多重耐藥菌的治療及預(yù)防-課件

多重耐藥菌的治療及預(yù)防泌尿外科腎移植科12020/12/15多重耐藥菌醫(yī)院感染的預(yù)防與控制措施22020/12/15精品資料32020/12/15你怎么稱呼老師？如果老師最后沒(méi)有總結(jié)一節(jié)課的重點(diǎn)的難點(diǎn)，你是否會(huì)認(rèn)為老師的教學(xué)方法需要改進(jìn)？你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽(yáng)曬，也不怕那風(fēng)雨狂，只怕先生罵我笨，沒(méi)有學(xué)問(wèn)無(wú)顏見(jiàn)爹娘……”“太陽(yáng)當(dāng)空照，花兒對(duì)我笑，小鳥(niǎo)說(shuō)早早早……”42020/12/152007年11月：JAMA刊報(bào)，被稱為“超級(jí)病菌”MRSA正在美國(guó)國(guó)內(nèi)蔓延，預(yù)計(jì)每年有超過(guò)9萬(wàn)人感染這一病菌，被列為世界三大最難解決感染性疾患第1位，年致死的人數(shù)可能超過(guò)艾滋病。2007年11月：上海發(fā)現(xiàn)“超級(jí)細(xì)菌”感染患者。2010年8月《柳葉刀-感染》雜志披露英國(guó)、印度，巴基斯坦存在“超級(jí)細(xì)菌”以來(lái)，在不足三個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，“超級(jí)耐藥菌”疫情已經(jīng)在世界范圍內(nèi)流行，感染“超級(jí)細(xì)菌”的人數(shù)不斷攀升、死亡病例不斷增加。52020/12/152010年10月，我國(guó)發(fā)現(xiàn)三例“超級(jí)細(xì)菌”感染病例：在寧夏的兩名新生兒和福建的一名老年死亡病例者身上，分別檢出了三株“超級(jí)耐藥菌”。中國(guó)的感染病例沒(méi)有“跨國(guó)醫(yī)療旅游”的經(jīng)歷，并且發(fā)現(xiàn)的“超級(jí)細(xì)菌”也屬于人體的正常菌群或條件致病菌。這與此前國(guó)外報(bào)道的“超級(jí)細(xì)菌”感染病例明顯不同。62020/12/15多重耐藥菌（MDR）:指對(duì)臨床常用抗菌藥物主要分類(lèi)的三類(lèi)或三類(lèi)以上同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。一種微生物對(duì)三類(lèi)（比如氨基糖苷類(lèi)、紅霉素、B－內(nèi)酰胺類(lèi)）或三類(lèi)以上抗生素同時(shí)耐藥，而不是同一類(lèi)抗生素中的三種。什么是多重耐藥菌？72020/12/15一般來(lái)說(shuō)，多重耐藥菌就是指對(duì)下列5類(lèi)抗生素中的3類(lèi)及3類(lèi)以上抗生素耐藥抗假單胞菌的頭孢菌素類(lèi)碳青酶烯類(lèi)B-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑喹諾酮類(lèi)氨基糖苷類(lèi)82020/12/15泛耐藥菌（PDR)：又稱“超級(jí)細(xì)菌”，指對(duì)所有分類(lèi)的常用抗菌藥物全部耐藥的細(xì)菌，革蘭氏陰性桿菌對(duì)包括黏菌素和替加環(huán)素在內(nèi)的全部抗菌藥物耐藥，革蘭氏陽(yáng)性球菌對(duì)包括糖肽類(lèi)和利奈唑胺在內(nèi)的全部抗菌藥物耐藥。什么是廣泛耐藥菌？廣泛耐藥菌（XDR)：廣泛耐藥菌，指對(duì)常用抗菌藥物幾乎部耐藥的細(xì)菌，革氏陰性桿菌僅對(duì)黏菌素和替加環(huán)素敏感，革蘭氏陽(yáng)性球菌僅對(duì)糖肽類(lèi)和利奈唑胺敏感。什么是泛耐藥菌？92020/12/15多重耐藥性(MDR)：指細(xì)菌同時(shí)對(duì)多種常用抗菌藥物發(fā)生的耐藥性,主要機(jī)制是外排膜泵基因突變,其次是外膜滲透性的改變和產(chǎn)生超廣譜酶。最多見(jiàn)的是革蘭陽(yáng)性菌的MDR-TB和MDR-MRSA，以及常在ICU中出現(xiàn)的鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌，僅對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感;嗜麥芽窄食單胞菌幾乎對(duì)復(fù)方新諾明以外的全部抗菌藥耐藥。MDR的出現(xiàn)決定了聯(lián)合用藥的必然；MDR菌株的高頻率出現(xiàn)，意味著抗微生物藥物時(shí)代即將結(jié)束。什么是細(xì)菌的多重耐藥性？