藥品生產(chǎn)驗證指南 第二篇 廠房與設施的驗證

10TOC\o“1-3“\h\z\u\l“_TOC_250029“其次篇廠房與設施的驗證 1\l“_TOC_250028“第一章藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設施 1\l“_TOC_250027“第一節(jié)GMP對藥品生產(chǎn)企業(yè)廠房與設施的要求 1\l“_TOC_250026“其次節(jié)廠房設計確實認 3\l“_TOC_250025“其次章藥品生產(chǎn)環(huán)境的驗證 10\l“_TOC_250024“第一節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)境 10\l“_TOC_250023“其次節(jié)空氣干凈技術在藥品生產(chǎn)企業(yè)的應用 11\l“_TOC_250022“第三節(jié)空氣凈化系統(tǒng)的驗證 18\l“_TOC_250021“第四節(jié)環(huán)境消毒方法及效果的驗證 34\l“_TOC_250020“第五節(jié)無菌室人員更衣確實認 41\l“_TOC_250019“第六節(jié)環(huán)境驗證的周期 42\l“_TOC_250018“第七節(jié)HVAC的通風與除塵系統(tǒng)驗證 43\l“_TOC_250017“第三章純化水、注射用水(清潔蒸汽)系統(tǒng)的驗證 47\l“_TOC_250016“第一節(jié)概述 47\l“_TOC_250015“其次節(jié)GMP對工藝用水的要求 48\l“_TOC_250014“第三節(jié)純化水、注射用水系統(tǒng) 50\l“_TOC_250013“第四節(jié)純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證 55\l“_TOC_250012“第五節(jié)純化水系統(tǒng)的驗證 59\l“_TOC_250011“第六節(jié)注射用水(包括清潔蒸汽)系統(tǒng)的驗證 61\l“_TOC_250010“第四章其他公用工程的驗證 64\l“_TOC_250009“第一節(jié)公用工程的要求 64\l“_TOC_250008“其次節(jié)干凈室(區(qū))的排水系統(tǒng)和電氣照明 65\l“_TOC_250007“第三節(jié)工業(yè)氣體的驗證 67\l“_TOC_250006“第四節(jié)過濾系統(tǒng)的驗證 73\l“_TOC_250005“第五章制藥設備的驗證 79\l“_TOC_250004“第一節(jié)《標準》對制藥設備的要求 79\l“_TOC_250003“其次節(jié)儀器、儀表的校準 81\l“_TOC_250002“第三節(jié)設備的安裝確認和運行確認 87\l“_TOC_250001“第四節(jié)設備的清潔驗證 94\l“_TOC_250000“第五節(jié)設備變動掌握 98一、概述

GMP對藥品生產(chǎn)企業(yè)廠房與設施的要求藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的藥用包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的空氣調(diào)整、水處理等公用工程。GMP要求制藥企業(yè)消退混藥和污染，最大限度地削減任何藥品生產(chǎn)所包含的、通過檢驗最終產(chǎn)品不能消退的風險。為到達這一目的，制藥企業(yè)生產(chǎn)必需具備與其生產(chǎn)相適應的廠房和設施，這包括標準化廠房以及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設施、安全設施等。藥品生產(chǎn)企業(yè)為了防止來自各種渠道的污染，實行了多方面的污染掌握措施，普遍承受干凈技術，并初步形成了綜合性的干凈技術體系作為干凈室的主要組成局部?？諝鈨艋菢O為重要的，它與干凈室的建筑設計有著極為親熱的但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件，其使用點一般均在干凈室內(nèi)?？諝庵械膽腋m埃的掌握技術，20世紀70年月初期在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)運用時還是先進技術，而現(xiàn)在已從一般塵埃的掌握轉變到生物微粒的掌握，形成了生物干凈技術。在藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室的進展過程中，1950年高效過濾器的研制、1962年層流(現(xiàn)在稱單向流)概念在干凈室方面的應用以及1963年美國聯(lián)邦標準2090．5μm209標準的修訂及推廣等，使干凈技術獲得了很大的進展。水與工業(yè)氣體在藥品生產(chǎn)上都普遍使用，它們或者與產(chǎn)品容器相接觸，或者直接參與藥品的化學、物理過程，甚至是藥品的主要原料。它們的純潔程度往往要比空氣干凈程度對于產(chǎn)品質(zhì)量有著更加直接的影響。二、我國GMP(1998年修訂)對藥品生產(chǎn)企業(yè)廠房與設施的要求由于廠房與設施是藥品生產(chǎn)的重要條件，是實現(xiàn)GMP的“硬件”；WHO及各國的GMP中均有關于廠房與設施的特地章節(jié)。國家藥品監(jiān)視治理局1998年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準》(以下簡稱《標準》)第三章和第四章亦對廠房與設施條件作了具體要求。其中第八條～第十二條為《標準》對藥品生產(chǎn)企業(yè)廠房的通則要求，這里不再重述。三、藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室(區(qū))的特點GMP規(guī)定：制劑，原料藥的精、烘、包，制劑所用的原輔料，直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應在干凈區(qū)域內(nèi)進展。藥品生產(chǎn)企業(yè)的干凈室或干凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進展規(guī)定的環(huán)境掌握的區(qū)域，其建筑構造、設備及其使用均具有削減對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的干凈室有其自身的特點，它同時兼顧了諸如電子行業(yè)以掌握微粒為目的的工業(yè)干凈廠房以及醫(yī)院手術室等以掌握微生物為主要目的的生物干凈室的要求。就掌握環(huán)境中的微粒而言，對藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室同樣重要。微粒，特別是塵粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及7～2μm的塵粒污染了，尤其是靜脈注射用藥，可以導致熱原反響、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴峻的會致人死命。粒子進入血管系統(tǒng)對人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關。很多國家的藥典對微粒污染均有掌握標準：美國藥典(USP)24版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10μm的粒子不得超過10000個，大于或等于25μm的粒子不得超過2023個；英國藥典(BP)自1973年版起規(guī)定，每毫升輸液中大于或等于2μm的粒子不得超過10005μm的粒子不得超過1001985年版首次對輸液不溶性微粒作出限定，規(guī)定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超過50個，大于或等于25μm的粒子不得超過5個。除輸液外，其他注射劑、滴眼劑和口服劑等也都要求在干凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的干凈度不盡一樣。依據(jù)這個要求，在設計藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室時，必需對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設備、設施、容器、工具等做出必要的規(guī)定，此外還必需對進入干凈廠房的人員和物料進展凈化處理，分為人流通道和物流通道。然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室對環(huán)境干凈度的掌握尚不僅限于微粒。藥品，鑒于它治病救人的特別作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——微粒要加以限制外，還必需對有生命的污染物——微生物做出必要的規(guī)定。由于它們對藥品的污染比微粒更甚，不加以掌握則對人體危害更為嚴峻。微生物多指細菌和真菌，可以在一切地方產(chǎn)生，有很強的生殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著在灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。微生物污染是指因微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響。由于微生物不斷生長和生殖，因此它是“活的粒子”。不同環(huán)境中微生物量也不一樣(見表2—1)。在溫度、濕度條件適宜的狀況下，它們一晝夜可增殖1021～24倍，因而對微生物的掌握尤為重要，也更為麻煩。對制藥行業(yè)造成污染的主要是微塵、細菌飛病毒、熱原、過敏性物質(zhì)。注射藥假設被細菌污染，輕則導致患者局部紅腫化膿，重則可引起全身細菌性感染性疾病。 2—2)。表2－1不同環(huán)境中微生物量環(huán)境環(huán)境微生物量土壤104～1010個/g水10～104個/g空氣10～105個/g人體皮膚 地板1～104個／10～103個／g g正是由于這些緣由，藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室必需同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以掌握。國家藥品監(jiān)視治理局(SDA2—3)就表達了這方面的要求，同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室不同于其他工業(yè)干凈廠房的特點。我國《標準》(1998年修訂)規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室(區(qū))空氣干凈度級別及其適用的生產(chǎn)種類和工序，既參照了WHO及興旺國家的GMP要求，又考慮到國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的實際水平，并按無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物GMP還是地區(qū)或各個國家的GMP，其根本目的都在于將人為的過失掌握到最低限度，有效地防止藥品受到污染和質(zhì)量下降，建立起完整的質(zhì)量保證體系等三個方面。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設施、設備等硬件，也必需從這些方面予以考慮，并給以滿足。表2－2藥品的微生物檢查要求類別或ml或ml含動物藥或臟器藥固體片劑≤10000個／g≤500個/g不得檢出沙門菌、含生藥原料丸劑≤50000個/g≤500個／g活螨散劑≤100000個／g≤500個/g液體制劑≤100個／m1≤100個／m1

劑型口服劑

含細菌量≤1000個/g或ml

含霉菌量≤100個/g

附注不得檢出大腸桿菌外用藥 眼藥傷用藥

≤100個／g或ml≤l000個/g或ml

不得有≤100w個/g或ml

不得檢出綠膿桿菌不得檢出破傷風桿菌、綠膿桿菌干凈度級別塵粒最大允許數(shù)／個·m－3微生物最大允許數(shù)表2－3藥品生產(chǎn)干凈室(區(qū)干凈度級別塵粒最大允許數(shù)／個·m－3微生物最大允許數(shù)≥0.5／μm≥5μm浮游菌／個3沉降菌／個皿－1100級350005110000級3500020231003100000級35000002023050010300000級105000006000015一、廠房與設施驗證的內(nèi)容

