SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座

SOP-藥品臨床試驗(yàn)方案及各專業(yè)試驗(yàn)方案制訂設(shè)計(jì)

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第1頁(yè)試驗(yàn)方案

敘述試驗(yàn)背景、理論基礎(chǔ)和目標(biāo)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包含統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成條件。方案必須由參加試驗(yàn)主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。科學(xué)而適用試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)成功關(guān)鍵。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第2頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與制訂SOP題目編號(hào)制訂人（署名、日期）審核人（署名、日期）同意人（署名、日期）頒發(fā)日期、生效日期拷貝號(hào)修訂統(tǒng)計(jì)（修訂人署名、日期）再頒發(fā)日期、生效日期SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第3頁(yè)目標(biāo)：建立試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和制訂SOP，確保試驗(yàn)方案規(guī)范性和可操作性。范圍：適合用于全部臨床試驗(yàn)方案。規(guī)程：1.臨床試驗(yàn)開始前必須制訂試驗(yàn)方案。2.試驗(yàn)方案由研究者與申辦者共同約定并簽字。3.試驗(yàn)方案報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。4.試驗(yàn)過程中，如需修改試驗(yàn)方案，應(yīng)再報(bào)倫理委員會(huì)審批。5.全部試驗(yàn)方案按統(tǒng)一版式制訂，并包含以下內(nèi)容：SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第4頁(yè)××治療××病（××證）Ⅱ（或Ⅲ）期臨床試驗(yàn)方案——以××為對(duì)照評(píng)價(jià)××治療××（××證）有效性和安全性隨機(jī)、雙盲（或雙盲雙模擬）、多中心臨床試驗(yàn)臨床批件號(hào)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局××ZL××試驗(yàn)申辦單位：試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位：試驗(yàn)參加單位：試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)者：統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)者：方案制訂時(shí)間：××年××月××日討論：××年×月×日本方案經(jīng)申辦者、各試驗(yàn)中心教授討論修改方案修訂時(shí)間：××年××月××日審簽：××國(guó)家藥品臨床研究基地×××版本編號(hào)：SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第5頁(yè)目錄摘要…………縮略語(yǔ)………討論…………結(jié)論…………參考文件……附件…………SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第6頁(yè)方案摘要試驗(yàn)藥品名稱：試驗(yàn)題目：以××為對(duì)照評(píng)價(jià)××治療××（××證）有效性和安全性隨機(jī)、雙盲（或雙盲雙模擬）、多中心臨床試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：主要目標(biāo)：次要目標(biāo)：有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要指標(biāo)：次要指標(biāo)：安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：受試者數(shù)量：××例，其中試驗(yàn)組××例，對(duì)照組××例。給藥方案：試驗(yàn)組：藥品名稱，使用方法用量。對(duì)照組：藥品名稱，使用方法用量。療程：××周（或天）。試驗(yàn)進(jìn)度：試驗(yàn)開始后××個(gè)月內(nèi)完成

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第7頁(yè)

縮略語(yǔ)表縮寫 漢字全稱 英文全稱ALT 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶 alanninetransaminaseRBC 紅細(xì)胞 redbloodcellWBC 白細(xì)胞whitebloodcellN 中性粒細(xì)胞 neutrophilicgranulocyteL 淋巴細(xì)胞 lymphocytePLT 血小板 bloodplateletHb 血紅蛋白 HemoglobinBUN 尿素氮 bloodureanitrogenCr 肌酐 creatinineSOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第8頁(yè)正文

一、試驗(yàn)背景資料藥品研制背景藥品組方：處方組成，藥效成份或部位適應(yīng)病癥：臨床前藥理、毒理結(jié)論：國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)實(shí)狀況：已知研究結(jié)論（有效性、安全性）：Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果二、試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)（一）主要目標(biāo)：

（二）次要目標(biāo)：SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第9頁(yè)三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)（一）設(shè)計(jì)方案

要素：設(shè)計(jì)類型——平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)準(zhǔn)備－1階段－洗脫－2階段

隨機(jī)方法——完全隨機(jī)分組分層隨機(jī)分組區(qū)段隨機(jī)分組配對(duì)隨機(jī)分組盲法形式——單盲雙盲（或雙盲雙模擬，雙盲單模擬）試驗(yàn)中心——單中心多中心如：按中心分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲雙模擬、多中心平行組設(shè)計(jì)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第10頁(yè)

