從2015GOLD更新看支舒劑在COPD治療中的基石作用20150823洛陽(yáng)

從2015GOLD更新看支擴(kuò)劑在慢阻肺治療中的基石作用河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥科趙麗敏主要內(nèi)容1.

2015GOLD的主要更新內(nèi)容2.ICS在慢阻肺治療中的地位3.

支氣管舒張劑是慢阻肺治療的基石GOLD簡(jiǎn)介(2006~2007)是一個(gè)策略工具-不僅僅是指南，每5年修訂一次GOLD執(zhí)行委員會(huì)頒布的2006版是一次較大修訂GOLD2007-2010每年有小的更新GOLD

2011進(jìn)行了較大的修訂對(duì)慢阻肺評(píng)估方式和管理的模式有了較大的更新并涵蓋了2個(gè)新的章節(jié)：慢阻肺加重期和合并癥發(fā)布于2013年1月和2014年1月的更新報(bào)告，基于2011年的修訂版，延續(xù)了其框架和中心內(nèi)容，參考了2011年后完成發(fā)表的學(xué)術(shù)論文。2014年主要變化在原第6章慢阻肺與并發(fā)癥中增加關(guān)于支氣管擴(kuò)張內(nèi)容；并新增第7章，哮喘和慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）。GOLD2015更新延續(xù)了2014版指南的總體框架，但增加了一些新的信息和建議。這些新的內(nèi)容，代表了慢阻肺管理和治療的總體趨勢(shì)。

GOLD2013~2015更新2011GOLD關(guān)于慢阻肺評(píng)估更新癥狀（mMRC或CAT評(píng)分）mMRC

0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥10風(fēng)險(xiǎn)-(急性加重史)2次或以上1~0次

GOLD（2011）對(duì)慢阻肺

的評(píng)估分別從：癥狀氣流受限程度、急性加重風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥4個(gè)方面進(jìn)行綜合評(píng)估來(lái)確定疾病嚴(yán)重程度GOLD20115風(fēng)險(xiǎn)-(GOLD氣流受限分級(jí))4321LAMA在有效性及安全性有明顯治療優(yōu)勢(shì)——成為BCD組患者的首選用藥GOLD.2011;GOLD,20142011~2015噻托溴銨關(guān)于慢阻肺更新

—2014GOLD阿地溴銨作用持續(xù)時(shí)間至少12h，而噻托溴銨和格隆溴銨作用持續(xù)超過24h。阿地溴銨和格隆溴銨在肺功能和呼吸困難的作用機(jī)制與噻托溴銨相似，然而其他結(jié)論缺乏數(shù)據(jù)支持。噻托溴銨可以明顯改善生活質(zhì)量、減少急性加重頻數(shù)，用軟霧吸入器Respimat給藥，噻托溴銨有顯著降低死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。TIOSPIR表明干粉吸入器和軟霧吸入器給藥在死亡率和加重率方面無(wú)差異。面罩吸入藥液有突發(fā)急性青光眼可能，與藥物直接作用于眼部有關(guān)。支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合使用更新

—2014GOLDLABA和LAMA聯(lián)用顯示可顯著增加肺功能，然而相關(guān)病例報(bào)道仍然有限；LAMA和LABA聯(lián)用在預(yù)防AE慢阻肺急性加重方面尚無(wú)可靠證據(jù)證明優(yōu)于LAMA單獨(dú)使用。GOLD20142014GOLD關(guān)于藥物治療的更新對(duì)于A組患者，SABA被推薦為一線藥物，基于其對(duì)肺功能和呼吸困難有效改善。對(duì)于D組患者，首選治療方案ICS/LABA或LAMA（自于短期研究結(jié)果，尚不完善）。第二選擇方案推薦ICS+LABA+LAMA。GOLD2014GOLD2015更新的主要內(nèi)容研究支持支氣管擴(kuò)張劑及LABA/LAMA聯(lián)合制劑在慢阻肺管理中作用。逐步撤用吸入激素并不增加重度慢阻肺患者中重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)，但是卻導(dǎo)致肺功能水平顯著下降（和繼續(xù)使用ICS組相比，p=0.001）。慢阻肺住院和急性加重會(huì)導(dǎo)致患者長(zhǎng)期預(yù)后差?？諝馕廴炯拔甘彻芊盗鞅徽J(rèn)為與慢阻肺急性加重有關(guān)。慢阻肺增加輕度認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)知障礙是其特征之一。慢阻肺是復(fù)雜的疾病，需要綜合管理。慢阻肺診斷和評(píng)估更新內(nèi)容——新增2篇文獻(xiàn)診斷：積極尋找病例，不僅是肺功能篩查（P10）GOLDadvocatesactivecasefindingbutnotscreeningspirometry1(Practice-managed,aged>40years,RHSQandspirometry).評(píng)估：運(yùn)動(dòng)能力可能會(huì)在死亡前一年明顯下降（P17）Exercisecapacitymayfallintheyearbeforedeath(ECLIPSE)2.1.DirvenJA,etal.EarlydetectionofCOPDingeneralpractice:patientorpracticemanaged?Arandomisedcontrolledtrialoftwostrategiesindifferentsocioeconomicenvironments.PrimCareRespirJ.2013Sep;22(3):331-7.2.PolkeyMI,etal.EvaluationofCOPDlongitudinallytoIdentifyPredictiveSurrogateEndpointsStudyInvestigators.AmJRespirCritCareMed2013Feb15;187(4):382-6慢阻肺的治療方式增加文獻(xiàn)支持支氣管擴(kuò)張劑在慢阻肺管理中的作用：在慢阻肺治療藥物推薦中加入了蕪地溴銨(P22)