廠房與設施是藥品生產(chǎn)的根本條件，涉及到各種建筑物、給排水、HVAC、電氣、安全消防等公用工程。藥品生產(chǎn)企業(yè)標準化廠房的設計是一項技術性很強的工作，在這方面我們有很多成熟的設計與施工驗收技術法規(guī)，可以依據(jù)這些技術法規(guī)去開展工作。我國與藥品生產(chǎn)企業(yè)標準化廠房有關的設計技術法規(guī)主要有：《干凈廠房設計標準》、《建筑設計防火標準》、《廠礦道路設計標準》、《工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準》、《采暖通風空調(diào)設計標準》、《采光設計英國標準BS5295、美國聯(lián)邦標準209B(現(xiàn)已進展到209E)、干凈室系列國際標準IS014644等。因此廠房與設施驗證的主要內(nèi)容就是與藥品生產(chǎn)過程有直接聯(lián)系的HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)以及直接接觸藥品的工業(yè)氣體等。我國《標準》將驗證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的一系列活動。”因此，廠房與設施的驗證就是指證明建筑物、HVAC、水系統(tǒng)等確實能符合《標準》及藥品生產(chǎn)特別要求的一系列活動。在建或改造廠房時首先遇到的就是廠房與設施的設計，因此做好設計的審查是格外重要的，它是以后驗證工作HVAC、水系統(tǒng)等設施的驗證詳見以后的章節(jié)。二、廠房設計確實認廠房與設施設計的根本動身點是《標準》及我國政府頒發(fā)的各種技術法規(guī)，涉及面很廣，所以建設單位在完成了概念設計或初步設計后(可能有很多方案)，要組織工程技術、質(zhì)量治理、工藝及生產(chǎn)治理＼消防安全治理等專業(yè)人員對平面圖及設計說明書進展確認，并得到有關政府部門的批準?！霸O計是整個工程的靈魂”，廠房設計時要執(zhí)行現(xiàn)行的《標準》和有關的標準、標準，符合有用、安全、經(jīng)濟的要求，節(jié)約能源和保護環(huán)境。在可能的條件下應樂觀承受先進技術，既滿足當前生產(chǎn)的需要，也適當考慮今后進展的需要。對于利用原有建筑進展干凈技術改造時，可從實效動身，充分利用已有的技術、設施和設備。依據(jù)國家藥品監(jiān)視治理部門有關文件“關于開辦藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)審批問題的通知”精神，開辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)必需符合《標準》標準并具有藥或者國家重點進展的藥品品種。開辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)及建、改建、擴建的物流通道等)；④生產(chǎn)車間平面布局圖(應標明人、物流向，干凈區(qū)干凈級別，干凈廠房內(nèi)部天花板、墻壁及地面擬采用的建筑材料等)。省級藥品監(jiān)視治理部門收到全部材料后，在一個月內(nèi)組織藥品監(jiān)視員及有關專家對工程進展論證。論證通過后，可由企業(yè)選擇設計院進展設計。藥品生產(chǎn)企業(yè)在設計上必需從降低人為過失、防止藥品穿插污染和混雜、建立產(chǎn)品質(zhì)量體系和設備選擇等方面對廠房、設施等硬件進展考慮。(一)降低人為過失例如：①各操作室必需有足夠的面積和空間，防止因場地擁擠而造成操作上的過失。例如不同產(chǎn)品的包裝流水線應予分開或設置屏障，并保持足夠的間距。②布置上必需設置能區(qū)分檢驗前和檢驗后之原輔料。半成品和成品的存放區(qū)，以便有效地分出待驗品、合格品和不合格品，不因存放的混亂而造成生產(chǎn)上的過失。③設置中心稱量室。任何劑型共同而又最重要的根本操作就是按處方正確稱量。以往由于沒有固定的稱量間，稱量設備也缺乏專人保管、校驗、修理，造成稱量時原輔物料品的過失、計量刻度的誤認、稱量設備的誤差等現(xiàn)象屢見不鮮。為此，現(xiàn)代廠房布置強調(diào)設置特地的稱量室，同時要求稱量室的凈化級別與生產(chǎn)區(qū)一樣。(二)防止藥品穿插污染和混雜或是因人、工器具、物料、空氣等不恰當?shù)牧飨?，讓干凈級別低的生產(chǎn)區(qū)的污染物傳入干凈級別高的生產(chǎn)區(qū)而造成污染。所謂混雜是指因車間平面布局不當及治理不嚴，造成不合格的原料、中間體及半成品誤作為合格品連續(xù)加工、包裝出廠，或生產(chǎn)中遺漏任何生產(chǎn)程序或掌握步驟。①為防止污染，對進入干凈室的人和物要進展凈化處理。因此，布置上要考慮與房間設置與凈化級別相適應的凈化設施，如換鞋、更衣、盥洗＼緩沖等人體凈化設施。物料入口應單獨設置，傳遞的路線應盡量地短。物料進入干凈區(qū)之前必需進展清潔處理，因此物料入口處要設置去除外包裝的房間。無菌生產(chǎn)所需的物料經(jīng)無菌處理后再從傳遞窗中傳送。房間應裝有防塵及捕塵設施。②生產(chǎn)原料為防止污染，必需貯藏在與其他物料明顯分開的場所。取樣時更要有防止原料與樣品被污染的設施。③青霉素類藥品的生產(chǎn)廠房不得與其他藥品的生產(chǎn)廠房安排在同一建筑內(nèi)；激素類、抗腫瘤類化學藥品的生產(chǎn)應使用專用設備，廠房應裝有防塵及捕塵設施，空調(diào)系統(tǒng)的排氣應經(jīng)凈化處理。④工藝過程中產(chǎn)生粉塵、有害物質(zhì)、易燃、易爆物質(zhì)的工序，其操作室與其他房間或區(qū)域之間應保持相對負壓，這時可使走廊保持正壓，走廊的干凈度應同生產(chǎn)房間一樣，這是藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室不同于其他工業(yè)干凈室的重點方面。⑤青霉素等強效致敏性藥物、某些甾體藥物、高活性有毒害藥物的精制、枯燥室和分裝室既要阻擋外部污染空氣的流人，又要防止內(nèi)部空氣的流出。因此，室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對負壓。⑥建筑物要求密閉，不使外界未經(jīng)凈化的空氣進入干凈廠房，并且要設有“三廢”處理設施和防止昆蟲、動物進入的措施。所用的裝修材料還須經(jīng)得起消毒、清潔和沖洗。⑧為防止微生物的污染，對最終不能熱壓滅菌的制劑產(chǎn)品必需在濾除空氣中微生物的無菌室內(nèi)進展生產(chǎn)。⑨干凈室內(nèi)使用的設備盡量密閉，并附有吸塵裝置。生產(chǎn)所用的設備、器械和容器具，尤其是與藥物直接接觸的局部必需使用不與藥品起作用、不吸附藥物的材料。設備的傳動部件要密封良好，構造上要防止運轉時潤滑油、冷卻劑等對物料的污染。(三)產(chǎn)品質(zhì)量的保證體系①醫(yī)藥工業(yè)干凈廠房應選在大氣含塵濃度低，自然環(huán)境好，離空氣污染區(qū)遠，振動、噪聲干擾小以及離全廠人、貨流繁忙地區(qū)比較遠的位置，從根本上保證藥品生產(chǎn)的優(yōu)良環(huán)境。②廠房內(nèi)各操作室及室內(nèi)的設備、設施，應按工藝流程來合理布局，不得使與本崗位無關的人員或物料通過該區(qū)域。要盡量分清人流、物流通道。③選用的設備要與生產(chǎn)批量相適應，不致造成前后批號的混亂而失去代表性。④質(zhì)量檢驗室應有足夠的面積、完善的檢驗設施和干凈的工作環(huán)境，以確保產(chǎn)品質(zhì)量檢驗的準確無誤。(四)工程設計標準(GEP)GEP(GoodEngineringPractice)。GEP中規(guī)定了廠房與空調(diào)通風，以及水、電、汽等公用工程的設計、安裝調(diào)試及確認的具體要GEP為了供給有效的信息，需建立一個工程建設文件層次構造，這個文件層次構造包括了工程進展中所需的全部文件及相關文件之間的聯(lián)系。較簡潔的文件層次(未表示出相互關系)如下。工程文件設計意圖(思想)工藝流程圖(ProcessFlowDiagrams,PFD’s)管線儀表圖(PipingandIstrumentationDiagrams,P＆ID’s)(3)設計說明(4)設計圖紙2．施工、安裝及調(diào)試文件(1)選購文件(2)供給商文件(圖紙、規(guī)格、手冊、校準報告等)(3)工廠試車文件(4)設備和儀表一覽表(5)安裝文件或圖紙(6)現(xiàn)場試車文件(7)啟動報告3．操作文件操作指南或手冊4．驗證文件(1)驗證主打算(2)驗證方案(3)生效確實認(IQ、OQ、PQ)報告(4)生效的驗證報告調(diào)試報告驗證總結報告(五)廠房設計確認的一般要求1.廠址選擇和總體規(guī)劃主的藥品生產(chǎn)企業(yè)，其廠址的選擇和總體規(guī)劃除要考慮一般工廠建設所應考慮的環(huán)境條件，包括地形、氣象、水文地質(zhì)、工程地質(zhì)、交通運輸、給排水、電力和動力供給及生產(chǎn)協(xié)作等因素外，還須按干凈廠房所具有的特別性對四周的環(huán)境也有相應的要求，對廠址環(huán)境污染程度進展調(diào)查爭論。藥品生產(chǎn)企業(yè)總平面布置包括兩方面的含義：一個是指有干凈廠房的工廠與四周環(huán)境的布置；另一個是指該工廠干凈廠房與非干凈廠房之間的布置。建工廠的廠址選擇一般有干凈廠房的工廠，廠址宜選在四周環(huán)境較干凈或綠化較好的地區(qū)，不宜選在多風沙的地區(qū)和嚴峻灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)，假設必需位于上述地區(qū)時，廠址應選擇在其全年主導風向的上風側或全年最小頻率風向的下風側，應盡量遠離鐵路、大路、機場和煙囪。同時還應考慮：目前和可預見的將來市政規(guī)劃不會使工廠四周環(huán)境發(fā)生上述變化；水、電、動力(蒸汽)、燃料、排污及廢水處理在目前和今后進展時簡潔妥當解決。