激素和其作用機制培訓(xùn)課件

概述主要激素的化學(xué)與生理生化功能激素作用機制與受體細胞膜受體作用機制細胞內(nèi)受體作用機制內(nèi)容提綱7/24/20231激素和其作用機制

細胞信息傳遞(SignalTransduction)

細胞外信息如何傳入細胞內(nèi)并引起細胞反應(yīng)不同亞群細胞之間的協(xié)調(diào)配合

信息物質(zhì)（signalmolecules）：調(diào)節(jié)細胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)7/24/20232激素和其作用機制信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動靶細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程

特定的細胞釋放信息物質(zhì)7/24/20233激素和其作用機制年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini7/24/20234激素和其作用機制年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003年細胞膜離子通道作用機制PeterAgreRoderickMacKinnon2004年嗅受體及其作用機制RichardAxel，LindaB.Buck7/24/20235激素和其作用機制細胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)

由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)，又稱為第一信使(firstmessenger)細胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

在細胞內(nèi)傳遞細胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)，由第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激在細胞內(nèi)產(chǎn)生，包括第二信使及第三信使信息物質(zhì)的分類7/24/20236激素和其作用機制神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)分泌激素局部化學(xué)介質(zhì)氣體信號其他細胞間信息物質(zhì)蛋白質(zhì)及肽類氨基酸及其衍生物類固醇激素脂酸衍生物氣體化學(xué)本質(zhì)作用方式7/24/20237激素和其作用機制細胞間信息物質(zhì)影響細胞功能的途徑種類信息物質(zhì)受體引起細胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、–氨基丁酸質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細胞的代謝和基因表達類固醇激素、甲狀腺素胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄生長因子類胰島素樣生長因-1、表皮生長因子、血小板衍生生長因子質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細胞的代謝和基因表達維生素維生素A、維生素D胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄7/24/20238激素和其作用機制無機離子：如Ca2+脂類衍生物：

如DAG，花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物，Cer（神經(jīng)酰胺）等糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP，cGMP信號蛋白分子：如Ras和底物酶

細胞內(nèi)信息分子化學(xué)本質(zhì)7/24/20239激素和其作用機制第二信使(secondarymessenger)

Ca2+、

DAG、IP3、

Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等這類在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物。第三信使(thirdmessenger)

負責(zé)細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。7/24/202310激素和其作用機制第三節(jié)受體

Receptor7/24/202311激素和其作用機制

受體與配體的概念受體-配體結(jié)合的特性受體的分類、一般結(jié)構(gòu)及功能

（一）受體的分類（二）膜受體類型（三）胞內(nèi)受體7/24/202312激素和其作用機制一、受體與配體的概念受體(receptor)是細胞膜上或細胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)合，然后將識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內(nèi)部，進而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。（一）受體的概念7/24/202313激素和其作用機制（二）配體的概念對受體具有選擇性結(jié)合能力，結(jié)合后使該細胞產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的生物活性化學(xué)信號分子，稱為配體（ligand）7/24/202314激素和其作用機制激動劑(agonist)

拮抗劑(antagonist)-雖然能與受體結(jié)合，但并不使靶細胞產(chǎn)生生物效應(yīng)的配體，它可拮抗激動劑的作用

部分激動劑(partialagonist)-既具有激動作用，又具有拮抗作用的配體

反向激動劑(inverseagonist)-又稱為負性拮抗劑(negativeantagonist)或抑制激動劑(inhibitoryagonist)，使靶細胞產(chǎn)生的生物效應(yīng)與激動劑引起的效應(yīng)正好相反7/24/202315激素和其作用機制可飽和性高度親和力高度專一性可逆性結(jié)合的生物學(xué)效應(yīng)體外重組受體的功能再現(xiàn)性二、受體-配體結(jié)合的特性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線7/24/202316激素和其作用機制1.膜受體——絕大部分是鑲嵌糖蛋白（一）受體的分類三、受體的分類、結(jié)構(gòu)及功能其配體信號分子為親水性物質(zhì)，如細胞因子，蛋白多肽類激素，水溶性激素，前列腺素，親水性神經(jīng)遞質(zhì)等，不能通透靶細胞膜進入胞內(nèi)7/24/202317激素和其作用機制2.胞內(nèi)受體——全部為DNA結(jié)合蛋白某些配體信號分子可以直接穿過靶細胞膜，與細胞漿或細胞核受體相互作用，通過調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄，利用基因表達產(chǎn)物的表達上調(diào)或下調(diào)，由此啟動一系列的生化反應(yīng)，最終導(dǎo)致靶細胞產(chǎn)生生物效應(yīng)。7/24/202318激素和其作用機制1.G蛋白耦聯(lián)受體2.離子通道受體3.具有內(nèi)在酶活性的受體4.與酪氨酸蛋白激酶活性相關(guān)的受體（二）膜受體類型7/24/202319激素和其作用機制1.G蛋白偶聯(lián)受體