（Umeclidinium62.5DPIGSKIncruseEllipta,LAMA24h)噻托溴銨可減少慢阻肺急性加重、住院及改善癥狀(P23)Tiotropiumreducesexacerbationsandrelatedhospitalisationsandimprovessymptomsandhealthstatus1.

阿地溴銨和格隆溴銨在改善肺功能和呼吸困難方面與噻托溴銨相似(P23)

Aclidiniumandglycoprroniumseemtohavesimilaractiononlungfunctionandbreathlessnessastiotropium2，3.1.CheyneL,etal.Tiotropiumversusipratropiumbromideforchronicobstructivepulmonarydisease.CochraneDatabaseSystRev2013;9:CD009552.2.BeierJ,etal.Efficacyandsafetyofaclidiniumbromidecomparedwithplaceboandtiotropiuminpatientswithmoderate-to-severechronicobstructivepulmonarydisease:resultsfroma6-week,randomized,controlledPhaseIIIbstudy.COPD2013;10:511–22.3.KerwinE,etal.EfficacyandsafetyofNVA237versusplaceboandtiotropiuminpatientswithCOPD:theGLOW2study.EurRespirJ2012Nov;40(5):1106-14增加文獻(xiàn)支持支氣管擴(kuò)張劑在慢阻肺管理中作用：LABA/LAMA聯(lián)合制劑可顯著改善肺功能(P24)Combinationsofalong-actingbeta2-agonistsandalong-actingantiocholinergichaveshownasignificantlyincreaseinlungfunction1.

福莫特羅和沙美特羅顯著減少需要住院及急性加重的患者數(shù)量(P23)Asystematicreviewoftrialsofsalmeterolandformoterolshowedasignificantreductioninthenumbersofpatientsrequiringtreatmentforexacerbationsandthenumberrequiringhospitalization2.

1.DonohueJF,etal.Efficacyandsafetyofonce-dailyumeclidinium/vilanterol62.5/25mcginCOPD.RespirMed2013;107:1538–46.2.KewKM,etal.Long-actingbeta2-agonistsforchronicobstructivepulmonarydisease.CochraneDatabaseSystRev2013Oct15;10:CD010177慢阻肺的治療方式增加文獻(xiàn)支持支氣管擴(kuò)張劑在慢阻肺管理中作用