藥品生產(chǎn)企業(yè)廠址的選擇為什么如此重視四周的環(huán)境呢?主要是由于大氣污染對干凈室的影響和空氣凈化系統(tǒng)的處理、治理等因素所打算的。干凈室的空氣干凈度與室外環(huán)境有親熱的關系。假設在選擇廠址階段不留意室外環(huán)境的污染因素，雖然事后可以依靠干凈室的空調(diào)凈化系統(tǒng)來處理從室外吸人的空氣，但勢必會加重過濾裝置的負擔，并為此而付出額外的設備投資、長期維護治理費用和能源消耗。所以藥廠選擇在農(nóng)村、郊區(qū)含塵濃度低的地方，對空氣凈化處理是大有好處的。老廠就地改造是在無法躲避塵粒污染源的狀況下建筑干凈室的，在空氣干凈技術上是可行的，主要問題是增加了高效過濾器的負荷，在運行治理上費用增加，且加劇了能源消耗?？傮w規(guī)劃廠址選定以后，須對廠區(qū)進展總體規(guī)劃或總平面布置。①《標準》第八條指出：“生產(chǎn)、行政、生活和關心區(qū)的總體布局應合理，不得相互阻礙”。依據(jù)這個規(guī)定，在建廠或老廠規(guī)劃改造時應將廠區(qū)總平面按建筑物的使用性質(zhì)進展歸類，分區(qū)布置。廠區(qū)按生產(chǎn)、行政、生活和關心區(qū)劃區(qū)布局，要有適用的足夠面積的廠房進展生產(chǎn)和質(zhì)量檢定工作，保持水、電、汽供給良好。②總體規(guī)劃須考慮風向，削減穿插污染。干凈廠房應避開污染，嚴峻空氣污染源應處于主導風向的下風側。對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，制劑廠動力、能源消耗以及所產(chǎn)生的“三廢”數(shù)量及質(zhì)量，均低于化學合成和發(fā)酵的原料藥生產(chǎn)車間。所以，一般來說，常常將企業(yè)的治理部門、爭論部門和制劑廠布置在位于主導風向上風側的廠區(qū)內(nèi)，而將化學合成和發(fā)酵車間布置在位于主導風向下風側的單獨廠區(qū)內(nèi)。特別要留意如制藥廠內(nèi)同時還生產(chǎn)青霉素類產(chǎn)品時要防止其他產(chǎn)品被青霉素污染。③藥品生產(chǎn)應在受控的干凈環(huán)境內(nèi)生產(chǎn)。對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，藥品生產(chǎn)的含義是指從原料、包裝材料的承受到成品發(fā)運出庫的整個過程。因此，為了有效地保證藥品的質(zhì)量，盡量避開與削減生產(chǎn)過程中任一處理過程所受的污染，較好的方法是讓藥品的全部生產(chǎn)過程均在內(nèi)部進展?；谶@樣的生疏，中小規(guī)模的制藥企業(yè)往往將其生產(chǎn)車間、倉庫、公用工程、質(zhì)量治理部門乃至辦公室均集中在一棟廠房內(nèi)。包裝材料很多，成品、廢渣還要運出廠外，運輸相當頻繁，如人流、物流不清，塵?？梢酝ㄟ^人帶到車間。⑤保持廠區(qū)清潔衛(wèi)生最重要的一個方面是“生產(chǎn)區(qū)內(nèi)及四周應無露土地面”，這主要是通過綠化及其他一些手段來實現(xiàn)的。綠化有三個作用：滯塵，吸取有害氣體與滅菌，美化環(huán)境。但是對綠化選用的樹種要留意，不要過多種植賞識花草及高大喬木，而應以種植草皮為主。水面亦有吸塵作用。水面的存在既能美化環(huán)境，還可以起到供給消防水源的作用，因此制藥廠廠址應靠近湖泊或河流，或者建筑人工噴水池。防止害蟲和氣候對建筑物的影響建筑物中的操作應防止鳥類、嚙齒類動物、害蟲等的侵入，吸人空氣口應裝有適宜的護柵、防護網(wǎng)或過濾器。為避開氣候對生產(chǎn)、運輸?shù)挠绊?，通?？沙惺芊忾]式連廊(位于地上、架空或地下)將生產(chǎn)車間、倉庫、質(zhì)量治理部門、辦公區(qū)等連接在一起?？諝飧蓛舳燃墑e《標準》(1998年修訂)對藥品生產(chǎn)的空氣干凈度規(guī)定了100級、10000級、100000級和300000級四個級別。全部藥品生產(chǎn)用房，包括關心區(qū)域，必需以空氣干凈度分等級?！案蓛羰?區(qū))在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌或沉降菌必需符合規(guī)定，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下的干凈狀況”，即要求對生產(chǎn)環(huán)境進展靜態(tài)測試和動態(tài)監(jiān)控。為保證塵埃粒子數(shù)和微生物不超過《標準》標準，建筑物應當設計成這樣一種形式——即可以便利地清潔房間并保持房間清潔，因此在選擇地面、墻壁和天花板材質(zhì)時，在進展風管、管道系統(tǒng)設計時，都應牢記這一原則。污染和危急程度分類如某產(chǎn)品有可能污染其他產(chǎn)品，則需要有單獨的廠房或特別的設施，包括：①抗生素類，例如青霉素、頭孢菌素；②高活性藥物，例如激素、細胞抑制劑；③放射性制劑；④細菌培育；⑤盜竊傾向品，例如麻醉藥和酒精。另外，還必需考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、成分和設備的安全性，它們會導致以下狀況：爆炸，火災，毒害，過敏反響等。對這類產(chǎn)品的生產(chǎn)也要求特別的廠房、設施和設備。車間工藝布置的合理性①生產(chǎn)區(qū)應有足夠的平面和空間，要有足夠的地方合理安放設備和材料，以便能有條理地進展工作，從而防止不同藥品的中間體之間發(fā)生混雜，防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的穿插污染。a．存放待檢原料＼半成品的面積；b．中間體化驗室面積；c．設備清洗面積；d．清潔工具間面積；e．原輔料的加工、處理面積；L存放待處理的不合格的原材料、半成品的面積，以免錯誤投產(chǎn)。②有相應措施采保證不同操作不在同一區(qū)域同時進展。例如，不同藥品的包裝流水線應予分開或設置屏障，并保持足夠的間距。③相互聯(lián)系的干凈級別不同的房間之間要有防污染措施，如設置必要的氣閘、風淋室、緩沖間及傳遞窗等。④在布置上要有與干凈級別相適應的凈化設施與房間，如換鞋、更衣、緩沖等人員凈化設施；物料人口應單獨設置，傳遞路線應盡量短；物料進入干凈區(qū)之前必需進展清潔處理，物料人口處要設置去除外包裝的房間。⑤原輔料、半成品和成品以及包裝材料的存貯區(qū)域應明顯，待驗品、合格品和不合格品應有足夠區(qū)域存放并嚴格分開，存放區(qū)與生產(chǎn)區(qū)的距離要盡量縮短，以削減途中污染。⑥全車間的人流、物流應簡潔、合理，避開人流、物流混雜，掌握人員出入和物料運輸，避開無關人員或物料通過正在操作的區(qū)域。⑦不同生產(chǎn)工序的生產(chǎn)區(qū)最好按工序先后次序合理連接，應實行適當措施，確保某一加工工序遺漏的可能性降至最低。⑧應有足夠寬的過道，結合處注以標志以防混藥。⑨應有無菌服裝(特別是生產(chǎn)或分裝青霉素類藥物)的洗滌、枯燥室，并符合相應的空氣干凈度要求。⑩應有設備及容器具洗滌區(qū)。對于有干凈度要求的設備及容器具，其清潔洗滌區(qū)干凈級別與該設備及容器所在房間的級別一樣。100級層流罩的位(六)干凈室(區(qū))設計確認的要點1．土建和裝修(1)地面。地面要求能承受得住預定在房間內(nèi)的生產(chǎn)活動，底層地面承重一般為：生產(chǎn)車間≥9.8MPa(1000kgf/m2) 試驗室≥7.8MPa(800kgf／m2)立體倉庫≥14.7MPa(1500kgf／m2)辦公室等≥2.9MPa(300kgf／m2)車間底層的室內(nèi)標高，不管是多層或單層，應高出室外地坪。房間面積的大小和層高只要能到達它們各自的功能即可。建生產(chǎn)車間的層高一般為2.8～3.5m，改造工程依據(jù)實際狀況一般為2.3～2.5m，技術夾層凈高1.2～2.2m，庫房屋高4.5～10m(承受高位貨架)，一般辦公室、值班室高度為2.6～3.2m。底層地面構造重點要解決一個基層防潮的性能問題。樓面或地面面層材料要求整體性好，平坦、無縫隙、耐磨、耐撞擊、易清洗，假設生產(chǎn)過程中有腐蝕介質(zhì)泄出時還要求地面能耐腐蝕。目前常用材料有三種。①無彈性飾面材。常用的有水磨石。②涂料。常用的有薄膜涂料及自流平涂料兩種。③彈性飾面材。常用的有乙烯基塑料地面及PVC塑料地面。(2)墻 壁干凈廠房的建筑圍護構造和室內(nèi)裝修，應選用氣密性良好且在溫度和濕度等變化作用下變形小的材料，不得含木質(zhì)和纖維材料。墻壁和頂棚外表應光滑、平坦、不起灰、不落塵、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗，應削減凹凸面。墻與地面的交界處宜成弧形，或承受其他措施以削減灰塵積聚和便于清洗”。(3)門與窗門窗與內(nèi)墻面宜平坦，盡量不留窗臺。外窗的層數(shù)和門窗的構造要充分考慮對空氣和水汽的密封，使污染粒子不易從外部滲入，防止由于室內(nèi)外溫差而產(chǎn)生結露現(xiàn)象。室內(nèi)不同干凈度房間之間的內(nèi)門、內(nèi)窗以及隔斷等縫隙均需考慮密封。門窗造型要簡潔，不易積塵，清掃便利。門框不得設門檻。干凈室內(nèi)的窗盡量承受大玻璃，這樣可削減積灰點，又有利于清潔工作。干凈室窗假設為單層的，則窗臺要做成斜面。雙層窗更適用于干凈度高的房間，因兩層玻璃各與墻面平，無積灰點。干凈室的門窗材料應選擇耐候性好、自然變形小、制造誤差小、簡潔掌握縫隙、氣密性好的材料。(4)吊頂?shù)蹴攽c風管、管道、燈具、風口等的安裝脫開，做到光滑、無裂縫，易于清洗。吊頂分硬吊頂和軟吊頂兩大類。硬吊頂即混凝土吊頂，這種形式的最大優(yōu)點在于技術夾層內(nèi)安裝、修理較便利，吊頂無變形開裂之虞。軟吊頂即懸掛式吊頂，干凈室(區(qū))常用的軟吊頂有型鋼骨架—鋼絲網(wǎng)抹灰吊頂和彩鋼板吊頂。