多基因病-多基因遺傳病

第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性與閾值假說(shuō)易感性(susceptibility)易患性(liability)閾值(threshold)

低高易患性605040302010變異數(shù)平均值μ68.28%95.46%99.74%σ圖7-6μ和σ關(guān)系圖解

（P81）易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系

第二節(jié)多基因遺傳病二、遺傳率(h2)遺傳率：多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來(lái)表示。遺傳率高：表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小1.從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率2.從患者和對(duì)照組的一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率h2＝brb：患者親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR二、遺傳率(h2)——Falconer公式Xg－一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xc－對(duì)照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xr－先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ag－一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)r－－親屬系數(shù)ar－先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)qg－一般群體發(fā)病率qc－對(duì)照親屬發(fā)病率，Pc－1-qcqr－先證者親屬發(fā)病率從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率群體發(fā)病率為0.001從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466從患者和對(duì)照組一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率b＝Pc(Xc—Xr)ac例題1

先天性房間隔缺損在一般群體中的患病率為0.1％，在100個(gè)先證者的家系中調(diào)查，先證者的一級(jí)親屬共有669人(雙親200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人發(fā)病。先證者一級(jí)親屬的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。q%=0.1X=3.090a=3.367q%=3.3%X=1.838

b=(3.090-1.838)/3.367=0.37r=0.5＝0.37/0.5=74%二、遺傳率(h2)——Holgiger公式h2

＝CMZ—CDZ100—CDZ根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大。發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個(gè)患某種病，另一個(gè)也患同樣疾病的概念。例題

對(duì)躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對(duì)單卵雙生子中，共同患病的有10對(duì)；在40對(duì)雙卵雙生子中，共同患病的有2對(duì)。依此來(lái)計(jì)算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：

第二節(jié)多基因遺傳病三、多基因病的遺傳特點(diǎn)1.包括一些常見(jiàn)病和常見(jiàn)的畸形，發(fā)病率大多超過(guò)1/1,000。2.發(fā)病有家族傾向。4.近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著。3.發(fā)病率有種族(或民族)差異。5.患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。6.隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。四、多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)1、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系相當(dāng)多的多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％。這時(shí)可用Edward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f＝P，f為患者一級(jí)親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。四、多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)2、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.113139711151、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系四、多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)3、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系4、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率的性別差異Carter效應(yīng)2、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系1、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門(mén)狹窄

群體患病率較低即閾值較高的那種性別罹患，則患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。

例如人群中男性先天性幽門(mén)狹窄的患病率高于女性，男性患病率為0.5％，女性患病率為0.1％，男性的患病率比女性高5倍，即男性發(fā)病閾值低于女性。男性患者的兒子患病率是5.5％，女兒的患病率2.4％。如為女性患者，其兒子的患病率達(dá)到19.4％，女兒的患病率達(dá)到7.3％。表明女性患者比男性患者帶有更多的致病基因。Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位案例5-1分析討論時(shí)間思考題：1、先天性唇裂的遺傳基礎(chǔ)是什么？2、遺傳特點(diǎn)與單基因遺傳有什么不同？第3節(jié)多基因病研究策略多基因病又稱為復(fù)雜?。╟omplexdisease)