（二）樣本含量

1、符正當(dāng)規(guī)要求：藥品注冊(cè)管理方法》（試行）Ⅱ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組病例數(shù)不低于100例Ⅲ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組不低于300例脫落率＜20％

2、符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求基本要素：均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差，率前提：有規(guī)范預(yù)試驗(yàn)結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)療法公認(rèn)療效情況組間療效差異與樣本量成反比。

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第11頁(yè)（三）陽(yáng)性對(duì)照藥選擇標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)有效★含有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)★功效主治相近★（或相同）給藥路徑相同★（或不一樣）劑型相同（或不一樣）使用方法用量相同（或不一樣）內(nèi)容：對(duì)照藥名稱、生產(chǎn)單位、同意文號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)起源、藥品組方、功效主治、選擇理由。撫慰劑對(duì)照要符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第12頁(yè)（四）隨機(jī)分組方法SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件：參數(shù)：Seednumber(種子數(shù))Rand（段長(zhǎng)）Block（區(qū)段數(shù)）Center(中心數(shù))Group（組數(shù)）結(jié)果：試驗(yàn)中心隨機(jī)隨機(jī)數(shù)字表一級(jí)盲底二級(jí)盲底試驗(yàn)藥品包裝編碼表優(yōu)點(diǎn)：可重復(fù)一次性完成SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第13頁(yè)

（五）盲法要求及設(shè)計(jì)盲法選擇：劑型相同：雙盲劑型相同，但使用方法用量不一樣：雙盲單模擬劑型不一樣：雙盲雙模擬撫慰劑（或模擬劑）：劑型、外觀、性狀、氣味等一致兩級(jí)盲法設(shè)計(jì)：第一級(jí)：兩處理組對(duì)應(yīng)代號(hào)（A、B，or1、2）第二級(jí)：A、B，or1、2對(duì)應(yīng)組別兩級(jí)盲底：密封，妥善保留應(yīng)急信件：一一對(duì)應(yīng)妥善保留SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第14頁(yè)四、受試者選擇和退出（一）診療標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)、先進(jìn)、可行國(guó)際、國(guó)內(nèi)專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布標(biāo)準(zhǔn)：SFDA、國(guó)家中醫(yī)局權(quán)威教材權(quán)威專著1、西醫(yī)病癥診療標(biāo)準(zhǔn)2、西醫(yī)病癥分期、分型、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3、中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)：在無西醫(yī)對(duì)應(yīng)病癥時(shí)4、中醫(yī)證候診療標(biāo)準(zhǔn)主癥：次癥：舌脈：5、癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第15頁(yè)（二）入選標(biāo)準(zhǔn)1、符合西醫(yī)病癥診療標(biāo)準(zhǔn)。2、符合中醫(yī)病證候診療標(biāo)準(zhǔn)。3、西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級(jí)要求。4、年紀(jì)、性別要求。5、簽署知情同意書。（三）排除標(biāo)準(zhǔn)1、西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級(jí)要求。2、輕易誤納入病癥。3、妊娠或哺乳期婦女。4、過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞葸^敏者。5、合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第16頁(yè)（四）受試者納入方式符合入選標(biāo)準(zhǔn)，且不屬于排除標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)入期（或洗脫期）（五）受試者退出試驗(yàn)條件及步驟1、過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件者2、觀察期間病情惡化者3、受試者不愿意繼續(xù)者（六）終止試驗(yàn)條件1、發(fā)生嚴(yán)重安全性問題2、藥品治療效果太差，甚至無效3、試驗(yàn)方案有重大失誤4、申辦者要求終止5、藥品監(jiān)督管理部門要求終止SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第17頁(yè)（七）剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

1、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者。2、雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾服藥者，或無任何隨訪統(tǒng)計(jì)者。3、非要求范圍內(nèi)聯(lián)適用藥，尤其是適用對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大藥品，影響有效性和安全性判斷者。4、試驗(yàn)過程中非正常破盲個(gè)別病例。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第18頁(yè)（八）脫落病例標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理改變，不宜繼續(xù)接收試驗(yàn)者。2、試驗(yàn)過程中自行退出者。3、因其它各種原因療程未結(jié)束退出試驗(yàn)、失訪或死亡病例。4、資料不全，影響有效性和安全性判斷者。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第19頁(yè)