2．防爆區(qū)域的建筑要求防爆區(qū)域除了上述要求外，還要留意地面應承受半導體材料，由于靜電會導致火災或爆炸。地面、吊頂和墻壁的材料應是耐火的，生產(chǎn)設備上無頂部泄爆口的還應設置防爆墻。(七)特別房間的設計確認要點1．試驗動物房對試驗動物進展生殖、飼養(yǎng)、試驗的場所一般稱為試驗動物房。有關試驗動物的法規(guī)依據(jù)主要有：《中華人民共和國試驗動物治理條例》(國家科委，1988年)、《衛(wèi)生系統(tǒng)試驗動物治理暫行條例》(衛(wèi)生部，1983年)、《醫(yī)學試驗動物治理實施細則》(衛(wèi)生部，1989年)、《國家醫(yī)藥治理局試驗動物治理方法》(國家醫(yī)藥治理局，1991年)、《醫(yī)學試驗動物治理實施細則》(衛(wèi)生部，1998年)。對不同級別的試驗動物，在動物房的設計和治理上有不同的要求。從掌握微生物的角度可分為隔離系統(tǒng)、屏障系統(tǒng)、半屏障系統(tǒng)、開放系統(tǒng)和層流架系統(tǒng)等五類動物飼養(yǎng)環(huán)境。動物房與生產(chǎn)廠房必需分開。動物房應有獨立的空氣處理系統(tǒng)，依據(jù)需要應有足夠的動物用房，以保證：——恰當?shù)胤謩e物種和測試系統(tǒng)；——使進入的動物與估量已帶疾病的動物隔開；——把各種爭論對象分開；——常規(guī)的測試室與特地貯藏室分開；——應有處理死亡動物的隔離房間o2．稱量室稱量室是防止人為過失的首要地方。過去廠房設計時沒有設置固定的稱量室，常在配料崗位旁稱量，將剩余的原輔料就地存放，稍有疏忽就釀成大錯。設置固定的稱量室是防止過失的有效途徑。稱量室可以按產(chǎn)品品種分散設置，也可以集中設置，稱之為中心稱量室。國外藥廠及一些合資制藥企業(yè)都將中心稱量室設在倉庫四周。國外有些藥廠還將它設在倉庫內(nèi)，使全廠使用的原輔料集中加工、稱量，然后按批號分別堆放待領用。這樣可避開大批原料領出，也有利于集中清洗和消毒容器。依據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，干凈室(區(qū))內(nèi)設置的稱量室和備料室，其空氣干凈度級別應與生產(chǎn)要求全都，并有捕塵和防止穿插污染的設施。物料的稱量和前處理(如原輔料的加工和處置)都是粉塵散發(fā)較嚴峻的場所，故布置中為了加強除塵措施，這些崗位盡可能承受多間獨立小空間，這樣有利于提高排風和除塵效率，也有利于不同品種原料的加工和稱量。這些加工小室在空調(diào)設計中特別要留意保持負壓狀態(tài)，在設計中特別要留意削減積塵點。如自凈循環(huán)系統(tǒng)的稱量室在國外和國內(nèi)一些2—l所示是一種自凈循環(huán)的稱量小室。3．QC試驗室《標準》對QC試驗室設置的規(guī)定是“質(zhì)量治理部門依據(jù)需要設置的檢驗、中藥標本、留樣觀看以及其他各類試驗室，應與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物濃度檢定和放射性同位素檢定要分室進展”。對儀器的要求是“對有特殊要求的儀器、儀表，應安放在特地的儀器室內(nèi)，并有防止靜電、震驚、潮濕或其他外界因素影響的設施”。最好有以下一些具有物理分隔的區(qū)域或場所(房間)：①待檢樣品的承受與貯存區(qū)；②試劑、標準品的承受與貯存區(qū)，可以設置試劑倉庫；③清潔洗滌區(qū)，用于試管等的清洗；④特別作業(yè)區(qū)；⑤留樣觀看室(包括加速穩(wěn)定性試驗室)；⑥分析試驗區(qū)(包括儀器分析、化學分析、生物分析)；⑦無菌試驗室；⑧數(shù)據(jù)處理、資料儲存區(qū)；⑨辦公室；⑩人員用室，例如更衣室和休息室。0.40m/s。4．取樣間倉庫可設原輔料取樣區(qū)(間)，取樣環(huán)境的空氣干凈度與生產(chǎn)要求全都。按取樣要求設計、施工，并配有取樣所需的全部設施。例如：清潔容器的真空系統(tǒng)；②防止容器翻開時污染物集中、滯留的空氣去污染系統(tǒng)，可以安裝移動式除塵器；③清潔的、必要時經(jīng)滅菌的取樣器具；④啟開和再行封閉容器的工具，而且最好能做到下次啟開時可覺察該容器已被翻開過；⑤說明某一容器已經(jīng)取過樣的標志或封簽。取樣間的空氣干凈度級別一般有10000級、100000級和300000級。這是由于不管承受何種取樣技術，在取樣時原料均要或多或少地暴露在空氣之中，為了避開因取樣而造成的原料污染，有必要使取樣區(qū)與生產(chǎn)的投料區(qū)具有同樣的空氣干凈度等級，甚至更高。100級層流裝置下進展。取樣間最好設置在靠近倉庫的待驗區(qū)，在設計時也應考慮人流、物流問題，配置緩沖間及空氣凈化系統(tǒng)。2—2為移動式層流取樣車示意圖。藥品生產(chǎn)需要廠房、設備和設施等根本條件。目前我國還有相當多的企業(yè)生產(chǎn)設施落后，與《標準》的硬件要求存在相當距離，這也就是普遍需要改造的緣由。但是為到達同樣要求、標準、目的而實行的措施可以是各種各樣的，改造工作必需因地制宜，應針對企業(yè)硬件的薄弱環(huán)抑制訂改造方案，不必動輒斥巨資建以求一步到位，完全可以采用舊房改建、擴建等技術更的方案。藥品生產(chǎn)環(huán)境包括室外環(huán)境及室內(nèi)環(huán)境。室內(nèi)環(huán)境可能影響藥品的質(zhì)量，而室外環(huán)境可能影響室內(nèi)環(huán)境的質(zhì)量。本章主要爭論藥品生產(chǎn)的干凈的室內(nèi)環(huán)境，即空氣干凈度到達規(guī)定級別的可供人活動的空間，其功能是掌握微粒的污氣流速度、壓力、懸浮粒子、浮游菌、照度、噪聲、振動、靜電量等等?？諝飧蓛艏夹g就是建立干凈環(huán)境的技術，它是一項綜合性的技術。藥品生產(chǎn)的污染來源及其掌握是多方面的：一是環(huán)境空氣，除了設置凈化空調(diào)系統(tǒng)外，還要定期對房間進展消毒處理；二是原輔料、包裝材料、藥液的處理；三是包裝容器本身的質(zhì)量問題和清洗狀況；四是制劑設備是否符合GMP要求；五是對操作人員是否有嚴格的清潔衛(wèi)生要求。人的產(chǎn)塵量是干凈室的主要污染源之一，因此對進入無菌室的操作人員需進展更衣確實認，防止進入室內(nèi)的人員散發(fā)細菌或者盡量限制細菌集中。干凈技術也稱玷污(或微玷污)掌握技術，國際上常用玷污掌握(ContaminationControl)一詞加以描述。玷污物質(zhì)的掌握方法一般都以掌握空氣中的粒子尺寸及其濃度來解決，制藥企業(yè)則以掌握空氣中的粒子尺寸及其濃度和微生物劑及消毒系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng))以及其他效勞系統(tǒng)(如干凈工作服、干凈室專用抹布等消耗品)的爭論、開發(fā)、安裝、運材質(zhì)及內(nèi)外表處理、管道附件等)的爭論、開發(fā)、安裝、運行及治理；空氣及高純工藝介質(zhì)中的各種玷污物質(zhì)的檢測、監(jiān)測系統(tǒng)的開發(fā)及其應用；工藝及工藝設備本身的玷污掌握爭論、開發(fā)等。我國《標準))(1998年修訂)對藥品制造環(huán)境的掌握要求可以從廠房與設施、衛(wèi)生等歸納為以下幾方面：①在廠房內(nèi)供給工藝生產(chǎn)所要求的空氣干凈度級別，干凈廠房內(nèi)空氣中的塵粒和微生物數(shù)應符合規(guī)定；．②干凈廠房的溫度和相對濕度應與其生產(chǎn)和工藝要求相適應；③青霉素、激素及抗腫瘤類藥物的生產(chǎn)區(qū)域應設置獨立的專用空調(diào)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)的排氣要經(jīng)凈化處理；④更衣室、浴室及廁所的設置不得對干凈室(區(qū))產(chǎn)生不良影口向；⑤對于產(chǎn)生粉塵的房間要設置有效的捕塵裝置，防止粉塵的穿插污染；⑥對倉貯等關心生產(chǎn)室，其通風設施和溫度、濕度應與藥品生產(chǎn)要求相適應；⑦干凈室(區(qū))應定期消毒，使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥株。一、藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別要求我國《標準》(1998年修訂)附錄中將藥品生產(chǎn)企業(yè)干凈室(區(qū))的空氣干凈度定為四個級別，在《標準》(1992)的根底上增加了300000一級?？諝飧蓛舳仁侵父蓛舡h(huán)境中空氣含塵(微粒)多少的程度。含塵濃度高則干凈度低，含塵濃度低則干凈度高?？諝飧蓛舳龋鳛槲锢砹勘旧硎菬o量綱的，但是空氣干凈度的凹凸可用空氣干凈度級別來區(qū)分。承受國際單位制時空氣干凈度級別以每立方米空氣中粒徑≥0.5/μm微粒的最大允許粒數(shù)來確定；當用英制單位時，用每立方英尺(ft3)空氣中粒徑≥0.5/μm微粒的最大允許粒數(shù)來確定。209C開頭，級別的動態(tài)概念才不復存在。塵粒是空氣凈化的直接處理對象。這里指的塵粒也就是懸浮粒子或者稱為大氣塵，是指既包含固態(tài)微粒也包含液10μm一個或幾個細菌生殖而成的一細菌團稱為CFU(菌落形成單元數(shù))，亦稱菌落數(shù)。浮游菌用每立方米的計數(shù)濃度(菌濃)表示(CFU/m3)，沉降菌用沉降濃度表示［CFU／(皿·min)］。綜合《標準》(1998年修訂)附錄，藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別如表2—4所示。表2－4藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈級別1．最終滅菌藥品大容量注射劑(≥50m1)的灌封2．非最終滅菌藥品100級(或局部100級)