102020/12/151、滅活酶的產(chǎn)生（如β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷鈍化酶等）；2、靶位改變（如青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)改變等3、胞膜通透性改變，使藥物不易進(jìn)入；4、細(xì)菌泵出系統(tǒng)增多、增強(qiáng)，以排出已進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的藥物；5、胞膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)減少、建立新代謝途徑、增加拮抗藥物等，兩種以上的機(jī)制常可同時(shí)啟動(dòng)。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制1112020/12/15細(xì)菌特別是條件致病菌，因經(jīng)常有機(jī)會(huì)與各種抗菌藥物接觸，故在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)粒、染色體、轉(zhuǎn)座子、整合子等上可有一種耐藥基因或多種耐藥基因的積聚，并藉結(jié)合、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化而在不同種細(xì)菌、革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌間彼此頻繁交換，耐藥基因一旦獲得則較長(zhǎng)期存留。轉(zhuǎn)座子和整合子以及更小的DNA片段，由于分子量小和活動(dòng)自如，故在耐藥基因轉(zhuǎn)移和MDR形成中起主導(dǎo)作用。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制2122020/12/15在正常情況下，由染色體介導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥菌，往往帶有一定的缺陷，生長(zhǎng)繁殖較慢；而由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥菌，則與敏感菌一樣，可迅速生長(zhǎng)繁殖。但是，無(wú)論由質(zhì)粒或染色體一介導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥性，一般只發(fā)生于少數(shù)細(xì)菌中，難與占?jí)旱箖?yōu)勢(shì)的敏感菌競(jìng)爭(zhēng)，故其危害性不大；只有當(dāng)敏感菌因抗菌藥物的選擇性壓力(selectivepressure)而被大量殺滅后，耐藥菌才得以迅速繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌，并導(dǎo)致各種感染的發(fā)生。因此耐藥菌及MDR的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用，特別是無(wú)指征濫用的后果。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制3132020/12/15142020/12/15耐藥菌產(chǎn)生增加（抗生素選擇性壓力）：由于醫(yī)生、畜牧業(yè)過(guò)多地使用抗生素，造成對(duì)基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進(jìn)行了篩選。耐藥菌傳播增加：通過(guò)醫(yī)護(hù)人員尤其手的接觸，細(xì)菌在病人間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播，以及隨后通過(guò)宿主病人的轉(zhuǎn)移，耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進(jìn)行傳播。耐藥細(xì)菌增加的原因152020/12/15微生物耐藥率不斷增加的原因主要是：不合理使用和濫用抗菌藥物。如美國(guó)用于人類(lèi)抗感染與農(nóng)牧業(yè)應(yīng)用各占50%，其中用于院內(nèi)抗感染僅占20%，而社區(qū)卻占了80%，濫用率為%~20%50%；在農(nóng)牧業(yè)中治療性應(yīng)用僅占20%，而預(yù)防和促生長(zhǎng)應(yīng)用卻占了80%，濫用率為40%~80%，每年有4萬(wàn)死亡病例是由耐藥菌所致。我國(guó)的濫用現(xiàn)象較美國(guó)更為嚴(yán)重，WHO對(duì)我國(guó)濫用抗菌藥的評(píng)估是：中國(guó)97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥；在初級(jí)醫(yī)療保健體系中30%~60%患者使用了抗菌藥。