五、治療方案（一）試驗(yàn)藥品1、試驗(yàn)用藥品名稱和規(guī)格試驗(yàn)藥：名稱，規(guī)格，生產(chǎn)單位，批號(hào)：對(duì)照藥：名稱，規(guī)格，生產(chǎn)單位，批號(hào)：2、藥品包裝（1）包裝規(guī)格：

（2）包裝標(biāo)簽：SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第20頁(yè)

單包裝：最小包裝單位中包裝：一個(gè)隨訪周期用藥大包裝：一個(gè)療程用藥

藥品編號(hào)：臨床研究批文號(hào)：××Ⅱ期（Ⅲ期）臨床研究用藥適應(yīng)癥：使用方法用量：規(guī)格：批號(hào)：貯存：使用期：藥品供給單位：SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第21頁(yè)3、藥品編盲4、藥品分配統(tǒng)一發(fā)放規(guī)范登記5、藥品清點(diǎn)6、藥品保留條件適宜專員保管7、合并用藥合理使用如實(shí)統(tǒng)計(jì)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第22頁(yè)（二）受試者治療1、普通治療基礎(chǔ)治療或標(biāo)準(zhǔn)治療2、分組治療試驗(yàn)組：藥品名稱，使用方法用量。對(duì)照組：藥品名稱，使用方法用量。（三）療程：××周。（四）隨訪1、隨訪對(duì)象：治療后到達(dá)臨床控制或顯效患者。2、隨訪周期：停藥后××月。3、隨訪指標(biāo)：遠(yuǎn)期療效復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)次數(shù)、復(fù)發(fā)情況并發(fā)癥發(fā)生率死亡率4、隨訪方法：上門、電話、就診。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第23頁(yè)

六、不良事件觀察（一）試驗(yàn)用藥品相關(guān)安全性背景資料毒理試驗(yàn)中毒性反應(yīng)含有毒性成份或毒性藥材（二）不良事件統(tǒng)計(jì)1、定義不良事件嚴(yán)重不良事件需住院治療延長(zhǎng)住院時(shí)間傷殘影響工作能力危及生命或死亡造成先天畸形藥品不良反應(yīng)2、統(tǒng)計(jì)：填寫“不良事件表”3、因果關(guān)系判斷時(shí)間關(guān)系、是否已知、量效關(guān)系、重復(fù)出現(xiàn)、能否解釋必定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第24頁(yè)（三）嚴(yán)重不良事件處理及時(shí)、正確處理或搶救治療如實(shí)統(tǒng)計(jì)及時(shí)填寫《嚴(yán)重不良事件匯報(bào)表》及時(shí)匯報(bào)（24小時(shí)內(nèi)）省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申辦者及時(shí)匯報(bào)倫理委員會(huì)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第25頁(yè)（四）應(yīng)急信件拆閱與處理拆閱條件：發(fā)生嚴(yán)重不良事件拆閱人：主要研究者拆閱后處理：被揭盲，作為脫落病例詳細(xì)統(tǒng)計(jì)揭盲理由、日期并簽字通報(bào)監(jiān)查員（五）隨訪未緩解不良事件及時(shí)追蹤、處理、統(tǒng)計(jì)，直至消失SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第26頁(yè)

七、觀察指標(biāo)（一）人口學(xué)資料1、年紀(jì)、性別、種族、身高、體重、患病史、用藥史2、普通體格檢驗(yàn)：生命體征、系統(tǒng)檢驗(yàn)（二）安全性觀察指標(biāo)1、試驗(yàn)過程中出現(xiàn)不良事件2、與安全性判斷相關(guān)檢測(cè)檢驗(yàn)----三大常規(guī)----肝功----腎功----心電圖3、與預(yù)期不良反應(yīng)相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第27頁(yè)（二）療效性觀察指標(biāo)1、主要療效指標(biāo)2、次要療效指標(biāo)重視：結(jié)局性指標(biāo)或終點(diǎn)指標(biāo)——死亡率----致殘率----并發(fā)癥發(fā)生率生存質(zhì)量量表——腫瘤、CRF----中風(fēng)、癡呆----精神疾病SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第28頁(yè)八、療效性評(píng)價(jià)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)、合理、反應(yīng)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)。疾病療效證候療效指標(biāo)療效九、安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)：無任何不良反應(yīng)。2級(jí)：有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。3級(jí)：有中等程度不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。4級(jí)：因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第29頁(yè)