Wisdom研究提到對(duì)于重度和極重度的慢阻肺患者，三個(gè)月內(nèi)逐步撤用吸入激素雖然不增加中重度急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，但是卻導(dǎo)致肺功能水平顯著下降，和繼續(xù)使用ICS組相比p=0.0011，2AnotherstudywithsevereandverysevereCOPDpatientsinhaledcorticosteroids(ICS)couldbegraduallywithdrawaloverathree-monthperiodwithoutincreasingthemediumtermriskofexacerbations,althoughlungfunctiondeterioratedsignificantly(p=0.001comparedwiththeICScontinuationgroup).1.MagnussenH,etal;WISDOMInvestigators.WithdrawalofinhaledglucocorticoidsandexacerbationsofCOPD.NEnglJMed2014;371:1285–1294.2.Gold2015update慢阻肺的治療方式提出了綜合管理項(xiàng)目強(qiáng)調(diào)了慢阻肺是個(gè)復(fù)雜的疾病，需要綜合管理(包括患者教育、運(yùn)動(dòng)、心理健康、戒煙、營(yíng)養(yǎng)管理等）（P30）Integratedcareprograms.COPDisacomplexdiseasethatrequirestheinputofmultiplecareproviderswhoneedtoworktogether.Ameta-analysisofsmalltrialsconcludedthatanintegratedcareprogramimprovedanumberofclinicaloutcomesinpatientswithCOPD(thoughnotmortality).1.KruisAL,etal.Integrateddiseasemanagementinterventionsforpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.CochraneDatabaseSystRev2013;10:CD009437.慢阻肺的治療方式穩(wěn)定期慢阻肺管理穩(wěn)定期慢阻肺管理目標(biāo)仍是減少癥狀和風(fēng)險(xiǎn)支氣管擴(kuò)張劑使用建議：如果單用支擴(kuò)劑后癥狀改善不明顯，建議聯(lián)合使用短效或長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和長(zhǎng)效抗膽堿能受體阻滯劑（P35）Inanupdatetotherecommendationsfortheuseofbronchodilators,theresultsoftheGLOW6studysupportthecombineduseofSABAsorLABAsandanticholinergicsifsymptomsarenotimprovedwithsingleagents1.1.VinckenW,etal.Efficacyandsafetyofcoadministrationofonce-dailyindacaterolandglycopyrroniumversusindacaterolaloneinCOPDpatients:theGLOW6study.IntJChronObstruct.PulmonDis2014;9:215–28.慢阻肺急性加重期的管理重視空氣污染為急性加重的危險(xiǎn)因素強(qiáng)調(diào)了空氣污染與急性加重的關(guān)系,空氣污染可導(dǎo)致慢阻肺的急性加重，住院及死亡率的增加(P40)Theupdatetothe2015guidelinesnowacknowledgesthatpeaksinairpollutioncanalsoprecipitateexacerbationsofCOPD1-3andincreasehospitalizationsandmortality4.1.LingSH,etal.Particulatematterairpollutionexposure:roleinthedevelopmentandexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.IntJChronObstructPulmonDis2009;4:233–243.2.SintT,etal.Ambientairpollutionparticlesandtheacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.InhalToxicol2008;20:25–29.3.PeacockJL,etal.OutdoorairpollutionandrespiratoryhealthinpatientswithCOPD.Thorax2011;66:591–596.4.FaustiniA,etal;EpiAirCollaborativeGroup.Airpollutionandmultipleacuterespiratoryoutcomes.EurRespirJ2013;42:304–313.提出了慢阻肺急性加重對(duì)疾病預(yù)后的影響急性加重導(dǎo)致住院的慢阻肺患者長(zhǎng)期預(yù)后不佳(P41)Long-termprognosisfollowinghospitalisationforaCOPDexacerbationwaspoor,with5-yearmortalityratesof~50%.1

Furthermore,olderage,lowerBMI,comorbiddisease(cardiovasculardiseaseorlungcancer),previousadmissionsforCOPDexacerbations,clinicalseverityoftheexacerbationandtheneedforlong-termoxygentherapyatdischargewereidentifiedasfactorsindependentlyassociatedwithpooroutcome.2,3HoogendoornM,etal.CasefatalityofCOPDexacerbations:ameta-analysisandstatisticalmodellingapproach.EurRespirJ2011;37:508–515.2.PiquetJ,etal;FrenchCollegeofGeneralHospitalRespiratoryPhysicians(CPHG).High-riskpatientsfollowinghospitalisationforanacuteexacerbationofCOPD.EurRespirJ2013;42:946–955.3.SinganayagamA,etal.Predictorsofmortalityinhospitalizedadultswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.Asystematicreviewandmeta-analysis.AnnAmThora.Soc2013;10:81–89.慢阻肺急性加重期的管理慢阻肺合并癥胃食管返流被認(rèn)為與慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)

首次提到胃食管返流與慢阻肺患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加及健康狀態(tài)下降相關(guān)(P48)Gastroesophagealrefluxdisease(GERD)isanindependentriskfactorforexacerbationsandisassociatedwithworsehealthstatus.ThemechanismsbywhichGERDinfluencesexacerbationsareyettobeunderstoodandtheoptimaltreatmentstrategytomanagecomorbidityCOPD/GERDhasnotbeenestablished.11.MartinezCH,etal;COPDGeneInvestigators.Impactofself-reportedgastroesophagealrefluxdiseaseinsubjectsfrom

COPDGenecohort.RespirRes2014;15:62.認(rèn)知功能障礙為慢阻肺合并癥之一提出輕度認(rèn)知障礙與慢阻肺相關(guān)(P51)COPDsignificantlyincreasestheriskofdevelopingmildcognitiveimpairment1.ImpairedcognitivefunctionisacknowledgedasafeatureofCOPD2andwhilethereisnocurrentevidenceoftreatmentprovidingbenefit,patientswhohaveevidenceofmildcognitiveimpairmentshouldbemanagedinasimilarwaytopatientswithprimarydementia.1.SinghB,etal.Aprospectivestudyofchronicobstructivepulmonarydiseaseandtheriskformildcognitiveimpairment.JAMANeurol2014;71:581–588.2.DoddJW,etal.CognitivefunctioninCOPD.EurRespirJ2010;35:913–922.慢阻肺合并癥附錄章節(jié)ACOS單獨(dú)作為附錄，內(nèi)容與GINA2014一致主要內(nèi)容1.