耐藥細(xì)菌增加的原因162020/12/15耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）細(xì)菌耐碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌（CRE）（如產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β內(nèi)酰胺酶[NDM-1]或產(chǎn)碳青霉烯酶[KPC]的腸桿菌科細(xì)菌）耐碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等常見(jiàn)多重耐藥菌172020/12/15多重耐藥易感人群既往攜帶或感染了MDROs在MDROs感染率高的科住院高危手術(shù)免疫抑制劑應(yīng)用插管或侵入性操作使用廣譜抗菌藥物，或長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物呼吸機(jī)應(yīng)用182020/12/15192020/12/15治療費(fèi)用高療效不佳，病死率高住院時(shí)間延長(zhǎng)，病人滿意度下降毒性可能增加醫(yī)療安全的質(zhì)量降低細(xì)菌耐藥性的五大危害202020/12/15患者隔離：嚴(yán)格管理MDR感染患者(及帶菌者)，辟專(zhuān)室、專(zhuān)區(qū)進(jìn)行隔離；專(zhuān)人護(hù)理：由訓(xùn)練有素的專(zhuān)職醫(yī)護(hù)人員對(duì)MDR感染者進(jìn)行醫(yī)療護(hù)理；避免傳播：檢查每一病員前必須用消毒液洗凈雙手，并按需要更換口罩、白大衣或手套；

環(huán)境消毒：每日嚴(yán)格進(jìn)行病室的環(huán)境消毒；合理使用抗菌藥物；特殊抗菌藥物要嚴(yán)格審批：嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物的管理制度，抗菌藥物必須有合格醫(yī)生的處方，萬(wàn)古霉素、廣譜頭孢菌素類(lèi)對(duì)于多重耐藥菌患者的處理212020/12/15抗菌藥物：對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用，是防治細(xì)菌感染性疾病的一類(lèi)藥物?？咕V：每種抗菌藥物都有一定的抗菌范圍。窄譜抗菌藥物、廣譜抗菌藥物?？咕钚裕褐杆幬镆种苹驓缥⑸锏哪芰?。抑菌藥（紅、氯、四、磺等）、殺菌藥（青、鏈、頭孢等）抗菌藥物222020/12/15抗葉酸代謝；磺胺類(lèi)與TMP等。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成；青、頭孢、萬(wàn)古、桿菌肽影響胞漿膜的通透性；多粘菌素、制霉菌素。抑制蛋白質(zhì)合成；紅、氯、林可，四環(huán)、力復(fù)，氨基甙類(lèi)抑制核酸代謝。喹諾酮類(lèi)、利福平。抗菌藥作用機(jī)制232020/12/15242020/12/151、盡量不用：規(guī)定6類(lèi)手術(shù)不能用抗生素；2、盡量少用：預(yù)防性使用抗生素，不能大于24小時(shí)，延長(zhǎng)應(yīng)用不能超過(guò)72小時(shí)；3、科學(xué)使用：術(shù)前30分鐘靜滴，按代謝速度分次使用維持藥濃度；4、按微生物培養(yǎng)結(jié)果選擇敏感藥物：痰液、血液、體液、創(chuàng)面、植入物細(xì)菌培養(yǎng)；5、按抗生素的抗菌譜選擇：G+、G-、球菌、桿菌、厭氧菌等如何科學(xué)合理使用抗生素？252020/12/157、依據(jù)價(jià)格：先低后高；8、依據(jù)級(jí)別：由低到高；9、注意霉菌感染：防止菌群失調(diào)，必要時(shí)加用抗霉菌藥物，定期監(jiān)測(cè)大小便；10、注意療程：一般抗菌藥物應(yīng)用3天，有效繼續(xù)應(yīng)用，若無(wú)效，立即換藥，7-10天為一療程，盡量別延長(zhǎng)療程。如何科學(xué)合理使用抗生素？262020/12/15碳青霉烯類(lèi)藥物一直是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌最有效的抗菌藥物,但目前已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)其耐藥菌株。肺炎克雷伯菌之所以會(huì)耐藥：產(chǎn)碳青霉烯酶。我國(guó)家發(fā)現(xiàn)的肺克的耐藥機(jī)理主要是產(chǎn)KPC，其占全部耐藥細(xì)菌的90%以上。產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC)的治療對(duì)策272020/12/15碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥可能機(jī)理藥物作用靶位的特異性改變細(xì)菌產(chǎn)生碳青霉烯酶（最為嚴(yán)重）由產(chǎn)生質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺醇合并外膜蛋白的缺失或數(shù)量的減少282020/12/15碳青霉烯酶碳青霉烯酶是指對(duì)美羅培南、亞胺培南和厄他培南等碳青霉烯類(lèi)抗生素有水解能力的一類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶，目前已發(fā)現(xiàn)的種類(lèi)已多達(dá)幾十種，屬于Ambler分子分類(lèi)中的A、B、D類(lèi)酶。