十、數(shù)據(jù)管理（一）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)--病例匯報(bào)表填寫：及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范數(shù)據(jù)修改要求化驗(yàn)單粘貼要求--門診或住院病歷書寫：應(yīng)與病例匯報(bào)表內(nèi)容一致--病例匯報(bào)表及病歷審核每一受試者觀察療程結(jié)束后3個(gè)工作日內(nèi)主要研究者審核、署名SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第30頁(yè)（二）數(shù)據(jù)監(jiān)查實(shí)施者：監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員監(jiān)查內(nèi)容：是否遵照試驗(yàn)方案CRF填寫是否及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范CRF與病歷內(nèi)容應(yīng)是否一致數(shù)據(jù)有沒有錯(cuò)誤或遺漏

病例匯報(bào)表傳送流程：----研究者填寫----監(jiān)查員監(jiān)查----主要研究者審查----數(shù)據(jù)管理員核查

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第31頁(yè)（三）數(shù)據(jù)管理錄入前再次核查，形成疑問表雙份錄入或校對(duì)錄入邏輯檢驗(yàn)數(shù)據(jù)鎖定一級(jí)揭盲：開出A、B組統(tǒng)計(jì)分析二級(jí)揭盲：開出試驗(yàn)組、對(duì)照組SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第32頁(yè)十一、統(tǒng)計(jì)分析（一）統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)選擇1、療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)集全分析集（FAS）符合方案集（PP）2、安全性分析數(shù)據(jù)集（SAFE）全部隨機(jī)化后最少接收一次治療受試者。（二）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書由統(tǒng)計(jì)分析責(zé)任人與主要研究者共同制訂。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第33頁(yè)（三）統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容---實(shí)際兩組受試者入選數(shù)量---脫落和剔除病例情況---人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其它基線特征---依從性---療效分析---安全性分析（四）統(tǒng)計(jì)分析方法（五）統(tǒng)計(jì)分析匯報(bào)書SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第34頁(yè)十二、試驗(yàn)質(zhì)量控制（一）試驗(yàn)室質(zhì)控辦法—各試驗(yàn)中心試驗(yàn)室要建立試驗(yàn)觀察指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序?！囼?yàn)室主要儀器設(shè)備、檢測(cè)方法應(yīng)一致?。ǘ┭芯空吲嘤?xùn)臨床試驗(yàn)開始前，各試驗(yàn)中心責(zé)任人應(yīng)組織研究者學(xué)習(xí)試驗(yàn)方案。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第35頁(yè)（三）提升受試者依從性辦法1、研究者應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行知情同意，使受試者充分了解試驗(yàn)要求，配合試驗(yàn)。無償試驗(yàn)用藥、試驗(yàn)室檢驗(yàn)、交通補(bǔ)助費(fèi)（？）2、采取藥品計(jì)數(shù)法，監(jiān)控受試者依從性。要求患者在隨訪時(shí)必須將剩下試驗(yàn)用藥帶來。依從性=實(shí)際用藥量/應(yīng)該用藥量×100%依從性好：80%～120%依從性差：＜80%or＞大于120%SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第36頁(yè)（四）臨床試驗(yàn)監(jiān)查專職監(jiān)查員監(jiān)查計(jì)劃十三、倫理學(xué)要求臨床試驗(yàn)方案必須在倫理委員會(huì)同意后方可實(shí)施試驗(yàn)前必須取得受試者知情同意試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者利大于弊SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第37頁(yè)十四、資料保留（一）臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段（20）（二）臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段（17）（三）臨床試驗(yàn)完成后（7）研究者：--已署名知情同意書（原件）--原始醫(yī)療文件（原件）--病例匯報(bào)表（已填寫，署名，注明日期）（副本）申辦者：--病例匯報(bào)表（已填寫，署名，注明日期）（原件）--試驗(yàn)藥藥檢證實(shí)（原件）--設(shè)盲試驗(yàn)破盲規(guī)程（原件）--總隨機(jī)表（原件）--治療分配與破盲證實(shí)（原件）十五、試驗(yàn)步驟試驗(yàn)流程圖SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第38頁(yè)階段入組服藥后訪視第1次第2次第3次第4次時(shí)間服藥前4周8周12周簽署知情同意書√采集基本病史√?？茩z驗(yàn)√√√√證候評(píng)分√√√√各項(xiàng)檢驗(yàn)√√統(tǒng)計(jì)合并用藥√√√√入組審核√隨機(jī)分組√分發(fā)藥品√√√統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)√√√療效性評(píng)價(jià)√安全性評(píng)價(jià)√SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第39頁(yè)十六、試驗(yàn)總結(jié)（一）總結(jié)（二）小結(jié)十七、各方負(fù)擔(dān)職責(zé)與論文發(fā)表要求（一）申辦者、研究者、監(jiān)查員職責(zé)（二）論文發(fā)表要求SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第40頁(yè)十八、預(yù)期進(jìn)度1、試驗(yàn)開始時(shí)間方案經(jīng)倫理委員會(huì)同意三到位：試驗(yàn)藥品、研究文件、研究經(jīng)費(fèi)2、臨床中期協(xié)調(diào)會(huì)---依據(jù)試驗(yàn)進(jìn)度及完成情況確定3、臨床試驗(yàn)完成時(shí)間4、臨床試驗(yàn)資料搜集、統(tǒng)計(jì)及總結(jié)時(shí)間：