有些復(fù)雜病，他們受控于一種多基因背景上其主要作用的易感主基因，或者是有是受主要環(huán)境因素的影響，有人將這類(lèi)疾病稱為寡基因?。╫ligogenicdisease)目前，多基因病的易感基因的分子遺傳學(xué)研究已經(jīng)形成了一套模式。一方面是以基因組上隨機(jī)DNA或基因多的態(tài)性標(biāo)記進(jìn)行疾病與標(biāo)記間的非親緣關(guān)系群體關(guān)聯(lián)分析及家系連鎖分析；另一方面，用候選基因檢測(cè)法或遺傳標(biāo)記來(lái)定位主基因，并用定位克隆法來(lái)鑒定這些主基因。一、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）1955年Morton利用似然性估計(jì)的原理提出了優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)法(Logoddsscoremethod)，簡(jiǎn)稱Lod法。二、受累同胞對(duì)分析法受累同胞對(duì)分析（affectedsib-pairanalysis)是連鎖分析的一種形式，其特點(diǎn)是無(wú)需直到遺傳病的遺傳方式，即可以對(duì)同胞對(duì)中某一遺傳標(biāo)記與疾病易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。兩個(gè)親本：abcd子女中：ac、ad、bc、bd三、關(guān)聯(lián)研究關(guān)聯(lián)（association）與連鎖是完全不同的兩種現(xiàn)象。連鎖是指兩個(gè)基因位于同一染色體上，并處于檢出的的距離之內(nèi)；關(guān)聯(lián)則指在某種疾病或某種性狀中，某一特定的基因的出現(xiàn)頻率較高。關(guān)聯(lián)研究是基于群體中無(wú)親緣關(guān)系的病例組和表型正常的對(duì)照組在某個(gè)遺傳病標(biāo)記上會(huì)出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計(jì)的。通過(guò)二者頻率的不同，就能推測(cè)出所研究的遺傳病標(biāo)記和某個(gè)遺傳病的易感位點(diǎn)之間是否存在因果關(guān)系或連鎖不平衡精神分裂癥（schizophrenia,SP）一、臨床特征聯(lián)想障礙情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)意志活動(dòng)減退、缺乏幻覺(jué)、妄想和緊張缺乏自知力常見(jiàn)多基因病舉例病例-1病例-1

病例-1畫(huà)家梵高為精神分裂癥患者病例-1二、遺傳因素SP與遺傳有關(guān)的依據(jù)：患者子女患病機(jī)率為35%~68%，正常人群僅為0.86％~1％。遺傳度：70%~80%同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍病例-1主要易感基因：

DRD基因

5-HTRA2HLAKCNN3

病例-1DRD基因（dopaminereceptor）DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能與SP相關(guān)；DRD3定位于3q13.3，在端腦、邊緣系統(tǒng)等表達(dá)，與感情與思維相關(guān)；DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能與SP發(fā)生相關(guān)。病例-15-HTRA213q14，基因產(chǎn)物為G蛋白藕聯(lián)受體分布于帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)等目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產(chǎn)生藥效的。病例-1HLA（6p21.31）

某些SP患者存在自身免疫現(xiàn)象，推測(cè)HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程；研究證實(shí)HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂癥呈正相關(guān)；HLA-DR4、DQB1與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)。病例-1其他相關(guān)基因茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2）KCNN3（1q21）細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP。7q21.2-q21.3）載脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE。19q13.2）單胺氧化酶基因（monoamineoxidase，MAO，Xp21.3）病例-1病例-1三、環(huán)境因素

病例-1糖尿?。╠iabetesmellitus）一、臨床表現(xiàn)胰島素依賴型糖尿?。↖DIM）

也稱為I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就發(fā)病，起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病情；非胰島素依賴型糖尿?。∟IDIM）

常發(fā)生于中年以后，稱為II型糖尿病，患者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。病例-21型DM和2型DM主要特征比較特征1型DM2型DM發(fā)病年齡胰島素分泌胰島素抵抗自身免疫肥胖單卵雙生一致性同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)通常小于40歲無(wú)不有不常見(jiàn)0.35～0.501%～6%通常大于40歲部分有有無(wú)常見(jiàn)0.9010%~15%病例-2二、遺傳因素

與遺傳有關(guān)的依據(jù)：家族史：25%-50%近親結(jié)婚遺傳度：75%同卵雙生：45-96%，異卵雙生：3%病例-2糖尿病的候選基因核基因胰島素基因定位于11p15，3個(gè)外顯子、2個(gè)內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5個(gè)位點(diǎn)的突變與糖尿病發(fā)生有關(guān)。胰島素受體基因定位于19p13，22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)含子，突變后受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結(jié)合葡萄糖激酶（GCK）基因。定位于7p，10個(gè)外顯子，多發(fā)生錯(cuò)義突變，GCK結(jié)構(gòu)改變，酶活性降低。GCK的突變可導(dǎo)致一種青少年起病的成年型糖尿病。HLA多態(tài)性各種HLA等位基因本身并不一定直接導(dǎo)致糖尿病，但可能協(xié)同糖尿病的易感基因發(fā)揮作用。病例-2線粒體基因mtDNA中tRNA基因3243位點(diǎn)