(fā)作時，選用硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯口服，也可選用硝酸甘油貼劑，戊四硝酯含片。治療急性心肌梗塞：降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，抑制血小板聚集和粘附，縮小梗塞范圍。血壓過低者慎用。治療心衰：降低前后負(fù)荷（見抗心衰藥物）治療急性呼衰、肺動脈高壓：舒張肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通氣。第19頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三【不良反應(yīng)及耐受性】血管擴(kuò)張反應(yīng)最常見：面紅（皮膚血管擴(kuò)張）、反射性心率加快（合用β阻斷劑）、搏動性頭痛（腦膜血管舒張）等。顱腦外傷，顱內(nèi)出血者禁用。高鐵血紅蛋白血癥：硝酸鹽→亞硝酸鹽（強(qiáng)氧化性），F(xiàn)e2+→Fe3+（用美藍(lán)對抗）耐受性：連續(xù)服用2～3周可出現(xiàn)耐受性（與體內(nèi)還原性巰基耗竭有關(guān)），停藥1-2周可消失。第20頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三耐受機(jī)制：血管耐受機(jī)制：血管內(nèi)硝酸酯受體巰基被耗竭。非血管機(jī)制（偽耐受）：鳥苷酸環(huán)化酶活性受損，及擴(kuò)血管后反射性交感和RAAS系統(tǒng)激活，也可使其作用減弱而出現(xiàn)耐受性?？朔褪苄缘姆椒ǎ?/p>

1.間歇給藥，減少給藥次數(shù)，間歇期換藥維持。

2.補(bǔ)充含巰基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸、半胱氨酸等。耐受機(jī)制及預(yù)防第21頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三硝酸異山梨酯(消心痛)：長效，作用弱但持久，用于預(yù)防

單硝基異山梨酯：消心痛代謝物，無首過消除，生物利用度高戊四硝酯：長效，作用較弱，起效較慢，作用維持時間長。其它硝酸酯類藥物第22頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三二、β受體阻斷藥種類繁多、作用廣泛、抗心絞痛一線藥物抗心絞痛國內(nèi)臨床常用藥物

普萘洛爾(propranolol)多用吲哚洛爾(pindolol)噻馬洛爾(timolol)美托洛爾(metoprolol)醋丁洛爾(acebutolol)第23頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三【抗心絞痛作用機(jī)制】1、減慢心率、降低心肌耗氧量（主要機(jī)制）心絞痛發(fā)作時常伴有交感活性增強(qiáng)。①阻滯心臟的1-受體,心率↓心肌收縮性↓心肌耗氧量↓。②心肌收縮力↓,心室容積↑,射血時間↑,心肌耗氧量↑。總的結(jié)果：降低心肌耗氧量。2、改善心肌缺血區(qū)供血減慢心率,舒張期相對延長,冠脈灌注時間延長,有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)；降低心肌耗氧量,擴(kuò)張冠狀動脈,促使血液流向已代償性擴(kuò)張的缺血區(qū),增加缺血區(qū)血流量；此外,增加側(cè)支循環(huán),增加缺血區(qū)血流灌注量。3、改善心肌代謝情況：抑制脂肪分解,降低血中游離脂肪酸；增加對糖的利用,降低心肌耗氧量第24頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三【臨床應(yīng)用】用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)；尤其適用于伴有心律失常及高血壓者。也可與硝酸甘油合用，協(xié)同、互補(bǔ)。不適用于變異性心絞痛。對心肌梗塞也有效，能減小梗塞范圍，慎用，抑制心肌收縮力。注意事項：用藥做到個體化，從小劑量開始給藥，停藥時應(yīng)逐漸減量，避免突然停藥誘發(fā)和加重心絞痛。第25頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三常用藥物：普萘洛爾(心得安)：阿替洛爾(氨酰心安)、美托洛爾(倍他洛克)：

選擇性β1-受體阻滯劑。注意事項：①心絞痛伴有重度心力衰竭、休克、竇性心動過緩、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者，禁用β-受體阻滯劑；②支氣管哮喘及嚴(yán)重阻塞性肺氣腫者，慎或禁用；③避免突然停藥誘發(fā)心絞痛、心肌梗死或心律失常。④血脂異常慎用。第26頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三三、鈣拮抗藥常用的鈣拮抗藥硝苯地平(nifedipine，心痛定)維拉帕米（verapamil）地爾硫卓（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）是70年代以來防治心絞痛的另一類一線藥物，可單獨應(yīng)用，也可與硝酸酯類或β受體阻斷藥合用。第27頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三【抗心絞痛作用機(jī)制】降低心肌耗氧量1）擴(kuò)血管：減輕后負(fù)荷，降低心肌耗氧量。2）心肌收縮力減弱；心率減慢：阻斷心肌細(xì)胞Ca2+通道，抑制NA釋放，使心肌耗氧量降低。增加缺血心肌的血流供應(yīng)1）舒張冠脈血管，尤其是痙攣狀態(tài)的，增加冠脈流量；2）促進(jìn)側(cè)支循環(huán)。保護(hù)心肌細(xì)胞減輕“Ca2+超載”。抑制血小板黏附和聚集。第28頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三1、對變異型心絞痛最有效，也可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的治療。適用于伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心絞痛患者。或伴有外周血管痙攣性疾病的心絞痛患者。2、急性心肌梗塞有效。鈣拮抗藥對急性心肌梗塞能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，縮小梗塞面積【臨床應(yīng)用】第29頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三【臨床應(yīng)用】硝苯地平：對冠狀動脈痙攣及變異型心絞痛最為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，與-受體阻斷藥合用有協(xié)同作用。維拉帕米：對變異型和穩(wěn)定型心絞痛都有較好療效，可解除冠脈痙攣，但與-受體阻斷藥合用應(yīng)非常慎重（抑制心臟作用強(qiáng)，引起心衰）。地爾硫卓：變異型心絞痛，不穩(wěn)定型和穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用，可減慢心率。第30頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)其他抗心絞痛藥一些新型抗心絞痛藥物：擴(kuò)血管藥物：尼可地爾：可促K通道開放，擴(kuò)血管嗎多明：鈣拮抗劑，擴(kuò)張靜脈作用強(qiáng)，各型適用。ACEI：血管保護(hù)作用，抗粥樣硬化，抗血小板聚集。適度降壓也可減少發(fā)作次數(shù)?？寡ㄋ幬铮?/p>