PK-PD在抗菌藥物臨床治療中的應用課件

藥動學/藥效學模型在抗菌藥物

臨床治療中的應用

藥動學/藥效學模型在抗菌藥物

臨床治療中的應用

1●藥動學（Pharmacokinetic，PK）與藥效學（Pharmacodynamic,PD）是藥理學與臨床藥理學中兩個重要組成部分?！馪K/PD結合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學制訂最佳治療方案備受關注的熱點研究領域之一?！袼巹訉W（Pharmacokinetic，PK）與藥效學（P2劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics

藥動學Pharmacodynamics

藥效學圖1.抗菌藥物的藥動學與藥效學劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokine3●藥動學在經典的藥理學中的定義是機體對藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內過程，A.D.M.E?！袼幮W定義是藥物對機體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響?！袼巹訉W與藥效學長期以來是分割地看待，在新藥開發(fā)與臨床治療用藥起了一定作用，但比較間接、有限?！袼巹訉W在經典的藥理學中的定義是機體對藥物的作用（What4●藥動學：通過血藥濃度-時間曲線可計算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測定，個體與群體藥代動力學輪廓提供了十分有益的資料?！窨股氐乃幮W包括體外MICs、MBCs、KCs、Sub-MIC、PAE以及體內的ED50與LD50/ED50（TI），迄今仍受到重視。PK-PD在抗菌藥物臨床治療中的應用課件5PK/PD模型中各部分的關系PK/PD模型中各部分的關系6圖2.血藥濃度與療效及毒性關系血藥濃度0時間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用圖2.血藥濃度與療效及毒性關系血藥濃度07

圖3.藥動學/藥效學相關性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）圖3.藥動學/藥效學相關性模式圖血藥濃度008●抗生素PK/PD結合模型與臨床應用研究過去十多年通過動物、人體的試驗與體外抗菌作用相結合的試驗已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式：1.時間－依賴性(Time-dependent)。如-內酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等2.濃度－依賴性(Concentration-dependent)。如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等?！窨股豍K/PD結合模型與臨床應用研究9表1時間－依賴性抗生素的PD特性表1時間－依賴性抗生素的PD特性10

-內酰胺類PD特性本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至<MIC細菌恢復生長。這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC，其超越MIC或MBC的時程。T>MIC時間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學治愈。-內酰胺類PD特性11020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217RelationshipbetweenTimeaboveMIC

andefficacyinanimalinfectionmodels

infectedwithS.pneumoniae020406080100020406080100Timea12表2-內酰胺類對青霉素不同敏感性肺炎鏈球菌的T>MIC表2-內酰胺類對青霉素不同敏感性肺炎鏈球菌的T>MIC13●12名受試者交叉，用微透析法檢測頭孢匹羅2g靜脈推注與持續(xù)滴注8小時內在靶位肌肉間質與皮下脂肪組織的灌流液濃度測定，結果表明持續(xù)滴注頭孢匹羅在靶位的T>MIC遠超過推注，對敏感菌(MIC0.12~4mg/L)的T>MIC約為給藥間隙的60~70%，對銅綠假單胞菌(MIC為16mg/L)而頭孢匹羅在靶位顯示的T>MIC僅有給藥間隙的16%~19%。臨床應用應加大劑量。T>MIC應該是給藥間隙100%。●12名受試者交叉，用微透析法檢測頭孢匹羅2g靜脈推注與持續(xù)14Concentration(mg/L)4035302520151050

02468

Time(h)推注肌肉濃度滴注肌肉濃度推注脂肪濃度滴注脂肪濃度MIC圖4頭孢匹羅2g推注與滴注的藥物濃度-時間曲線志愿受試者12人交叉試驗，間質液微灌注法測定Concentration(mg/L)4015表3頭孢匹羅推注與滴注靶位灌流液對細菌的T>MIC表3頭孢匹羅推注與滴注靶位灌流液對細菌的T>MIC16大環(huán)內酯類及酮內酯類

的PD參數(shù)大環(huán)內酯類及酮內酯類

的PD參數(shù)17表6時間-依賴性、作用持久抗生素的PD特性表6時間-依賴性、作用持久抗生素的PD特性18●紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內酰胺類相似符合T>MIC。●克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC●克拉霉素則兩種模型均可采用?！窦t霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證19氨基糖苷類、氟喹諾酮類的PD參數(shù)氨基糖苷類、氟喹諾酮類的PD參數(shù)20表4濃度-依賴性抗生素的PD特性表4濃度-依賴性抗生素的PD特性21●氨基糖苷類與氟喹諾酮類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALE與PA-SME。

PD參數(shù)為Cmax/MIC與AUC24/MIC。氨基糖苷類與氟喹諾酮類PD特性Cmax/MIC＞16或＞10(大腸桿菌、銅綠假單胞菌)AUC24/MIC90肺炎球菌：25～63

銅綠假單孢菌>125●氨基糖苷類與氟喹諾酮類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越22AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio23SlidenoAntibioticconcentrationMICTi圖5慶大霉素80mg推注1分與滴注30分的濃度-時間曲線（Cmax,Cpeak-30）

Concentration(mg/L)403020100

BolusCmax=28mg/LInfusionCmax=12.6mg/LCpeak30=8mg/L

0.51.52.51020304050Time(h)圖5慶大霉素80mg推注1分與滴注30分的濃度-時間曲24圖6慶大霉素推注與滴注靶位的Cpeak-30對陰溝桿菌ATCC13047的殺菌曲線

BacterialCountsLog(cfu/ml)BolusControlInfusionControlInfusionProfileBolusProfile01020304050Time(h)97531圖6慶大霉素推注與滴注靶位的Cpeak-3025●慶大霉素80mg分別推注(1分)滴注(30分）

Cmax分別為28mg/L與12.6mg/L;注藥Cpeak-30,均為8mg/L,AUC48也均相同，但是推注高Cmax的殺菌效果明顯優(yōu)于滴注低Cmax.體外模擬高低不同的Cmax與相同的Cpeak-30及AUC48，其殺菌力也隨Cmax升高而加強，甚至無細菌復活。從而說明慶大霉素療效(PD)預測以Cmax/MIC比AUC/MIC更恰當。●慶大霉素80mg分別推注(1分)滴注(30分）26Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortalityforfluoroquinolonesagainstS.pneumoniaeinimmunocompetentanimalsMortality(%)24-hrAUC/MIC1251052.502040608010010050Relationshipbetween24HrAUC27表5