無菌藥品原料藥生物制品無菌藥品注：上述要求包括放射性藥品的無菌原料藥10注：上述要求包括放射性藥品的無菌原料藥10000級生物制品①灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品，其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑及佐劑、除菌過濾、超濾等②體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原—抗體分裝100000級無菌藥品1．最終滅菌藥品

①灌裝前不需除菌濾過的藥液配制②注射劑(粉針、凍干劑)的灌封、分裝和壓塞③直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境注：上述要求包括放射性藥品、中藥制劑的無菌產(chǎn)品法定藥品標準中列有無菌檢查工程的原料藥精、烘、包等暴露環(huán)境注：上述要求包括放射性藥品的無菌原料藥灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品，其配制、合并、灌封、凍干、加塞及添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等1.最終滅菌藥品①局部100級的背景(環(huán)境)②注射劑的稀配、濾過③小容量注射劑的灌裝④直接接觸藥品的包裝材料的最終處理2.非最終滅菌藥品①局部100級的背景②灌裝前需除菌濾過的藥液配制3.其他無菌藥品供角膜創(chuàng)傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝注：上述要求包括放射性藥品、中藥制劑的無菌產(chǎn)品無菌原料藥精、烘、包等局部100級的背景非無菌藥品生物制品非無菌產(chǎn)品原料藥300000級 放射性藥品洗衣