十九、參考文件SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第41頁(yè)二十、申辦者、研究者、監(jiān)查員申明與簽字（一）申辦者申明我將依據(jù)《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》要求，負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、資助和監(jiān)查本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，尤其對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)損害或死亡受試者提供治療經(jīng)濟(jì)賠償，向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上擔(dān)保。申辦者：法人代表署名：

日期：

年

月

日

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第42頁(yè)（二）主要研究者申明

我同意按照該方案設(shè)計(jì)開展此項(xiàng)臨床研究，按照本方案相關(guān)要求匯報(bào)全部信息及數(shù)據(jù)，尤其是方案中所定義任何嚴(yán)重不良事件?！痢玲t(yī)院：試驗(yàn)責(zé)任人（署名）：

主要研究者（署名）：

日期：

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××醫(yī)院：試驗(yàn)責(zé)任人（署名）：

主要研究者（署名）：

日期：

年

月

日SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第43頁(yè)（三）監(jiān)查員申明

我將依據(jù)《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》要求，認(rèn)真推行監(jiān)查員職責(zé)，確保臨床試驗(yàn)中受試者權(quán)益受到保障，試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)與匯報(bào)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，確保試驗(yàn)遵照已同意方案，藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范和相關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員署名:

日期：

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SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第44頁(yè)6.方案討論

一次討論：組織專業(yè)科室全部些人員、基地管理人員、統(tǒng)計(jì)人員討論修改方案草案二次討論：組織各試驗(yàn)單位主要研究者、責(zé)任人、統(tǒng)計(jì)人員討論修定方案7.方案審核

主要研究者、專業(yè)責(zé)任人、基地責(zé)任人、申辦者代表、監(jiān)查員簽字。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第45頁(yè)各專業(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)SOP

-確定本專業(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)SOP

-確定本專業(yè)優(yōu)勢(shì)病種-確定各病種臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵點(diǎn)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第46頁(yè)

確定本專業(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)SOP

一、確定設(shè)計(jì)人員起草者：依據(jù)項(xiàng)目要求及醫(yī)師專業(yè)專長(zhǎng)確定。起草者必備條件：掌握相關(guān)病證診治進(jìn)展。掌握臨床科研方法。熟悉藥品臨床研究法規(guī)。經(jīng)過GCP培訓(xùn)。審核者：主要研究者、專業(yè)責(zé)任人、基地責(zé)任人、申辦者代表、監(jiān)查員討論者：本專業(yè)全部些人員、各臨床試驗(yàn)單位主要研究者和責(zé)任人

