cq抗帕金森病解讀

抗帕金森病藥

授課教師：陳秋PINGDINGSHANUniversity基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院抗帕金森病藥

帕金森病〔Parkinson’sdisease，PD〕又稱震顫麻痹。是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見慢性、進(jìn)行性、退行性、變性疾病，是椎體外系運(yùn)動功能失控性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上。

原發(fā)性〔帕金森病〕：病因未明。繼發(fā)性〔帕金森綜合征〕：抗精神病藥、腦炎、腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。【典型病癥】

1817年首次報(bào)道，1953年肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低，1961年用L-dopa取得良好效果。

【病癥】靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動緩慢、共濟(jì)失調(diào)〔呈特殊面容、姿勢與步態(tài)〕。嚴(yán)重者伴記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。骨骼肌張力增高、震顫、運(yùn)動障礙?！静煌谀X血栓】

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院【病理】黑質(zhì)病變，DA降低。阿爾茨海默病的妄想圖淀粉樣物質(zhì)神經(jīng)纖維糾纏視頻基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院與腦血栓區(qū)別帕金森病癥：一、言語障礙：語言不清、說話音調(diào)平淡，沒有抑揚(yáng)頓挫、節(jié)奏單調(diào)。二、感覺異常：還會有身體的某些部位出現(xiàn)異常溫?zé)峄蚴呛?，出現(xiàn)異常溫?zé)岣杏X的病人多一些，出現(xiàn)在手、腳。三、膀胱刺激病癥：患者往往一天中要上洗手間數(shù)次，尤其是夜尿次數(shù)多，并因此致失眠。尿意有時是不可遏制的，加上患者本身行動緩慢，很容易導(dǎo)致尿濕褲子。四、吞咽困難：除了帕金森病本身造成吞咽障礙以外，各地都有一些手術(shù)后造成的吞咽障礙。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

多巴胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元處于平衡之中，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能。帕金森氏病患者黑質(zhì)有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，神經(jīng)功能減弱。產(chǎn)生帕金森氏病的張力增高的病癥。帕金森病的病理基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院乙酰膽堿多巴胺乙酰膽堿多巴胺變化基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院Ach病變治療思路擬多巴胺藥物抗膽堿藥物DADA基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

老年性血管硬化、腦炎后遺癥，化學(xué)藥物中毒〔汞中毒、Mn2+中毒、CO中毒及抗精神病藥〔如氯丙嗪〕等。帕金森氏綜合征病因未來治療方向：神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)救護(hù)、神經(jīng)修復(fù)。。。。?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院擬多巴胺類藥物基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院擬多巴胺類藥物多巴胺前體藥物：左旋多巴〔L-dopa〕：補(bǔ)充DA缺乏。多巴胺受體沖動劑：溴隱亭、培高利特外周脫羧酶抑制劑〔僅抑外周〕：卡比多巴、芐絲肼單胺氧化酶抑制劑：司來吉蘭多巴胺1％BBB99％多巴脫羧酶·VB6〔－〕多巴胺〔－〕MAO促釋放〔主〕水解效應(yīng)＋R水解T〔+〕外周中樞錐外反響〔不良〕〔+〕烷胺溴隱亭、培高利特

卡比多巴、芐絲肼司來吉蘭左旋多巴基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院左旋多巴〔L-dopa〕【機(jī)制】

屬DA前體藥，本身無藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充紋狀體中DA缺乏，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹作用。

〔中腦黑質(zhì)〕脫羧藥理作用L—dopaDA〔補(bǔ)充紋狀體DA缺乏〕。擬多巴胺藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1.抗帕金森病

【特點(diǎn)】

1〕輕癥效果好。

2〕肌肉僵直，運(yùn)動緩慢效好?！舱痤澆?，對癡呆無效〕

3〕起效慢持效長〔2－3周起效，1－6月獲最大療效〕。

4〕綜合癥也有效。

注：左旋多巴對氯丙嗪所致PD〔急性椎外障礙〕無效，因氯丙嗪阻斷中樞DA-R，中樞ACh占優(yōu)，應(yīng)用抗膽堿藥苯海索?！疽蚵缺鹤钄嗔酥袠蠨A-R，左旋多巴不能與DA-R結(jié)合，起不到補(bǔ)充DA作用，只能用中樞抗膽堿藥安坦對抗】擬多巴胺藥2．肝昏迷〔肝性腦病〕輔助治療

肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺〔偽遞質(zhì)〕，加重患者意識障礙。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒?！揭野贰?、酪胺↑→DA→分解消除〔氧化〕擬多巴胺藥〔偽遞質(zhì)〕〔-〕肝臟MAO左旋多巴→DA→NA〔真遞質(zhì)〕蛋白質(zhì)〔氨基酸〕β-羥化酶〔羥〕苯乙醇胺↑→大腦障礙〔昏迷〕基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1%，99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反響的主要原。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用到達(dá)增效，減少不良反響，還可減少左旋多巴的用量。【體內(nèi)過程】

擬多巴胺藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

多由左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1．胃腸道反響:厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反響可減輕。2．心血管反響:局部病人可出現(xiàn)體位性低血壓〔DA擴(kuò)張血管，反響抑制NA釋放〕，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常〔DA興奮心臟β1受體所致〕。3.肝毒性：使黃疸加深，肝功損害加重，所以近年提倡左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑〔卡比多巴〕合用，可減少左旋多巴劑量，從而減輕其副作用?！静涣挤错憽繑M多巴胺藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院4．不自主異常運(yùn)動〔開關(guān)現(xiàn)象〕：

①舞蹈樣動作：如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動作〔由于DA補(bǔ)充過度有關(guān)，須減量〕。②開關(guān)現(xiàn)象：少數(shù)人久服后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象〞，表現(xiàn)為突然多動不安〔開〕，轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動〔關(guān)〕，二者交替出現(xiàn)，機(jī)制尚無完滿解釋。5．精神障礙

失眠、焦慮，幻覺、妄想。其機(jī)制與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA-R有關(guān)，用氯氮平控制〔唯一無椎外〕。注：服用左旋多巴少吃蛋白質(zhì)〔如肉、高蛋白食物〕，因氨基酸會影響藥物入腦，影響藥效。擬多巴胺藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

卡比多巴〔Carbidopa〕芐絲肼〔benserazide〕

外周多巴脫羧酶抑制劑〔僅抑外周〕，不易透BBB。單用對PD無治療作用〔增效劑〕，主要與左旋多巴制成復(fù)方制劑應(yīng)用。【聯(lián)用優(yōu)點(diǎn)】①提左旋多巴療效〔增效〕；②減少外周副作用；③減少左旋多巴用量〔70-80%〕。

信尼麥〔心寧美〕=左旋多巴+卡比多巴復(fù)方芐絲肼〔美多巴〕=左旋多巴+芐絲肼復(fù)方制劑擬多巴胺藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

司來吉蘭〔Selegiline〕〔神經(jīng)保護(hù)劑〕為特異性MAO-BI?！睲AO共同參與酪胺和DA的降解。近年研究發(fā)現(xiàn)：MAO-B在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用?！草o助治療〕〕司來吉蘭+左旋多巴→可減少后者劑量和副作用，使后者“開關(guān)〞現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應(yīng)激過程中·OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情開展，尤其與VE合用有望成為早期PD首選藥。單胺氧化酶B抑制藥〔MAO-BI〕擬多巴胺藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院烷胺〔amantadine〕【促釋放】機(jī)制：促黑質(zhì)—紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。溴隱亭、培高利特【機(jī)制】均為DA-R沖動劑〔D1、D2受體〕，后者比前者強(qiáng)10倍。其他擬多巴胺藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院抗膽堿藥

傳統(tǒng)的抗膽堿藥如阿托品，也可對抗帕金森病，但因其外周抗膽堿作用引起的副作用較大，故不用?，F(xiàn)用人工合成的中樞性抗膽堿藥〔膽堿受體阻斷藥〕基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院苯海索〔benzhexol〕，又稱安坦〔Artane〕

【機(jī)制】中樞抗膽堿作用，主要用于抗精神病藥〔氯丙嗪〕引起的錐體外系病癥〔帕金森綜合癥〕。中樞抗膽堿藥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院帕金森病藥物治療臨床評價

帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在開展，目前尚無預(yù)防或此病的公認(rèn)的方法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人病癥在一定時間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然開展。

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長期應(yīng)用左旋多巴類藥，特別在劑量過大時，腦內(nèi)DA升高，在MAO-B催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應(yīng)用左旋多巴的時間，在應(yīng)用中應(yīng)注意掌握劑量、療效與不良反響之