(G-proteincoupledreceptors，GPCRs)G蛋白偶聯(lián)區(qū)7/24/202320激素和其作用機制G蛋白(guanylatebindingprotein)

——鳥苷酸結(jié)合蛋白是一類與GTP或GDP相結(jié)合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個亞基組成。有兩種構(gòu)象：

①非活性型：亞基與GDP結(jié)合，并與、亞基形成異源三聚體

②活性型：亞基與GTP結(jié)合，并與、亞基二聚體分離7/24/202321激素和其作用機制7/24/202322激素和其作用機制7/24/202323激素和其作用機制G蛋白的主要類型7/24/202324激素和其作用機制GRCPs的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑7/24/202325激素和其作用機制兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變7/24/202326激素和其作用機制2.離子通道受體

(Ion-channelreceptors)

受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié)。當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)與他們結(jié)合后，可使細胞膜上的離子通道打開或關(guān)閉，從而改變膜的通透性。7/24/202327激素和其作用機制（1）受體酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-proteinkinase,TPK)系統(tǒng)（2）受體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶系統(tǒng)（3）受體鳥氨酸環(huán)化酶系統(tǒng)（4）受體NO合酶系統(tǒng)3.具有內(nèi)在酶活性的受體(receotorswithintrinsicenzymaticactivity)7/24/202328激素和其作用機制

含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細胞生長因子細胞膜7/24/202329激素和其作用機制TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性7/24/202330激素和其作用機制配體非催化型受體活化JAKs激活STAT調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)4.與酪氨酸蛋白激酶活性相關(guān)的受體7/24/202331激素和其作用機制干擾素激活JAK、STAT，并誘導(dǎo)STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制7/24/202332激素和其作用機制位于胞漿和細胞核內(nèi)，多為DNA結(jié)合蛋白，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA分子結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。能與此型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等。（三）胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）7/24/202333激素和其作用機制(1)DNA結(jié)合區(qū)：含鋅指結(jié)構(gòu)，與DNA結(jié)合(2)核定位序列：引導(dǎo)受體向核內(nèi)移動(3)激素結(jié)合區(qū)：使受體二聚化；激活轉(zhuǎn)錄(4)受體調(diào)節(jié)區(qū)：具轉(zhuǎn)錄激活作用受體調(diào)節(jié)區(qū)DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)NH2COOH核定位序列7/24/202334激素和其作用機制不同類型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式7/24/202335激素和其作用機制第四節(jié)

細胞膜受體作用機制

MechanismofSignalTransductionbyMembraneReceptors7/24/202336激素和其作用機制通過第二信使介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP-蛋白激酶途徑Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑cGMP-蛋白激酶途徑通過相關(guān)蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有絲分裂原激活蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶細胞對配體信號的響應(yīng)7/24/202337激素和其作用機制（一）cAMP-蛋白激酶途徑胰高血糖素、腎上腺素促腎上腺皮質(zhì)激素ATPcAMP5’-AMP磷酸二酯酶胰島素等G蛋白(Gi)一、通過第二信使介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶細胞質(zhì)膜上的特異性受體G蛋白(Gs)腺苷酸環(huán)化酶(AC)++7/24/202338激素和其作用機制cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)7/24/202339激素和其作用機制cAMP的作用機制cAMP對細胞的調(diào)節(jié)作用是通過激活cAMP依賴性蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)系統(tǒng)來實現(xiàn)的。CCRR+4cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP7/24/202340激素和其作用機制