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第47頁(yè)二、方案起草SOP1、研究臨床前研究資料及SFDA臨床研究批件內(nèi)容：選題目標(biāo)、依據(jù)、處方分析、藥理、毒理等批件對(duì)試驗(yàn)要求目標(biāo)：確定受試對(duì)象確定試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：充分征求申辦者意見。確定觀察指標(biāo)確定試驗(yàn)藥品使用方法用量SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第48頁(yè)2、查閱相關(guān)資料和文件，明確：西醫(yī)疾病診療標(biāo)準(zhǔn)、疾病分期標(biāo)準(zhǔn)、病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)疾病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要療效指標(biāo)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第49頁(yè)4、確定對(duì)照方法查閱標(biāo)準(zhǔn)及市場(chǎng)調(diào)研，確定陽(yáng)性對(duì)照藥品合理選擇撫慰劑對(duì)照5、確定試驗(yàn)方法隨機(jī)：完全分層區(qū)段對(duì)照：平行交叉盲法：雙盲雙盲雙模擬雙盲單模擬非盲法

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第50頁(yè)6、確定療程7、確定統(tǒng)計(jì)分析方法8、確定試驗(yàn)單位、主要研究者、研究者、統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位、統(tǒng)計(jì)人員、監(jiān)查員9、起草臨床試驗(yàn)方案

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第51頁(yè)三、方案討論一次討論：組織專業(yè)科室全部些人員、基地管理人員、統(tǒng)計(jì)人員討論修改方案草案二次討論：組織各試驗(yàn)單位主要研究者、責(zé)任人、統(tǒng)計(jì)人員討論修定方案四、方案審核主要研究者、專業(yè)責(zé)任人、基地責(zé)任人、申辦者代表、監(jiān)查員簽字。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第52頁(yè)確定本專業(yè)優(yōu)勢(shì)病種呼吸：感冒、支氣管炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、肺心病心血管：心絞痛、心肌缺血、病毒性心肌炎、高脂血癥、心律失常、心力衰竭、休克腦血管：缺血性腦血管疾病、老年性癡呆消化：慢性胃炎、慢性膽囊炎、膽結(jié)石、潰瘍性結(jié)腸炎、病毒性肝炎、消化性潰瘍腎病：慢性腎炎、慢性腎衰、尿路感染泌尿外科/男科：尿路結(jié)石、前列腺肥大、勃起功效障礙、前列腺炎SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第53頁(yè)內(nèi)分泌及代謝科：甲亢、糖尿病、痛風(fēng)風(fēng)濕免疫科：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡神經(jīng)內(nèi)科：抑郁癥、失眠婦科：月經(jīng)不調(diào)、陰道炎、盆腔炎、更年期綜合征、子宮肌瘤耳鼻喉科：中耳炎、鼻炎、鼻竇炎、咽炎、喉炎、扁桃體炎眼科：病毒性結(jié)膜炎、眼底出血、糖尿病視網(wǎng)膜病變、近視皮膚科：痤瘡、濕疹、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎性病科：淋病、非淋性尿道炎、尖銳濕疣

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第54頁(yè)肛腸科：痔瘡、便秘針灸科：關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)后遺癥推拿科：肌肉勞損、頸椎病、腰椎間盤突出骨科：骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)增生、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、頸椎病腫瘤科：腫瘤放化療增效、腫瘤放化療減毒腹部外科：急性闌尾炎、急性胰腺炎、急性膽囊炎、術(shù)后腹脹SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第55頁(yè)確定各病種臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵點(diǎn)（舉例）

中藥新藥治療慢性腎功效衰竭臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵點(diǎn)一、受試對(duì)象選擇（一）西醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)(參考中華內(nèi)科雜志編委會(huì)腎臟病專業(yè)組1993年確定標(biāo)準(zhǔn)制訂)1、慢性腎功效衰竭診療標(biāo)準(zhǔn)(1)內(nèi)生肌酐去除率(Ccr)<80ml/min；(2)血肌酐(Scr)>133μmol/L;(3)有慢性腎臟疾病或累及腎臟系統(tǒng)性疾病病史。