注射劑濃配或承受密閉系統(tǒng)的稀配2．非最終滅菌藥品軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最終一次精洗的最低要求100000級注：上述要求包括放射性藥品、中藥制劑的無菌產(chǎn)品①非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序②深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序③除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序注：上述要求包括放射性藥品、中藥制劑的非無菌產(chǎn)品①原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等②口服制劑及發(fā)酵培育密封系統(tǒng)環(huán)境(但暴露局部需無菌操作)③酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配制、封裝、枯燥，膠體金試劑、聚和酶鏈反響(PCR)試劑、紙片法試劑等體外免疫試劑④深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝①最終滅菌口服液體藥品的暴露工序②口服固體藥品的暴露工序③表皮外用藥品的暴露工序④直腸用藥的暴露工序注：上述要求包括放射性藥品、中藥制劑的非無菌產(chǎn)品非無菌原料藥精、烘、包的生產(chǎn)暴露環(huán)境注：上述要求包括放射性藥品的非無菌原料藥放射免疫分析藥盒各組分的制備10000級及100級區(qū)域的干凈工作服洗滌、枯燥、整理的環(huán)境的最低要求，但不同空氣干凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理，必要時應按要求消毒和無菌注：①假設要分開不同干凈級別工作服的洗滌，可以通過房間不同、洗衣設備不同來到達，或同一臺設備經(jīng)清潔后分別使用來到達(1998年修訂)附錄關于空氣干凈度級別的劃分，300000級也是干凈室(區(qū))二、凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理措施凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理措施主要有四種。第一是空氣過濾，利用過濾器有效地掌握從室外引入室內(nèi)的全部空氣的干凈度，由于細菌都依附在懸浮粒子上，微粒被過濾的同時，細菌也能濾掉；其次是組織氣流排污，在室內(nèi)組織特定形式和強度的氣流，利用干凈空氣把生產(chǎn)中發(fā)生的污染物排解出去；第三是提高空氣靜壓，防止外界污染空氣從門以及各種漏隙部位侵入室內(nèi)；第四是實行綜合凈化措施，在工藝、設備、裝飾和管道上實行相應方法。(一)空氣過濾>10/μm的塵粒；中效及高中效過濾器主要用作對末級過濾器的預過濾和防護，主要處理對象是1～10μm塵粒；亞高效過濾器用作終端過濾器或作為高效過濾器的預過濾，主要處理對象是＜5μm的塵粒；高效過濾器作為送風及排風處理的終端過濾，主要過濾＜1μm的塵粒。我國常用過濾器的習慣分類見表2—5。過濾器常用的效率表示方法有三種：計重效率、計數(shù)效率和比色法(NBS)?？諝鈨艋到y(tǒng)過濾器的配置有肯定規(guī)律。相連的兩級過濾器的效率不能太接近，否則后級負荷太小；但也不能相差太大，否則會失去前級對后級的保護。一般配置方法：用NBS80以上效率(相當于高中效)的過濾器保護高效過濾器，NBS6085％以上(相當于初效)的過濾器保護中效及高中效過濾器。F7的過濾器。表2－5常用過濾器的習慣分類性能指標①額定風量下的效率E／％額定風量下的初阻力／Pa初效過濾器G3(EU3)粒徑≥5.0μm 80＞E≥20≤50中效過濾器F5(EU5)粒徑≥1.0μm 70＞E≥20≤80高中效過濾器FT(EUT)粒徑≥1.0μm 99＞E≤70≤100亞高效過濾器H10(EUl0)粒徑≥0.5μm 99.9＞E≥95≤120高效過濾器H13(EUl3)粒徑≥0.3μm A級≥99.9B級≥99.99≤190≤220①G3等為歐洲規(guī)格，括號內(nèi)如EU3等為歐洲舊規(guī)格，下同1．空氣過濾器的性能空氣過濾器的性能有風量、過濾效率、空氣阻力和容塵量等指標，它們是評價空氣過濾器的四項主要指標?？偟膩碚f期望過濾器的效率高、阻力小而容塵量大。風量通過過濾器的風量(m3/h)＝過濾器面風速(m/s)×過濾器截面積(m2)×3600(s)(2)過濾效率在額定風量下，過濾器前后空氣含塵濃度N1、N2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過濾效率α。用公式表示為：當含塵濃度以計重濃度(mg／m3o.3μm或≥0.5μm等)的顆粒計數(shù)濃度(個/L)表示時，求出的效率為計數(shù)效率。計數(shù)效率中假設按某粒徑范圍的顆粒濃度來表示，則為粒徑分組計數(shù)效率。用穿透率來評價過濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。用公式表示為：K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量，同時表達了過濾的效果。例如：兩臺高效過濾器的過濾效率分別是99.99％和99.98％，看起來性能很接近，實則其穿透率相差1倍。用DOP(鄰苯二甲酸二辛酯)法檢漏就是基于過濾器的穿透率。阻力空氣流經(jīng)過濾器所遇的阻力是空調(diào)凈化系統(tǒng)總阻力的組成局部。阻力隨濾速的增高而增大，故評價過濾器的阻力須以額定風量為前提。過濾器的阻力又隨容塵的增加而上升。過濾器使用時的阻力叫初阻力，容塵量到達規(guī)定最大值時的阻力叫終阻力。一般中效與高效過濾器的終阻力大約為初阻力的2倍。容塵量容塵量是指在額定風量下到達終阻力時過濾器內(nèi)部的積塵量。2．過濾器在空氣凈化系統(tǒng)中的應用過濾器，第三級使用(亞)高效過濾器。個別也可能分為四級，即在第三級之后再增加一級高效過濾器。通常把不同效率的過濾器協(xié)作使用。干凈度為100000級及高于100000100000級空氣的凈化處理也可承受亞高效空氣過濾器代替高效過濾器，干凈度低于300000級的空氣凈化處理可承受初效、兩道中效過濾。干凈度300000級的介于兩者之間，但在設計中往往在末端承受(亞)高效過濾器，只是換氣次數(shù)較低而已。以高效空氣過濾組合為例，系統(tǒng)的運轉過程一般如圖2—3所示。室外穎空氣(或稱風)經(jīng)初效過濾器過濾后與干凈室的回風混合，經(jīng)空調(diào)器調(diào)整溫度、濕度，再通過中效過濾器和高效過濾器過濾，進入干凈室內(nèi)。當室內(nèi)不發(fā)生有害物質(zhì)時一般盡量利用回風以節(jié)約能源和投資。(二)氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成肯定的空氣流淌狀態(tài)與分布，通?？诮凶鰵饬鹘M織。一般來說，空氣自送風口進入房間后首先形成射人氣流，流向房間回風口的是回流氣流，在房間內(nèi)局部空間盤旋的則是渦流氣流。為了使工作區(qū)獲得低而均勻的含塵濃度，干凈室內(nèi)組織氣流的根本原則是：最大限度地削減渦流；使射人氣流經(jīng)過最短流程盡快掩蓋工作區(qū)，期望氣流方向能與塵埃的重力沉降方向全都；使回流氣流有效地將室內(nèi)灰塵排出室外。可見干凈車間與一般的空調(diào)車間相比是完全不同的。空調(diào)車間為了獲得均勻的溫度、濕度而用紊流度大的氣流方式，使射流同室內(nèi)原有空氣混合，并把工作區(qū)置于空氣得到充分混合后的回流區(qū)內(nèi)。目前干凈室承受的主要氣流組織有亂流、層流(包括單向流、平行流)和矢流三種方式。亂流亂流方式主要是利用稀釋作用，使室內(nèi)塵源產(chǎn)生的灰塵均勻集中而被“沖淡”。它的原則是滿足工藝和人的衛(wèi)生與塵粒重力沉降方向全都。免地室內(nèi)存在渦流，因而室內(nèi)干凈度不行能很高，可到達1000級至300000級。在肯定的換氣次數(shù)下，室內(nèi)干凈度取決于人員的多少及其動作狀態(tài)。亂流方式的干凈室構造簡潔，施工便利，投資和運行費用較小，因而藥品生產(chǎn)上大多數(shù)干凈室都承受此方式。層流層流方式是指流線平行、流向單一、具有肯定的和均勻的斷面速度的氣流組織方式，送人房間的氣流布滿整個潔凈室斷面，它像“活塞作用”那樣把室內(nèi)隨時產(chǎn)生的灰塵壓至下風側，再把灰塵排至室外。由于這種方式是以要求室內(nèi)斷面上有肯定風速為前提的，所以干凈室在凈化空調(diào)系統(tǒng)開動后能馬上(1min以內(nèi))到達穩(wěn)定狀態(tài)。當室內(nèi)污染發(fā)生時即能快速排走，不致集中而影口向干凈度。層流方式分為垂直層流和水平層流兩種。垂直層流在天棚上滿布高效過濾器，回風可通過格柵地板，空氣經(jīng)過操作人員和工作臺時可將污染物帶走。100級干凈度。假設以側墻下部回風口代替格柵地板，氣流方式改為“全頂送風側下回風”，只要回風口位置足夠低的話，則在地面以上0.8～1.Om高度處的氣流仍可保持層流特性，為準垂直層流方式。水平層流在一面墻上滿布高效過濾器作為送風墻，對面墻上滿布回風格柵作為回風墻。干凈空氣沿水平方向100級干凈度，依次下去便可能是1000級、10000級。不同地點可能得到不同級別的干凈度。此外諸如干凈工作臺、層流罩、層流隧道等局部凈扮裝置也有垂直層流及水平層流方式，其原理與上述沒有什么差異，供局部干凈環(huán)境下操作的工序使用。同理的還有移動式(水平)層流臺、自凈器等凈化設備。3．矢流它的凈化功能不同于亂流方式的摻混稀釋作用，也不同于層流方式的時均流線平行的活塞作用，而是靠流線不穿插的100級干凈度，但其弧形送風口面積只為層流方式滿布高效過濾器的送風面積的1/3，設備的投資和能耗也大大削減。當產(chǎn)品要求干凈度為100級時，選用層流流型(或矢流流型)；當產(chǎn)品要求干凈度為1000～300000級時，選用亂流流型。垂直層流的送、回風方式是頂送下回，水平層流的送、回風方式是側送側回；亂流干凈室的送＼回風方式為頂2—6。干凈度級別推舉氣流形式推舉送風方式推舉回風方式送風量按房連續(xù)面干凈度級別推舉氣流形式推舉送風方式推舉回風方式送風量按房連續(xù)面按換氣次數(shù)風速/m·s ／次·h－1300000級≥12100級垂直層流(單向流)①頂棚滿布高效過濾棚面積≥60％)，頂送②側布高效過濾器，頂棚設阻尼層送風①格柵地板回風口(滿布或均勻分布)②四周側墻下部均勻布置回風口≥0.25300～500水平層流(單向流)①送風墻滿布高效過濾器，水平送風②送風墻分布高效過送風墻面積≥40％)，水平送風①回風墻滿布回風口②回風墻局部回風口≥0.35300～50010000級亂流(非單向流)①側墻送風②頂部送風①側面墻下部回風②多面回風墻≥25①單(雙)側墻下部回風亂流①上側墻送風②頂部布置回風口100000級(非單向流)②頂部送風≥15粉塵和有害物質(zhì)的干凈室除外)亂流①上側墻送風①單側墻下部回風(非單向流)②頂送粉塵和有害物質(zhì)的干凈室除外)換氣次數(shù)為送風量與房間體積的比值。雖然《標準》(1998年修訂)及其附錄對換氣次數(shù)未作規(guī)定，但干凈室的送風量是依據(jù)自凈時間計算出來的。確定干凈室換氣次數(shù)，需對各項風量進展比較，取其中的最大值：——依據(jù)干凈要求所需之風量；——依據(jù)室內(nèi)熱平衡和稀釋有害氣體所需之風量；——依據(jù)室內(nèi)空氣平衡所需風量。玻璃隔斷)限制，布置有困難時，對100000級以下的干凈室亦可承受上送上回的氣流組織形式。鑒定干凈室(區(qū))是否到達GMP規(guī)定的空氣干凈度，應以測試數(shù)據(jù)為準——GMP要求對生產(chǎn)環(huán)境進展靜態(tài)測試和動態(tài)監(jiān)控。上送上回氣流有布置便利、節(jié)約投資、施工簡潔等優(yōu)點，如清潔走廊、中間庫等不產(chǎn)生塵源的房間完全可以承受上送上回的氣流組織。說都是不適宜的，簡潔產(chǎn)生穿插污染或倒壓，藥品生產(chǎn)企業(yè)不應推舉使用。(三)壓力掌握干凈室染菌，往往是室外污染空氣通過吊頂處風口及燈框處的縫隙流人室內(nèi)而引起的。為了維持干凈室的干凈度免受鄰室的污染或者污染鄰室，在干凈室內(nèi)應維持一個高于鄰室或低于鄰室的空氣壓力，同時為了防止外界污染物隨空氣從圍護構造的門窗或其他縫隙(如燈框)滲入干凈室內(nèi)，以及防止當門開啟后空氣從低干凈區(qū)流向高干凈區(qū)，必需使干凈室對相鄰房間或走廊維持一個正的靜壓差(正壓)，有時則需要維持負的靜壓差(負壓)。這是空氣凈化中的又一項重要措施。例如表2—75.3Pa(0.54mmH20)降至一12.1Pa(－l.24mmH2O)時，盡管把換氣次數(shù)從l7次/h增至41次/h，116粒/L增加到891粒/L。表2－7干凈室內(nèi)壓力變化對干凈度的影響室內(nèi)相對于鄰區(qū)的壓力／Pa(mmH2O)—12.1(－1.24)5.3(0.54)

