國家自然基金申請書寫作：腸道菌群和腫瘤

腸道菌群和腫瘤腸道菌群一般指人體腸道內(nèi)的正常微生物，如雙歧桿菌，乳酸桿菌，大腸桿菌等。人體腸道內(nèi)寄生著大約10萬億個細菌，他們中的一些微生物能合成多種人體生長發(fā)育必須的維生素，有的細菌還能利用蛋白質(zhì)殘渣合成必需氨基酸，并參與糖類和蛋白質(zhì)的代謝。腸道菌群中的有益菌所產(chǎn)生的營養(yǎng)物質(zhì)對人類的健康有著重要作用，一旦缺少會引起多種疾病，例如炎癥反應(yīng)和自身免疫疾病等\o"Hooper,2012#148"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA1-3。腸道微生物、腸道上皮細胞以及人體免疫系統(tǒng)三者息息相關(guān)，他們之間的相互作用以及平衡與許多疾病有著緊密的聯(lián)系，癌癥也不例外\o"Ahn,2013#153"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA4。對于腸道菌群會如何影響腫瘤發(fā)生，以前人們由于對腸道菌群認識的局限性，認為他們只能形成腸道微環(huán)境，最終通過調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)影響腸癌的發(fā)生與進展\o"Kamada,2013#154"ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kamada</Author><Year>2013</Year><RecNum>154</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">5</style></DisplayText><record><rec-number>154</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="ssdftpwx8efex3edxa8v59st9552a5zwz9ee">154</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kamada,N.</author><author>Seo,S.U.</author><author>Chen,G.Y.</author><author>Nunez,G.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPathologyandComprehensiveCancerCenter,UniversityofMichigan,AnnArbor48109,Michigan,USA.</auth-address><titles><title>Roleofthegutmicrobiotainimmunityandinflammatorydisease</title><secondary-title>NatRevImmunol</secondary-title></titles><periodical><full-title>NatRevImmunol</full-title></periodical><pages>321-35</pages><volume>13</volume><number>5</number><edition>2013/04/27</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>GastrointestinalTract/*immunology/*microbiology</keyword><keyword>Host-PathogenInteractions/immunology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Inflammation/immunology/microbiology</keyword><keyword>IntestinalMucosa/immunology/microbiology</keyword><keyword>Metagenome/*immunology</keyword><keyword>Symbiosis/immunology</keyword></keywords><dates><year>2013</year><pub-dates><date>May</date></pub-dates></dates><isbn>1474-1741(Electronic) 1474-1733(Linking)</isbn><accession-num>23618829</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/23618829</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1038/nri3430 nri3430[pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>5。一個直觀的例子是腹內(nèi)感染或者過度使用抗生素會增加結(jié)腸直腸癌的發(fā)病幾率，這是因為腸道內(nèi)部（腸道微生物、腸道上皮細胞以及人體免疫系統(tǒng)）的平衡被打破了，腸道微生物影響增強結(jié)腸致癌作用\o"Irrazabal,2014#155"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA6。同時一些腸道微生物的代謝產(chǎn)物能夠直接減緩致癌作用或者抑制腫瘤發(fā)生。臨床研究確認腸道菌群可以用來篩查直腸癌\o"Zackular,2014#156"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA7。研究人員還發(fā)現(xiàn)腸道在發(fā)生炎癥時，腸道微生物的拓撲結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終會導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)的變化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA\o"Hickey,2015#157"8,\o"Greenblum,2012#158"9。2013年兩篇發(fā)表在science上的文章報道引發(fā)了關(guān)于研究腸道菌群對腫瘤影響的新浪潮。他們發(fā)現(xiàn)腸道微生物可以顯著影響包括環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）等幾個抗癌藥物所引起的宿主免疫反應(yīng)，微生物可以通過影響藥物活性影響腸外器官的腫瘤治療，這使得關(guān)于腸道菌群的研究成為腫瘤研究的熱點。相比于具有豐富腸道微生物的小鼠，無菌小鼠對于腫瘤靶向性治療的反應(yīng)較差。環(huán)磷酰胺藥物可以改變動物的腸道菌群組成，并使一些菌種到達淋巴器官促進免疫細胞反應(yīng)能力，最終提高環(huán)磷酰胺效力，而無菌小鼠則對這種藥物耐藥。因此，腸道微生物不僅影響腸道局部炎癥，而且影響了全身炎癥的形成，進而影響腸道外器官癌癥的進展ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA\o"Viaud,2013#159"10,\o"Iida,2013#162"11。最新的研究還發(fā)現(xiàn)腸道微生物有助于一類新型抗癌藥物的抑癌效果。這些抗癌藥物是檢查點抑制劑類（checkpointinhibitor）的通過喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的藥物，然而臨床研究表明該類藥物對一些病人沒有效果，而導(dǎo)致藥物無效的原因正是這部分病人體內(nèi)的微生物種群異常。正常情況下，免疫細胞通過表達受體來識別自體細胞而避免殺傷，然而腫瘤細胞同樣能通過激活這些受體來逃避免疫細胞的殺傷，檢查點抑制劑類藥物則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞殺傷腫瘤的能力\o"Mahoney,2015#166"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA12。然而僅有20%的黑色素瘤患者經(jīng)過檢查點抑制劑類藥物治療后壽命延長，而對另外80%患者沒有效果\o"Reardon,2015#170"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA13。通過研究檢查點抑制劑類藥物副作用腸潰瘍發(fā)現(xiàn)，這類藥物會引起腸道一部分細菌死亡，而且對無菌小鼠無效。將特定的微生物移植到無菌小鼠腸道內(nèi)部，檢查點抑制劑的治療效果則會回復(fù)。通過鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)真正影響了藥物對小鼠抗腫瘤效果的是雙歧桿菌屬的益生菌ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA\o"Spadoni,2015#171"14,\o"Sivan,2015#172"15。這些新發(fā)現(xiàn)為癌癥治療開辟了新天地，由于腸道微生物的作用，也許未來人們可以通過食用特定益生菌避免癌癥；這些結(jié)果還可能改變醫(yī)生的用藥方式，例如用雙歧桿菌輔助抗癌藥物治療等。參考文獻ADDINEN.REFLIST1. 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