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第56頁(yè)2、慢性腎功效衰竭臨床分期標(biāo)準(zhǔn)腎功效不全代償期：Ccr80-50ml/min,Scr133-177μmol/L.腎功效不全失代償期：Ccr50-20ml/min,Scr178–442μmol/L.腎功效衰竭期：Ccr20–10ml/min,Scr443–707μmol/L.尿毒癥期：Ccr<10ml/min,Scr>707μmol/L.SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第57頁(yè)（二）中醫(yī)證候診療標(biāo)準(zhǔn)(參考《中藥新藥治療慢性腎功效衰竭臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》標(biāo)準(zhǔn)制訂)1、證候(1)脾腎氣虛證主癥：倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰酸膝軟。次癥：脘腹脹滿、大便不實(shí)、口淡不渴、舌淡有齒痕、脈沉細(xì)。(2)脾腎陽(yáng)虛證：主癥：畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰酸膝軟。次癥：腰部冷痛、脘腹脹滿、大便不實(shí)、夜尿清長(zhǎng)、舌淡有齒痕、脈沉弱。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第58頁(yè)(3)脾腎氣陰兩虛證主癥:倦怠乏力、腰酸膝軟、口干咽燥、五心煩熱。次癥：夜尿清長(zhǎng)、舌淡有齒痕、脈沉細(xì)。(4)肝腎陰虛證主癥:頭暈、頭痛、腰酸膝軟、口干咽燥、五心煩熱。次癥：大便干結(jié)、尿少色黃、舌淡紅少苔、脈沉細(xì)或弦細(xì)。(5)陰陽(yáng)兩虛證主癥:畏寒肢冷、五心煩熱、口干咽燥、腰酸膝軟。次癥：夜尿清長(zhǎng)、大便干結(jié)、舌淡有齒痕、脈沉細(xì)。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第59頁(yè)(6)濕濁證主癥:惡心嘔吐、肢體困重、食少納呆。次癥：脘腹脹滿、口中粘膩、舌苔厚膩。(7)濕熱證主證：惡心嘔吐、身重困倦、食少納呆、口干、口苦。次證：脘腹脹滿、口中粘膩、舌苔黃膩。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第60頁(yè)(8)水氣證主證：水腫、胸水、腹水。(9)血瘀證主證：面色晦暗、腰痛。次證：肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木、舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑、脈澀或細(xì)澀。(10)風(fēng)動(dòng)證主證：手足搐搦、抽搐痙厥。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第61頁(yè)2、癥狀分級(jí)量化主證：（1）倦怠乏力輕：2分：偶感疲乏，程度輕微，不耐勞力，可堅(jiān)持輕體力勞動(dòng)中：4分：普通活動(dòng)即感乏力，間歇出現(xiàn)，勉強(qiáng)支持日?；顒?dòng)重：6分：休息亦感疲乏無力，連續(xù)出現(xiàn)，不能堅(jiān)持日常活動(dòng)（2）氣短懶言輕：2分：氣力不足，多語(yǔ)則覺疲乏中：4分：體虛氣短，懶于言語(yǔ)重：6分：：語(yǔ)聲低微、斷續(xù)，或無力言語(yǔ)SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第62頁(yè)（3）食少納呆輕：2分：食欲欠佳，口味不香，食量降低不超出1／4中：4分：食欲不振，口味不香，食量降低1／4～1／2重：6分：食欲甚差，無饑餓感，食量降低1／2以上（4）腰酸膝軟輕：2分：晨起腰酸膝軟,捶打可止中：4分：腰酸連續(xù),膝軟不任重物重：6分：腰酸難忍,膝軟不欲行走SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第63頁(yè)（5）畏寒肢冷輕：2分：手足有時(shí)怕冷，不影響衣著，遇風(fēng)出現(xiàn)中：4分：經(jīng)常四肢怕冷，比普通人顯著，夜晚出現(xiàn)重：6分：全身顯著怕冷，著衣較常人差一季節(jié)（6）口干咽燥輕：2分：咽喉微干，稍飲水即可緩解中：4分：咽喉干燥，飲水能解重：6分：咽喉干燥難忍，飲水也難緩解SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第64頁(yè)（7）五心煩熱輕：2分：手足心發(fā)燒，偶有心煩中：4分：手足心發(fā)燒，欲露衣被外，時(shí)有心煩重：6分：手足心發(fā)燙，欲持冷物，終日心煩不寧（8）頭暈輕：2分：頭暈輕微，偶然發(fā)生，不影響活動(dòng)及工作中：4分：頭暈較重，活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，休息可安重：6分：頭暈重，行走欲仆，終日不緩解，影響活動(dòng)及工作SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第65頁(yè)（9）頭痛輕：2分：輕微頭痛,時(shí)作時(shí)止中：4分：頭痛連續(xù)重：6分：頭痛難忍（10）惡心