2015GOLD的主要更新內(nèi)容2.ICS在慢阻肺治療中的地位3.

支氣管舒張劑是慢阻肺治療的基石1.BarnesPJBrJPharmacol2006;148:245-54;BarnesPJChest2006;129:151-52.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.慢阻肺的炎癥反應(yīng)(由嗜中性粒細(xì)胞和激活的肺泡巨噬細(xì)胞主導(dǎo))對(duì)糖皮質(zhì)激素相對(duì)不敏感。因此，所有慢阻肺臨床指南都不推薦將ICS作為一線用藥哮喘的炎癥反應(yīng)本質(zhì)上都是過敏反應(yīng)（由嗜酸性粒細(xì)胞和CD4+淋巴細(xì)胞主導(dǎo)）,而過敏性炎癥反應(yīng)對(duì)糖皮質(zhì)激素非常敏感。因此，ICS被推薦為治療持續(xù)性哮喘的一線用藥SAMA必要時(shí)或SABA必要時(shí)LAMA或LABALAMA或LABA+ICSABDCLAMA和/或LABA+ICSICS對(duì)慢阻肺炎癥相對(duì)不起作用，因此，臨床指南不推薦將ICS作為一線用藥，而推薦LAMA為一線用藥.ICS對(duì)慢阻肺炎癥相對(duì)不起作用23慢阻肺中因氧化應(yīng)激導(dǎo)致組蛋白去乙?；笢p少可產(chǎn)生ICS抵抗BarnesPJ.BrJPharmacol.2006;148(3):245-54.ItoK,etal.NEnglJMed.2005;352:1967-1976.組蛋白乙?；跉獾姥装Y中起著重要作用：組蛋白乙酰化后激活編碼炎癥蛋白(TNF-α、IL-8和GM-CSF)的基因轉(zhuǎn)錄組蛋白去乙?；?HDAC)可逆轉(zhuǎn)NF-κB誘導(dǎo)的組蛋白乙?；?去乙?；?，關(guān)閉炎癥基因的激活I(lǐng)CS

的抗炎作用需要募集HDAC2到基因表達(dá)位點(diǎn)，使組蛋白乙?；潭冉档停瑥亩种蒲装Y慢阻肺患者的HDAC總體活性低于健康肺吸煙人群，與吸煙相關(guān)的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致HDAC水平降低，一方面放大了炎癥反應(yīng)(與哮喘相比)；同時(shí)也降低了ICS的抗炎作用，導(dǎo)致ICS抵抗哮喘慢阻肺刺激因素糖皮質(zhì)激素組蛋白乙?；^氧亞硝酸鹽吸煙氧化應(yīng)激肺泡巨噬細(xì)胞組蛋白乙酰化↓組蛋白乙?；疌orradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97目的：評(píng)估肺科醫(yī)生在處方慢阻肺治療藥物的時(shí)候是否遵循GOLD指南.方法：在49家呼吸疾病治療中心進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、橫截面、觀察性研究.共納入4094例患者(平均年齡:70.99.4歲).其中3792例(92.6%)患者接受了至少1次慢阻肺藥物治療：支氣管舒張劑73.5%，ICS單用15.2%，ICS聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管舒張劑66.8%.現(xiàn)實(shí)與GOLD指南推薦的差距CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-973690例接受治療的患者中：恰當(dāng)治療（1399例）、不恰當(dāng)治療（2291例），P<0.0001。不恰當(dāng)治療主要表現(xiàn)為處方不足（267例,267/2291）和處方過度（2024例，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n=3690)處方不足定義為未使用下列任何一種方案治療:規(guī)律使用LAMA或LABA治療有癥狀的中度、重度和極重度患者有癥狀、頻繁發(fā)生急性加重的重度-極重度患者，使用ICS和長(zhǎng)效支氣管舒張劑聯(lián)合治療處方過度定義為常規(guī)使用下列任何一種方案治療:輕度患者，使用LABA或LAMA或