換氣次數(shù)／次·h－14l17

含塵(≥0.5μm)濃度／粒·L－1891116

測定條件34人坐在室內(nèi)工作針對室內(nèi)不同干凈度的房間而言，我國《標準》規(guī)定其靜壓差≥5Pa(0.5mmH2O)；而干凈區(qū)與非干凈區(qū)之間靜壓差應≥10Pa(1.0mmH2O)。但對于工藝過程產(chǎn)生大量粉塵或有害、易燃、易爆物質(zhì)的工序，其操作室與其他房間或區(qū)域之間應保持相對負壓。這時，可將走廊做成與生產(chǎn)車間一樣的凈化級別，并把靜壓調(diào)得高一些，使空氣流向產(chǎn)生粉塵的房間。此外，制造或分裝青霉素等藥物的干凈室有特別要求，既要阻擋外部污染的流入，又要防止內(nèi)部空氣的流出，因此室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間則要保持相對負壓。如某10000級干凈室相對100000級的鄰室來說，其正壓值應大于5Pa，但相對于室外及吊頂來說，其正壓值應大于l0Pa。藥品生產(chǎn)企業(yè)的干凈室，無論是無菌藥品還是固體制劑，都不宜承受余壓閥。無論何種形式的余壓閥總有縫隙存在，在凈化空調(diào)系統(tǒng)停頓運行時可能引起倒灌，同時余壓閥裝在走廊內(nèi)與建筑不協(xié)調(diào)，影響美觀及清潔。正(負)壓值的選擇應合理。正壓值過高時對外泄漏的風量損失隨之增長，向外開門也很費力。在工程實踐中往往還有因壓力過高造成彩鋼板吊頂掀起的狀況，這與回風口面積設置過小也有極大的關系。有時由于需要的壓差太大，不簡潔辦到，就要加以關心措施，如設置緩沖室、氣閘室、氣幕室和空氣吹淋室。產(chǎn)塵量大的干凈室(區(qū))經(jīng)捕塵處理后仍不能避開穿插污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風。防爆區(qū)的空氣也不能承受循環(huán)風(回風)。10000級干凈室(區(qū))使用的傳輸設備不得穿越干凈度較低級別區(qū)域。藥品生產(chǎn)企業(yè)的凈化空調(diào)系統(tǒng)有自己的特點，如不宜承受走廊回風，不宜承受余壓閥，產(chǎn)塵量大的干凈室應保持相對負壓等就不同于其他行業(yè)。上送上回的氣流組織雖然不盡人意，但比承受走廊回風的方式在防止穿插污染方面卻要好得多。(四)綜合凈化措施空氣干凈技術是一項綜合性的措施，解決穿插污染還必需從工藝、設備、建筑等方面考慮。如對簡潔產(chǎn)塵的工藝操作，在設計、設備、管道和容器選用時要強調(diào)密閉性能良好；室內(nèi)凡有縫隙的地方都要強調(diào)密封；對產(chǎn)塵量大的設備，如粉碎、過篩、混合、制粒、枯燥、壓片、包衣等設備應承受除塵措施；對工藝管道、公用工程管道承受技術夾層、管道豎井、技術夾墻等暗敷方式，使生產(chǎn)環(huán)境削減積塵點，等等。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學藥品應避開與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)；不行避開時，應承受有效的防護措施和必要的驗證。如頭孢藥品與其他非頭孢藥品生產(chǎn)時合用一個空調(diào)凈化系統(tǒng)，兩者交替時應對空調(diào)器作去頭孢污染處理。其方法如下所述。①先加水配制5％的氨水溶液或0.lmol/L的氫氧化鈉溶液，pH值約為12。②拆下空調(diào)器內(nèi)的全部過濾器，用水徹底清洗空調(diào)器內(nèi)的部件、盤管和風機，然后用浸有氨水溶液或氫氧化鈉溶液的布揩洗，擦不到的部位可用氨水噴灑至全部潮濕。4h以上。④用熱水徹底清洗空調(diào)器，直至沒有堿液殘留。⑤用棉簽擦拭空調(diào)器部件，取樣送試驗室分析。如測試不合格，可反復按上述方法清洗幾次直到無頭孢殘留物。⑥更換過濾器后即可使用。⑦末端高效過濾器和風管可以承受通氨氣熏蒸的方法來去除頭孢污染。這種混用空調(diào)器的系統(tǒng)末端必需裝有高效過濾器。三、空氣干凈技術的具體應用1．空調(diào)凈化系統(tǒng)的劃分系統(tǒng)劃分的原則和方法如下：①按不同的藥品劑型劃分，因各劑型對凈化空調(diào)的要求不同；②按不同的空氣干凈度等級劃分，不同干凈度級別的干凈室對空調(diào)參數(shù)均有不同的要求；③高效凈化系統(tǒng)與中效凈化系統(tǒng)要分開設置，因系統(tǒng)中高效過濾器與中效過濾器在運行時阻力變化不同；④按樓層或平面分區(qū)劃分；⑤按運行班次不同劃分；⑥對青霉素類、頭孢類、激素類和抗腫瘤藥物應防止穿插污染，要設獨立的空調(diào)系統(tǒng)；40000m3/h。上述空調(diào)凈化系統(tǒng)的劃分只是一般原則，在工程實踐中往往需依據(jù)具體狀況打算。如不同干凈度級別的系統(tǒng)也可劃在一起，按干凈度級別高的要求設計，級別低的房間可承受較小的換氣次數(shù)；不同藥品劑型的系統(tǒng)也可劃在一起，按空調(diào)參數(shù)要求嚴的設計；高效凈化系統(tǒng)或中效凈化系統(tǒng)也可劃在一起，承受不同壓頭的風機，等等?，F(xiàn)代空調(diào)干凈技術的進展完全可以做到這一點。2.固體制劑(以片劑生產(chǎn)為例)片劑生產(chǎn)的空調(diào)系統(tǒng)除要滿足廠房的凈化要求和溫度、濕度的要求外，重要的一條就是要對生產(chǎn)區(qū)的粉塵進展有效掌握，防止粉塵通過空氣系統(tǒng)發(fā)生混藥或穿插污染。穿插污染發(fā)生的最大緣由在于稱量、混合、整粒、壓片、包衣等工序。對于有強毒性、刺激性、過敏性的粉塵，粉塵集中更是嚴峻問題。粉塵掌握的目的在于：——防止原輔料、中間體和成品的穿插污染；——對生產(chǎn)人員的防護；——防止粉塵從生產(chǎn)區(qū)逸出并污染環(huán)境。為了削減粉塵集中，除了在工藝上要削減手工操作和暴露操作，盡量使用真空輸送物料和就地清洗以外，對空氣凈化系統(tǒng)要求做到：①在產(chǎn)塵點和產(chǎn)塵區(qū)設隔離罩和除塵設備，首先要在發(fā)塵源四周就地排解粉塵；②掌握室內(nèi)壓力，產(chǎn)生粉塵的房間應保持相對負壓；③合理的氣流組織；④對多品種換批生產(chǎn)的片劑車間，產(chǎn)塵量大的房間假設沒有凈化措施則不宜承受循環(huán)風。3．最終不行滅菌的無菌產(chǎn)品(以粉針劑生產(chǎn)為例)由于粉針劑生產(chǎn)的最終成品不作滅菌處理，主要工序需處于高級別干凈室中，如瓶子滅菌、冷卻、分裝、加蓋等產(chǎn)品暴露于空間的工序均需處于100級層流保護下。粉針劑的主要生產(chǎn)工序溫度為20～22℃，相對濕度＜40生產(chǎn)流水線，有滅菌隧道、分裝機、軋蓋機的空氣凈扮裝置；②粉針生產(chǎn)層流帶。對此類產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境各國的要求不盡一樣，如歐洲(EU)將環(huán)境分為以下四個等級?！狝級(相當于100級)：通常用手藥品分裝、洗橡塞、安瓿瓶或西林瓶暴露的環(huán)境。通常裝有層流罩，在工作面的層流風速到達均勻的0.45m/s土20％。——B級(相當于100級)：用于無菌操作的預備及A級層流罩的環(huán)境背景。——C級(相當于10000級)：無菌生產(chǎn)的清潔區(qū)域，如走廊、溶液的過濾等?！狣級(相當于100000級)：用于洗瓶、隧道烘箱的環(huán)境等。表2—8為歐洲空氣干凈度級別對懸浮粒子的規(guī)定。表2－8歐洲(EIT)空氣干凈度級別對懸浮粒子的規(guī)定空氣干凈度級別空氣干凈度級別靜態(tài)塵粒最大允許濃度／個·m－3動態(tài)A(100級)B(100級)0.5μm350035005．0μm000.5μm35003500005.0μm02023C(10000級)3500002023350000020000D(100000級)350000020000未定義未定義必需考慮工藝排風(如隧道烘箱)與空調(diào)凈化系統(tǒng)的風量平衡，特別是當工藝排風停頓運行時引起的無菌室風量失調(diào)或空氣倒灌。4．最終滅菌藥品［以大容量注射劑(≥50m1)生產(chǎn)為例］大容量注射劑(大輸液)的生產(chǎn)主要包括送瓶、洗瓶、灌裝、配液、薄膜、膠塞、鋁蓋處理、軋蓋、滅菌、燈檢、包裝等工序。對空氣干凈度其灌裝工序要求100級，稀配、濾過工序為10000級，濃配工序為100000級。國外從近幾年的爭論調(diào)查中提出如下觀點：①環(huán)境空氣中微粒對瓶裝大輸液污染影響微小，不是影響其澄明度的主要因素；②瓶裝大輸液中所存在的顆粒物，是在產(chǎn)品滅菌后由膠塞和瓶子上剝落下來的；③對最終要滅菌的大輸液其關鍵在于產(chǎn)品要滅菌。所以輸液劑生產(chǎn)車間的干凈重點應放在直接與藥物接觸的開口部位，放在產(chǎn)品暴露于室內(nèi)空氣的生產(chǎn)線(如洗瓶、瓶子運輸?shù)忍?，而不要追求整個車間的高標準。輸液劑生產(chǎn)車間的潮濕問題主要是配藥工序和消毒工序的蒸汽外溢和地面積水造成的。各工序溫度和濕度要求如下：100級、10000級區(qū) 溫度20～23℃，相對濕度55％～60％；100000級關心生產(chǎn) 溫度23～26℃，相對濕度55％～65％。工藝凈化設備主要有：①洗瓶、烘瓶聯(lián)動機上的空氣凈扮裝置；②灌裝機上的空氣凈扮裝置。同時還需留意10010000級區(qū)域內(nèi)設置可消毒帶水封的有蓋不銹鋼地漏，或在100級層流罩下設置帶水封的下水口，直接與設備相連。一、空氣凈化系統(tǒng)驗證的組成1.受控環(huán)境驗證受控環(huán)境需驗證的區(qū)域有：——100級無菌區(qū)域(如無菌制劑的灌裝區(qū)，相當于歐盟EU的A級)；——100級干凈區(qū)域E相當于EU的B級(靜態(tài))]；——10000級干凈區(qū)域［相當于EU的B級(動態(tài))和C級(靜態(tài))]；——100000級干凈區(qū)域［相當于EU的C級(動態(tài))和D級]；——300000級干凈區(qū)域。受控環(huán)境的干凈度主要是靠空氣凈化系統(tǒng)來維持的，所以受控環(huán)境的驗證首先就是空氣凈化系統(tǒng)的驗證。2．空氣凈化系統(tǒng)驗證由測試儀器校準、安裝確認、運行確認、干凈度測定(驗證)等幾方面組成。在驗證中需作儀器儀表校準的設備有：①制藥設備；②公用設備；③驗證用設備和儀器。空氣凈化系統(tǒng)涉及的設備主要有：空氣處理設備(空調(diào)器)、除濕機、層流罩、干凈工作臺等。3．空氣凈化系統(tǒng)驗證的文件任何驗證都需要各相關部門的共同協(xié)作才能完成，此外還需統(tǒng)一的程序和標準、正確的取樣方法和分析方法。