輕：2分：每日泛惡1～2次中：4分：每日泛惡3～4次重：6分：頻頻泛惡，每日4次以上。SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第66頁(yè)（11）嘔吐輕：2分：每日嘔吐1～2次中：4分：每日嘔吐3～4次重：6分：頻頻嘔吐，每日4次以上（12）肢體困重

輕：2分：體有困重感，還未礙及活動(dòng)中：4分：肢體沉重，活動(dòng)費(fèi)勁重：6分：肢體沉重如裹，活動(dòng)困難（13）口干輕：2分：夜間口干中：4分：口干少津重：6分：口干欲飲SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第67頁(yè)（14）口苦輕：2分：晨起口苦中：4分：口苦食不知味重：6分：口苦而澀（15）水腫輕：2分：晨起眼瞼水腫中：4分：眼瞼及雙下肢水腫重：6分：全身水腫（16）胸水輕：2分：B超檢驗(yàn)示少許胸水中：4分：B超檢驗(yàn)示中等量胸水重：6分：B超檢驗(yàn)示大量胸水SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第68頁(yè)（17）腹水輕：2分：B超檢驗(yàn)示少許腹水中：4分：B超檢驗(yàn)示中等量腹水重：6分：B超檢驗(yàn)示大量腹水（18）面色晦暗

輕：2分：面色暗黃而少光澤中：4分：面色暗黃而無光澤重：6分：面色暗黑而無光澤（19）腰痛輕：2分：腰痛隱隱，偶有發(fā)作中：4分：腰痛較重，轉(zhuǎn)側(cè)不利重：6分：腰部刺痛難忍

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第69頁(yè)（20）手足搐搦輕：2分：偶有手足搐搦中：4分：時(shí)有手足搐搦重：6分：頻繁手足搐搦（21）抽搐痙厥輕：2分：偶有抽搐痙厥中：４分：時(shí)有抽搐痙厥重：６分：頻繁抽搐痙厥

SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第70頁(yè)次證：（1）脘腹脹滿輕：1分：脘腹稍脹，能夠忍受，不影響飲食中：2分：脘腹脹滿，空腹緩解，飲食降低重：3分：脘腹脹滿，終日不解，難以忍受。（2）大便不實(shí)輕：1分：大便不成型,一日一次中：2分：大便不成型,一日二次重：3分：大便不成型,一日三次（3）大便干結(jié)輕：1分：大便干結(jié),每日一行中：2分：大便秘結(jié),兩日一行重：3分：大便秘結(jié),數(shù)日一行SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第71頁(yè)（4）口淡不渴輕：1分：輕微口淡,不口渴中：2分：口淡無味,不口渴重：3分：口淡不欲飲食,不口渴（5）口中粘膩

輕：1分：微感口中粘膩,不影響食欲中：2分：口中粘膩,影響食欲下降重：3分：口中粘膩難受,不欲飲食（6）腰部冷痛輕：1分：微感腰部冷痛中：2分：腰部冷痛顯著,能夠忍受重：3分：腰部冷痛難忍SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第72頁(yè)（7）夜尿清長(zhǎng)輕：1分：夜尿量多色白,每夜2次中：2分：夜尿量多色白,每夜3～４次重：3分：夜尿量多色白,每夜５次以上（8）尿少色黃輕：1分：尿少色稍黃中：2分：尿深黃而少重：3分：尿黃赤不利SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第73頁(yè)（9）肌膚甲錯(cuò)輕：1分：肌膚不足粗糙干燥失潤(rùn)中：2分：肌膚粗糙干燥、角化、脫屑，基底潮紅，可融成片重：3分：肌膚廣泛性粗糙干燥、角化，形如蛇皮（10）肢體麻木輕：1分：手足麻木中：2分：四肢麻木重：3分：全身麻木SOP藥物臨床試驗(yàn)方案和各專業(yè)試驗(yàn)方案的制訂設(shè)計(jì)專家講座第74