A類(lèi)屬于絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌GES,KPC,SME等B類(lèi)屬于金屬β-內(nèi)酰胺酶非發(fā)酵菌和腸桿菌科細(xì)菌IMP,VIM,NDM等D類(lèi)屬于絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶不動(dòng)桿菌和腸桿菌科細(xì)菌OXA-23，OXA-24，OXA-58等碳青霉烯酶返回目錄292020/12/15▲可以由質(zhì)粒介導(dǎo)傳播，傳播速度快，耐藥譜廣泛，具有暴發(fā)流行趨勢(shì)。▲現(xiàn)已報(bào)道的KPC亞型包括有KPC-1到KPC15共15種亞型。ＫＰＣ型碳青霉烯酶302020/12/15◆1996年Yigit在美國(guó)北卡羅萊納州一株對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)，由質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯酶KPC-1?！鬕PC-1耐藥表型表現(xiàn)出高度亞胺培南和美羅培南耐藥性(MIC都為16μg/ml)?！鬕PC-1由大約50kb的非接合性質(zhì)粒所攜帶,其活性可被克拉維酸所抑制。KPC-1312020/12/15◆1998-1999年KPC-2在馬里蘭的肺炎克雷伯菌中被發(fā)現(xiàn)?！鬕PC-2活性可被酶抑制劑克拉維酸和他唑巴坦抑制,但不被EDTA和NaCl抑制?！鬕PC-2與KPC-1的同源性為99%?！鬕PC-2的等電點(diǎn)是6.7。KPC-2322020/12/15改良的Hodge試驗(yàn)原理------待測(cè)菌產(chǎn)生的碳青霉烯酶水解滅活碳青霉烯類(lèi)抗生素，從而使原本被抑制的大腸埃希菌得以繼續(xù)生長(zhǎng)。特點(diǎn)------以其對(duì)碳青霉烯酶檢測(cè)的可接受的敏感性和特異性而被CLSI推薦應(yīng)用于臨床檢測(cè)KPC酶的存在。缺點(diǎn)-------假陰性:主要是腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生金屬碳青霉烯酶水解能力較弱；假陽(yáng)性：可以確證產(chǎn)碳青霉烯酶，但并不能確定是產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶。KPC酶的檢測(cè)332020/12/15分子生物學(xué)檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)------分子生物學(xué)工具如PCR，是檢測(cè)產(chǎn)KPC細(xì)菌的金標(biāo)準(zhǔn)。特點(diǎn)------可應(yīng)用于臨床標(biāo)本或菌落的檢測(cè)，并可協(xié)助査找病原菌的傳染源及其傳播途徑。局限性------需要專(zhuān)業(yè)技術(shù)、專(zhuān)業(yè)設(shè)備、成本高。在產(chǎn)KPC酶菌株爆發(fā)流行時(shí)可考慮應(yīng)用菌落雜交法進(jìn)行大規(guī)模的碳青霉烯酶分離株的高效篩選。KPC酶的檢測(cè)342020/12/15產(chǎn)KPC菌株感染的治療方案目前KPC感染的抗菌劑被分類(lèi)到下列組群：多黏菌素、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、β-內(nèi)酰胺加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、磷霉素和四環(huán)素類(lèi)。352020/12/15多粘菌素多種體外研究表明當(dāng)多黏菌素與替加環(huán)素，碳青霉烯類(lèi)或利福平聯(lián)合使用時(shí)具殺菌的活性的增加，而單一療法常導(dǎo)致明顯的耐藥產(chǎn)生。復(fù)合療法可能阻礙了KPC菌株進(jìn)一步耐藥的產(chǎn)生。復(fù)合療法：碳青霉烯類(lèi)加多黏菌素E，替加環(huán)素加多黏菌素E，阿米卡星加多黏菌素E。復(fù)合療法可能是控制KPC感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情況下，決定哪種抗生素與多黏菌素聯(lián)合使用仍然需要在今后進(jìn)一步的臨床研究。362020/12/15碳青霉烯類(lèi)文獻(xiàn)報(bào)道碳青霉烯類(lèi)的單一療法相對(duì)于碳青霉烯類(lèi)的復(fù)合療法有更高的治療失敗率（60％和26％，P＝0．