國外一些大的制藥公司經(jīng)過數(shù)十年的積存，已形成了一整套標準的操作程序，用于指導驗證的實施，同時也便于來者快速把握。國內(nèi)企業(yè)也應當在實踐中不斷總結，構成自己的文件體系。這些文件除《標準》、國家標準、行業(yè)標準外，企業(yè)還可以制定嚴于國家標準和行業(yè)標準的企業(yè)標準?？諝鈨艋到y(tǒng)驗證的文件如下。驗證治理程序方面的文件如空氣凈化系統(tǒng)驗證的責任和定義(各相關部門的責任)。與驗證全都的標準和規(guī)定如關于浮游菌采樣儀的規(guī)定；無菌區(qū)域浮游菌的日常監(jiān)測方法；最初無菌試驗失敗的調(diào)查和成品處理；干凈室和無菌試驗室的設計標準；培育基灌裝試驗的環(huán)境監(jiān)測打算；高效過濾器的完整性試驗；設備去污染(如青霉素＼頭孢菌素)的要求和方法。括安裝確認和運行確認)指南；空氣凈化系統(tǒng)驗證指南。參考分析方法如浮游菌、沉降菌測定培育皿的預備；環(huán)境監(jiān)測用培育基的培育試驗；縫隙式、離心式浮游菌采樣儀的使用方法；房間清潔的一般規(guī)定；微生物污染劑的培育基灌裝、培育挑戰(zhàn)性試驗和識別；外表微生物監(jiān)測的羅達克培育皿(直接接觸法)使用方法。驗證報告的編寫規(guī)定、歸檔等方面的SOP。二、空氣凈化系統(tǒng)測試儀器的校準房間的干凈度等進展大量的測定工作，將測得的數(shù)據(jù)與設計數(shù)據(jù)進展比較、推斷。這些物理參數(shù)的測定需要通過比較準確的儀表及儀器來完成。空氣凈化系統(tǒng)測試的主要儀器儀表舉例如下。1．測量溫度的儀表①玻璃管液體(水銀、酒精等)溫度計——較常使用；②熱電偶溫度計；③電阻溫度計；④雙金屬自動記錄溫度計。2．測量空氣相對濕度的儀表①一般干濕球溫度計；②通風干濕球溫度計(帶小風扇的干濕球溫度計)；③毛發(fā)濕度計，包括：a．指示式毛發(fā)濕度計；b．自動記錄式毛發(fā)式濕度計；——在藥品生產(chǎn)企業(yè)廣泛使用。3．測量風速的儀表①葉輪風速儀；②轉杯式風速儀；③熱電風速儀，包括：a．熱傳式熱電風速儀；b．熱球式熱電風速儀——較常使用。4.測量風壓的儀表①U形壓力計——較常使用；②杯形壓力計；③傾斜式微壓計加上畢托管(測壓管)——較常使用；④補償式微壓計；⑤氣壓計(用來測量大氣壓力)。5．空氣凈化系統(tǒng)常用電工儀表①轉速表，用來測量風機、電機等設備的旋轉速度；②空調(diào)調(diào)試常用的電工儀表，如萬用表、電壓表、電流表、鉗形電流表、瓦特表＼單相調(diào)壓器、標準電阻箱、微調(diào)電阻箱、惠斯登電橋、凱爾文電橋等。6．直接測量風量的儀器用采測量送風口及回風口風量的儀器(風量測定罩)，合資企業(yè)使用較多。7．層流罩等設備上使用的微壓表為測定層流罩等凈化設備上的風壓，從而監(jiān)控高效過濾器的阻力狀況，或者測定干凈房間的壓力，可將微壓表裝在凈化設備上或房間的墻上，直接讀得風壓值，并加以記錄。此類微壓表有兩種：①一般微壓表；②電接點微壓表。在微壓表上有上、下限兩根報警指針，按需要設定房間風壓的上、下限后，假設實際風壓超過兩極限，通過蜂鳴器會發(fā)出報警聲。8．高效過濾器檢漏用儀器①檢漏儀(光度計)加上氣溶膠發(fā)生器——國外廣泛使用；②塵埃粒子計數(shù)器加上大氣塵。9．干凈室干凈度測定用儀器粒子計數(shù)器——國內(nèi)外均廣泛使用。10．細菌采樣用儀器①浮游菌采樣儀器，包括：a．浮游菌采樣器(狹縫法、轉盤法等)；b．便攜式離心式微生物采樣器。②沉降菌采樣儀器，主要是90mm玻璃培育皿和各種培育基。11.其他測試儀器①測定噪聲等級的帶倍頻程分析器的聲級計；②測定照度水平和照度均勻性的便攜式照度計。為保證設備運行正常、測試牢靠，首先要檢驗測試儀器動作是否準確。一般來說，但凡儀表都必需進展校準，按照國家《計量法》的規(guī)定和驗證的要求對計量儀表進展檢定，即使是標明符合國家標準的器具也不例外。由于各單位選用的儀器品種、規(guī)格不同，可按儀器說明書上的要求定期校準，使用單位不能做的，可送到特地的計量檢定機構去完成。全部儀器儀表的校準必需在設備確認及環(huán)境監(jiān)控前完成，并記錄在案，作為整個驗證的一個重要組成局部。三、空氣凈化系統(tǒng)的安裝確認醫(yī)藥工業(yè)依據(jù)生產(chǎn)工藝的特別用途，對生產(chǎn)環(huán)境提出了肯定的要求，如室內(nèi)的溫度、相對濕度、空氣的氣流速度及干凈度，空氣凈化系統(tǒng)就是將空氣處理成要求的狀態(tài)后送人房間內(nèi)，以滿足上述要求。所以空氣凈化系統(tǒng)是由空氣處理裝置(包括熱源)、空氣輸送和安排設備等組成的一個完整的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠對空氣進展冷卻、加熱、加濕、干燥和凈化處理，還能對空氣進展消毒處理，能消退傳人房間的噪聲；空氣凈化系統(tǒng)的運行應能進展自動掌握和檢測。對100000級以上干凈度的房間，均需在風管末端安裝高效空氣過濾器或亞高效空氣過濾器。另外，有些藥品需要有較低的相對濕度，而傳統(tǒng)的冷凍去濕法只能使相對濕度到達50％左右，要想獲得更低的相對濕度必需承受化學處理的方法，常用的就是承受氯化鋰轉輪除濕機。留意不能把各種類型的除濕機直接放在干凈室內(nèi)。圖2－4所示是帶除濕機的空氣凈化系統(tǒng)。干凈室竣工以后和投產(chǎn)以后都需要進展性能測定及驗收，在系統(tǒng)大修或更時也要進展測定。在測定之前對干凈度級別、溫度、濕度、風速等)的要求；空氣處理方案；送回風、排風量及氣流組織；人、物凈化方案；干凈室的使用狀況；廠區(qū)及其四周污染狀況等，以資測定后分析影響環(huán)境條件的因素。凡測定中所用的一切儀器設備必需按規(guī)定進展檢定、校準或標定。測定之前必需對系統(tǒng)、干凈室、機房等處進展全面清掃，在清掃和系統(tǒng)初步調(diào)整后連續(xù)運行一段時間，然后進展檢漏等工程測定。空氣凈化系統(tǒng)驗證與施工驗收有很多共同之處，有聯(lián)系也有區(qū)分。施工驗收主要是工程竣工后對設計及施工質(zhì)量的評價，其測定的工程較多；驗證卻是證明該空氣凈化系統(tǒng)是否能到達GMP及生產(chǎn)的要求。驗證在工程竣工、驗收后進展，有些測定工程兩者可以共用，但驗證在運行后還要定期做；另外從文件上看，驗證的測定工程不必像工程竣工驗收這么多，但必需包括安裝及運行兩方面的數(shù)據(jù)?？諝鈨艋到y(tǒng)安裝確認(IQ)所需的文件100級層流罩)、氣流流向、壓差、溫度及濕度要求、人流和物流流向。②受控環(huán)境空氣凈化系統(tǒng)劃分的描述及設計說明。③測試記錄和操作規(guī)程，包括：a．空調(diào)設備及風管的清潔規(guī)程和記錄b．高效過濾器檢漏試驗和報告；c．儀器d．空氣凈化系統(tǒng)操作規(guī)程及掌握標準?？諝鈨艋到y(tǒng)安裝確認的主要內(nèi)容安裝確認的主要內(nèi)容有：空氣處理設備的安裝確認，風管制作、安裝確實認，風管及空調(diào)設備清潔確實認，空調(diào)(SOP)及掌握標準，高效過濾器的檢漏試驗?？諝馓幚碓O備確實認空氣處理設備(主要是空調(diào)器和除濕機)的安裝確認主要是指機器設備安裝后，比照設計圖紙及供給商供給的技術資料，檢查安裝是否符合設計及安裝標準。檢查的工程有：電、管道、蒸汽、自控、過濾器、冷卻和加熱盤管。設備供給商應供給產(chǎn)品合格證及盤管試壓報告，安裝單位應供給設備安裝圖及質(zhì)量驗收標準。風管制作、安裝確實認空氣凈化系統(tǒng)是通過風管將空氣處理設備、高效過濾器、送風口、回風口等末端裝置連接起來，形成一個完整的空氣循環(huán)系統(tǒng)，因此風管的制作亦是重要的一環(huán)。風管制作、安裝確實認主要是比照設計流程圖檢查風管的材料、保溫材料、安裝嚴密程度、管道走向等。這個過程其實是在施工過程中完成的。醫(yī)藥工業(yè)干凈室空調(diào)系統(tǒng)的風管宜承受鍍鋅薄鋼板、PVC板、不銹鋼板，不宜承受玻璃鋼風管。風管的保溫應承受不燃型的保溫材料?？諝廨斔拖到y(tǒng)應依據(jù)防火區(qū)的劃分在風管上安裝防火閥。一般來說，凈化空調(diào)系統(tǒng)風機的轉速和壓頭都較高，需安裝適用于凈化系統(tǒng)的消聲器。風管及空調(diào)設備清潔確實認干凈度大于300000級的空氣凈化系統(tǒng)通風管道必需進展清潔，一般在風管吊裝前先用清潔劑或酒精將內(nèi)壁擦洗干凈，并在風管兩端用紙或PVC封住，等待吊裝?？照{(diào)器拼裝完畢后，內(nèi)部先要清洗，再安裝初效及中效過濾器。風機開啟后運行一段時間，最終再安裝末端的高效過濾器。上述(1(2(3(GBJ243—82)、《通風與空調(diào)工程質(zhì)量檢驗評定標準》(GBJ304—88)和《干凈室施工及驗收標準》(JGJ71—90)，GMP及驗證要求選取檢測工程。空調(diào)設備所用的儀表、測試儀器一覽表及檢定報告空調(diào)設備包括空調(diào)器及除濕機，安裝在這些設備上的儀表主要有壓力表、流量計、風壓表等。空氣凈化系統(tǒng)的測試儀器有風速儀、風量計、微壓計、粒子計數(shù)器、微生物采樣器等。全部這些儀表、儀器均要列表，寫明用途、精度、檢定周期，并附上自檢合格證書或外檢合格證書。(5)空氣凈化系統(tǒng)操作手冊、SOP及掌握標準這些內(nèi)容包括由制造商供給的空調(diào)器、除濕機、層流罩等設備的操作手冊、技術數(shù)據(jù)，由空氣凈化系統(tǒng)治理部門編寫的環(huán)境掌握、空調(diào)器操作等的SOP，以及掌握區(qū)溫度、濕度、干凈度的掌握標準。(6)高效過濾器的檢漏試驗①檢漏的目的高效過濾器檢漏測定的目的是為了通過測出允許的泄漏量，覺察高效過濾器及其安裝的缺陷所在，以便實行補救措施。在干凈室中，高效過濾器是實現(xiàn)高干凈度空氣凈化的關鍵設備。100000級以上干凈度級別的干凈室普遍承受高效過濾器(HEPA)，但高效過濾器安裝后能否到達設計要求，在很大程度上取決于HEPA的安裝質(zhì)量。在實踐中有很多潔凈室其設計是合理的，但工程安裝完畢后卻未到達預定的效果，檢測覺察不是污染粒子超標，就是細菌數(shù)超標，并且還往往找不出真正緣由。其實此類事情的發(fā)生，往往是由于HEPA過濾器安裝不合理引起的。HEPA過濾器效率雖很高，但過濾器的本身內(nèi)部有小孔洞，或者安裝不嚴密形成微小裂縫都能使凈化效果嚴峻惡化。因此，高效過濾器安裝或更換后，必需對過濾器和安裝連接處進展檢漏。我們知道，空氣凈化處理的對象是粒徑≥0.3μm或0.5μm以上的懸浮粒子以及附在上面的微生物。這些懸浮粒