ICS

治療中度患者，使用

ICS治療輕-中度患者，使用

ICS和長(zhǎng)效支氣管舒張劑聯(lián)合治療非頻繁發(fā)生急性加重的重度-極重度患者，用ICS和長(zhǎng)效支氣管舒張劑聯(lián)合治療用藥過程中88.3%出現(xiàn)處方過度吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德治療持續(xù)吸煙的慢阻肺中度氣流受限患者的臨床療效和安全性評(píng)價(jià)中。在6個(gè)月的入組期后，1277例慢阻肺患者(平均52歲，平均FEV1占預(yù)計(jì)值77%)結(jié)果：最初6個(gè)月期間，布地奈德組的肺功能較安慰劑組有明顯改善，但從第9個(gè)月到研究結(jié)束，兩組的FEV1下降速率相似(P=0.39)結(jié)論：持續(xù)吸煙的輕度慢阻肺患者，吸入布地奈德長(zhǎng)期治療并不能顯著延緩肺功能下降PauwelsRA,

etal.NEnglJMed.

1999;340(25):1948-53.ICS單藥長(zhǎng)期治療中度氣流受限患者

—未能顯著改善FEV1沙美特羅/氟替卡松對(duì)于肺功能下降率的影響與沙美特羅無(wú)差異CelliBR,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;178(4):332-8.TORCH研究顯示，與安慰劑組相比，沙美特羅/氟替卡松和沙美特羅均能顯著延緩FEV1年下降速率(支氣管舒張劑給藥后,P≤0.003)但沙美特羅/氟替卡松與沙美特羅單藥治療相比并無(wú)顯著差異(P=0.441)P=0.441安慰劑組沙美特羅組氟替卡松組沙美特羅/氟替卡松組時(shí)間(周)患者例數(shù)：安慰劑組沙美特羅組氟替卡松組沙美特羅/氟替卡松組沙美特羅/氟替卡松減少急性加重發(fā)生率與沙美特羅相當(dāng)CalverleyP,etal.Lancet.2003;361(9356):449-56.為期1年的TRISTAN研究針對(duì)氟替卡松治療(1,000μg/天)、沙美特羅治療和SFC治療進(jìn)行了評(píng)估。各治療組與安慰劑組相比均顯著減少了急性加重發(fā)生率(P=0.003)但沙美特羅/氟替卡松與沙美特羅單藥治療相比并無(wú)顯著差異(P=0.345)沙美特羅/氟替卡松改善SGRQ評(píng)分的療效與沙美特羅相當(dāng)CalverleyP,etal.Lancet.2003;361(9356):449-56.P=0.0003P=0.071P=0.018P=0.639P=0.196P=0.687TRISTAN顯示，隨訪52周時(shí)沙美特羅/氟替卡松與沙美特羅單藥治療相比均無(wú)顯著差異CalverleyPM,etal.NEnglJMed.2007;356(8):775-89為期3年隨機(jī)對(duì)照，雙盲試驗(yàn)6112名慢阻肺患者被隨機(jī)分配到舒利迭組、丙酸氟替卡松組、沙美特羅組和安慰劑組用藥：茶堿類、短效抗膽堿能藥物、短效β2受體激動(dòng)劑并提供沙丁胺醇作為緩解癥狀用藥探討長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性糖皮質(zhì)激素用于治療慢阻肺患者之生存情況的影響丙酸氟替卡松無(wú)論是單用還是與沙美特羅聯(lián)用，均會(huì)增加肺炎發(fā)生率WedzichaJA，etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26為期2年雙盲雙模擬隨機(jī)試驗(yàn).1323名慢阻肺患者被隨機(jī)分配到舒利迭?組和思力華?組.觀察慢阻肺急性加重情況.肺炎和念珠病發(fā)生率，丙酸氟替卡松+沙美特羅組是噻托溴銨組2倍ICS顯著增加慢阻肺患者患肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)KimJH,etal.CHEST.2013;143(4):1018–1024.使用ICS是既往胸部影像學(xué)未見異常的慢阻肺患者和合并陳舊肺結(jié)核的慢阻肺患者感染肺結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?cái)M通過評(píng)價(jià)患者影像學(xué)資料了解ICS可否增加慢阻肺患者感染肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)回顧性分析2000.1.1至2005.12.31期間616例慢阻肺患者感染肺結(jié)核情況患者分為4組：1)使用ICS，但無(wú)陳舊肺結(jié)核；2）使用ICS，且合并陳舊肺結(jié)核；3）未用ICS，且既往無(wú)陳舊肺結(jié)核；4）未用ICS，但既往有陳舊肺結(jié)核.肺結(jié)核發(fā)生的多變量Cox回