03）。在接受基于碳青霉烯類(lèi)復(fù)合療法的病例中74％（14/19）的患者治療成功。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，也可考慮治療尿路感染（如碳青霉烯類(lèi)克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦），但這些治療經(jīng)驗(yàn)還有待研究證實(shí)。372020/12/15替加環(huán)素體外研究證實(shí)細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素100%敏感，但由于其血清濃度較低，臨床療效較差，故不推薦用于血液感染；由于藥物在尿道中所能達(dá)到的有效濃度較低，也不適合治療尿路感染，但是也有文獻(xiàn)報(bào)道用替加環(huán)素單一療法治療尿路感染的KPC患者獲得了成功。替加環(huán)素對(duì)假單胞菌屬的活性有限，因?yàn)樘婕迎h(huán)素是抑菌劑，復(fù)合療法可能被要求來(lái)達(dá)到殺菌的活性，但是接受替加環(huán)素單一療法的與接受復(fù)合治療的病例從失敗率看沒(méi)有明顯不同（29％和37％，P＝0．4）。382020/12/15氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)單一療法相對(duì)于復(fù)合療法的治療失敗率沒(méi)有明顯不同。復(fù)合治療：最常見(jiàn)的治療是阿米卡星加多黏菌素E，然后是氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹諾酮，氨基糖苷加替加環(huán)素，慶大霉素加氨曲南，阿米卡星加四環(huán)素。最常使用的氨基糖苷復(fù)合療法是阿米卡星加多黏菌素，但是這種復(fù)合療法帶來(lái)的潛在上升中毒性腎損害是值得注意的。氨基糖苷類(lèi)抗生素由于其穿透力差，也不適合用于治療膿腫和腹腔內(nèi)感染。392020/12/15有人主張口服磷霉素、呋喃妥因可考慮治療尿路感染；

但這些治療經(jīng)驗(yàn)還有待研究證實(shí)。單一療法比復(fù)合療法的失敗率高，在控制KPC產(chǎn)生的細(xì)菌造成的感染，尤其是重癥感染時(shí)多黏菌素和氨基糖苷類(lèi)單獨(dú)使用時(shí)比復(fù)合使用治療失敗率更高，然而哪種抗菌劑的聯(lián)合使用是最優(yōu)的還沒(méi)有定論。在對(duì)產(chǎn)KPC酶菌株治療時(shí)，臨床醫(yī)生也應(yīng)考慮除藥敏結(jié)果之外的藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)方面的問(wèn)題，臨床用藥應(yīng)考慮患者感染部位所能達(dá)到的藥物濃度。其它402020/12/15阿維巴坦及復(fù)方制劑：頭孢他啶阿維巴坦產(chǎn)ＫＰＣ酶是目前腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的最主要原因。產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌對(duì)如喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素、替加環(huán)素等其他類(lèi)別抗菌藥物亦可耐藥。新型的酶抑制劑412020/12/15β內(nèi)酰胺酶根據(jù)氨基酸和核苷酸序列可分為絲氨酸β內(nèi)酰胺酶（AmblerＡ組、C組和D組）和金屬酶（B組），現(xiàn)有的酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制Ａ組的β內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦抑酶譜更廣，可抑制A組（包括ESBL及KPC酶）、C組（主要是AmpＣ酶）和部分D組β內(nèi)酰胺酶,且抑制作用更強(qiáng)。阿維巴坦抑制一個(gè)β內(nèi)酰胺酶分子僅需1～5個(gè)阿維巴坦分子，他唑巴坦和克拉維酸則需要55～214個(gè)分子.422020/12/15阿維巴坦對(duì)碳青霉烯酶KPC2和C類(lèi)β內(nèi)酰胺酶,顯著優(yōu)于其他的酶抑制劑復(fù)方制劑的阿維巴坦本身并不具有抗菌活性，但可增強(qiáng)頭孢他啶和頭孢羅膦對(duì)產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性。阿維巴坦可大幅降低頭孢他啶對(duì)產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）。432020/12/15對(duì)于產(chǎn)A類(lèi)ESBLs者，MIC降低4～1024倍；對(duì)于D類(lèi)產(chǎn)ESBLs者，