PK-PD在抗菌藥物臨床治療中的應(yīng)用課件

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模型在抗菌藥物

臨床治療中的應(yīng)用

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模型在抗菌藥物

臨床治療中的應(yīng)用

1●藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic,PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分?！馪K/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案?jìng)涫荜P(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一?！袼巹?dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（P2劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)圖1.抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokine3●藥動(dòng)學(xué)在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過(guò)程，A.D.M.E?！袼幮W(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響?！袼巹?dòng)學(xué)與藥效學(xué)長(zhǎng)期以來(lái)是分割地看待，在新藥開發(fā)與臨床治療用藥起了一定作用，但比較間接、有限?！袼巹?dòng)學(xué)在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（What4●藥動(dòng)學(xué)：通過(guò)血藥濃度-時(shí)間曲線可計(jì)算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對(duì)新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測(cè)定，個(gè)體與群體藥代動(dòng)力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料?！窨股氐乃幮W(xué)包括體外MICs、MBCs、KCs、Sub-MIC、PAE以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI），迄今仍受到重視。PK-PD在抗菌藥物臨床治療中的應(yīng)用課件5PK/PD模型中各部分的關(guān)系PK/PD模型中各部分的關(guān)系6圖2.血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無(wú)效作用圖2.血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度07

圖3.藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時(shí)間（h）圖3.藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度008●抗生素PK/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究過(guò)去十多年通過(guò)動(dòng)物、人體的試驗(yàn)與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗(yàn)已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式：1.時(shí)間－依賴性(Time-dependent)。如-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等2.濃度－依賴性(Concentration-dependent)。如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等?！窨股豍K/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究9表1時(shí)間－依賴性抗生素的PD特性表1時(shí)間－依賴性抗生素的PD特性10

-內(nèi)酰胺類PD特性本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無(wú)PAE，濃度降至<MIC細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)。這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC，其超越MIC或MBC的時(shí)程。T>MIC時(shí)間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。-內(nèi)酰胺類PD特性11020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217RelationshipbetweenTimeaboveMIC

andefficacyinanimalinfectionmodels

infectedwithS.pneumoniae020406080100020406080100Timea12表2-內(nèi)酰胺類對(duì)青霉素不同敏感性肺炎鏈球菌的T>MIC表2-內(nèi)酰胺類對(duì)青霉素不同敏感性肺炎鏈球菌的T>MIC13●12名受試者交叉，用微透析法檢測(cè)頭孢匹羅2g靜脈推注與持續(xù)滴注8小時(shí)內(nèi)在靶位肌肉間質(zhì)與皮下脂肪組織的灌流液濃度測(cè)定，結(jié)果表明持續(xù)滴注頭孢匹羅在靶位的T>MIC遠(yuǎn)超過(guò)推注，對(duì)敏感菌(MIC0.12~4mg/L)的T>MIC約為給藥間隙的60~70%，對(duì)銅綠假單胞菌(MIC為16mg/L)而頭孢匹羅在靶位顯示的T>MIC僅有給藥間隙的16%~19%。臨床應(yīng)用應(yīng)加大劑量。T>MIC應(yīng)該是給藥間隙100%?！?2名受試者交叉，用微透析法檢測(cè)頭孢匹羅2g靜脈推注與持續(xù)14Concentration(mg/L)4035302520151050

02468

Time(h)推注肌肉濃度滴注肌肉濃度推注脂肪濃度滴注脂肪濃度MIC圖4頭孢匹羅2g推注與滴注的藥物濃度-時(shí)間曲線志愿受試者12人交叉試驗(yàn)，間質(zhì)液微灌注法測(cè)定Concentration(mg/L)4015表3頭孢匹羅推注與滴注靶位灌流液對(duì)細(xì)菌的T>MIC表3頭孢匹羅推注與滴注靶位灌流液對(duì)細(xì)菌的T>MIC16大環(huán)內(nèi)酯類及酮內(nèi)酯類

的PD參數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類及酮內(nèi)酯類

的PD參數(shù)17表6時(shí)間-依賴性、作用持久抗生素的PD特性表6時(shí)間-依賴性、作用持久抗生素的PD特性18●紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC。●克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC●克拉霉素則兩種模型均可采用?！窦t霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證19氨基糖苷類、氟喹諾酮類的PD參數(shù)氨基糖苷類、氟喹諾酮類的PD參數(shù)20表4濃度-依賴性抗生素的PD特性表4濃度-依賴性抗生素的PD特性21●氨基糖苷類與氟喹諾酮類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及PAE及PALE與PA-SME。

PD參數(shù)為Cmax/MIC與AUC24/MIC。氨基糖苷類與氟喹諾酮類PD特性Cmax/MIC＞16或＞10(大腸桿菌、銅綠假單胞菌)AUC24/MIC90肺炎球菌：25～63

銅綠假單孢菌>125●氨基糖苷類與氟喹諾酮類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越22AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio23SlidenoAntibioticconcentrationMICTi圖5慶大霉素80mg推注1分與滴注30分的濃度-時(shí)間曲線（Cmax,Cpeak-30）

Concentration(mg/L)403020100

BolusCmax=28mg/LInfusionCmax=12.6mg/LCpeak30=8mg/L

0.51.52.51020304050Time(h)圖5慶大霉素80mg推注1分與滴注30分的濃度-時(shí)間曲24圖6慶大霉素推注與滴注靶位的Cpeak-30對(duì)陰溝桿菌ATCC13047的殺菌曲線

BacterialCountsLog(cfu/ml)BolusControlInfusionControlInfusionProfileBolusProfile01020304050Time(h)97531圖6慶大霉素推注與滴注靶位的Cpeak-3025●慶大霉素80mg分別推注(1分)滴注(30分）

Cmax分別為28mg/L與12.6mg/L;注藥Cpeak-30,均為8mg/L,AUC48也均相同，但是推注高Cmax的殺菌效果明顯優(yōu)于滴注低Cmax.體外模擬高低不同的Cmax與相同的Cpeak-30及AUC48，其殺菌力也隨Cmax升高而加強(qiáng)，甚至無(wú)細(xì)菌復(fù)活。從而說(shuō)明慶大霉素療效(PD)預(yù)測(cè)以Cmax/MIC比AUC/MIC更恰當(dāng)。●慶大霉素80mg分別推注(1分)滴注(30分）26Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortalityforfluoroquinolonesagainstS.pneumoniaeinimmunocompetentanimalsMortality(%)24-hrAUC/MIC1251052.502040608010010050Relationshipbetween24HrAUC27表5