PKA的作用

（1）對代謝的調(diào)節(jié)作用PKA催化代謝酶磷酸化，通過共價修飾作用調(diào)節(jié)酶的活性，從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝（2）對基因表達的調(diào)節(jié)作用PKA催化CREB中特定的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，使CREB形成同源二聚體，與DNA上的CRE結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。7/24/202341激素和其作用機制GsACATPcAMPCCRRCC酶或功能蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMP轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域CREBNPiPiPi細胞膜核膜cAMP-蛋白激酶途徑(cAMPresponseelemnetbindingprotein,cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白）PKA7/24/202342激素和其作用機制ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢ細胞核PiPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)ＣＲＥＢPiＣＲＥＢＣＲＥＢPi核膜ＣPKA對基因表達的調(diào)節(jié)作用7/24/202343激素和其作用機制PKA對底物蛋白的磷酸化作用底物蛋白磷酸化后果生理意義糖原合酶磷酸化酶b激酶激素敏感脂肪酶CREB組蛋白核蛋白體蛋白微管蛋白心肌肌原蛋白心肌肌漿網(wǎng)膜蛋白失活激活激活活化轉(zhuǎn)錄因子作用失去對轉(zhuǎn)錄的阻遏作用加速翻譯膜蛋白構(gòu)象及功能改變易與Ca2+結(jié)合加速Ca2+釋入肌漿網(wǎng)抑制糖原合成促進糖原分解促進脂肪動員加速基因轉(zhuǎn)錄加速轉(zhuǎn)錄，促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成改變膜對水及離子的通透性影響細胞分泌加速肌纖維舒張7/24/202344激素和其作用機制GsACATPcAMPCCRRCCRR2cAMP2cAMP細胞膜胰高血糖素是如何升高血糖的？血糖降低分泌胰高血糖素EEPi7/24/202345激素和其作用機制血糖食物糖

肝糖原

非糖物質(zhì)

CO2+H2O

肝(肌)糖原

其它糖

脂肪、氨基酸

尿糖﹥腎糖閾血糖的來源和去路糖原合酶糖原磷酸化酶丙酮酸激酶等乙酰CoA羧化酶-P-P甘油三酯脂肪酶-P-P-P7/24/202346激素和其作用機制（二）Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑Ca2+-鈣調(diào)蛋白(Ca2+-CAM)依賴性途徑7/24/202347激素和其作用機制Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素靶細胞質(zhì)膜上的特異性受體G蛋白(Gp)磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC)磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)IP3+DAG7/24/202348激素和其作用機制DAG，IP3的生物合成7/24/202349激素和其作用機制DAG生成后仍留在質(zhì)膜上，在磷脂酰絲氨酸和Ca2+的配合下，激活蛋白激酶C（PKC）。IP3生成后，從膜上擴散至胞漿中與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，從而促進這些鈣儲庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高。在DAG和膜磷脂共同誘導(dǎo)下，PKC被激活。7/24/202350激素和其作用機制PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能

（1）PKC的結(jié)構(gòu)與分型其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域。C1：富含Cys，DAG、ATP結(jié)合部位C2：Ca2+結(jié)合部位調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域C3：ATP結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所催化結(jié)構(gòu)域7/24/202351激素和其作用機制（2）PKC的生理功能

對代謝的調(diào)節(jié)作用催化一系列靶蛋白的絲/蘇氨酸殘基磷酸化而改變功能蛋白的活性和性質(zhì)。

靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶，從而影響細胞內(nèi)信息的傳遞，啟動一系列生理、生化反應(yīng)。對基因表達的調(diào)節(jié)作用7/24/202352激素和其作用機制Ca2+-鈣調(diào)蛋白(CAM)依賴性蛋白激酶途徑Ca2+濃度≥10-2mmol/LCa2+與CaM結(jié)合Ca2+-CaM激酶磷酸化蛋白質(zhì)的絲/蘇氨酸殘基激活功能蛋白或使之失活7/24/202353激素和其作用機制（三）cGMP-蛋白激酶途徑信息分子靶細胞膜受體/胞內(nèi)可溶性受體鳥苷酸環(huán)化酶(GC)GTPcGMP

cGMP依賴性蛋白激酶（蛋白激酶G）有關(guān)蛋白或有關(guān)酶類的絲/蘇氨酸殘基磷酸化7/24/202354激素和其作用機制使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP激素R胞膜*生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌?？扇苄允荏w7/24/202355激素和其作用機制酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-proteinkinase,TPK)1.受體型TPK：催化型受體，位于細胞質(zhì)膜上。當(dāng)與配體結(jié)合后，大多數(shù)發(fā)生二聚化而被激活，自身磷酸化2.非受體型TPK：位于胞漿中，常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。二、通過相關(guān)蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)7/24/202356激素和其作用機制組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,

Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)

GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)：接頭蛋白，含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域

SOS(sonofsevenless)：富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合；并具有核苷酸轉(zhuǎn)移酶活性，促使Ras的GDP換成GTP

Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的G亞基

Raf蛋白：具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性

MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)系統(tǒng)三、有絲分裂原激活蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)7/24/202357激素和其作用機制細胞外信號受體型TPK自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS激活Ras蛋白(Ras-GTP)活化Raf蛋白(絲氨酸/蘇氨酸激酶活性)激活有絲分裂原蛋白激酶系統(tǒng)（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）