第40章-人工合成抗菌藥-課件

第三十章人工合成抗菌藥第三十章人工合成抗菌藥1教學(xué)基本要求

掌握：1.喹諾酮類的抗菌譜、抗菌作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)；

2.磺胺類的抗菌譜、抗菌作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)；

3.TMP與SMZ的協(xié)同抗菌機制及臨床應(yīng)用。教學(xué)基本要求掌握：1.喹諾酮類的抗菌譜、抗菌作用機制2第一節(jié)喹諾酮類藥物第一代：萘啶酸，1962年問世，只對大腸埃希菌等少數(shù)革蘭陰性菌有效，因療效不佳，現(xiàn)已淘汰。第二代：吡哌酸，1974年問世，抗菌譜較第一代有所擴大，抗菌作用較強，但只對革蘭陰性菌有抗菌作用，主要用于急慢性泌尿道和腸道感染。第三代：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等，70年代末生產(chǎn)，為抗菌譜廣、抗菌作用強的含氟的喹諾酮類。第四代：莫西沙星、加替沙星等，為90年代后至今新研制的氟喹諾酮類藥，抗菌譜進一步擴大，增加了抗厭氧菌的活性。一、概述第一節(jié)喹諾酮類藥物第一代：萘啶酸，1962年問世，只對3二、氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥理學(xué)共同特性

1、抗菌譜廣

細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性

2、口服吸收良好，體內(nèi)分布廣，血漿蛋白結(jié)合率低，半衰期長，尿中濃度高

3、不良反應(yīng)少

二、氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥理學(xué)共同特性

1、抗4體內(nèi)過程口服吸收較好，血藥濃度較高血漿蛋白結(jié)合率低

體內(nèi)分布廣，尤骨、關(guān)節(jié)、前列腺

主要經(jīng)肝代謝，環(huán)丙沙星與氧氟沙星膽汁濃度高，

藥物分泌于乳汁中體內(nèi)過程口服吸收較好，血藥濃度較高5【抗菌作用】抗菌譜：抗菌譜廣，抗菌活性強，屬殺菌劑。

革蘭陰性菌：包括大腸埃希菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌、志賀桿菌、傷寒沙門菌、淋病奈瑟菌等

革蘭陽性菌：包括產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌、炭疽桿菌等；

其他：銅綠假單胞菌、支原體、衣原體、結(jié)核分枝桿菌、嗜肺軍團菌?！究咕饔谩靠咕V：抗菌譜廣，抗菌活性強，屬殺菌劑。6抗菌機制是通過抑制DNA回旋酶作用，使細菌的DNA無法保持正常形態(tài)和功能，干擾DNA的復(fù)制而導(dǎo)致細菌死亡一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝本類藥物之間有交叉耐藥性，但與其他抗菌藥之間無交叉耐藥性。抗菌機制是通過抑制DNA回旋酶作用，使細菌的DNA無法保持7【臨床應(yīng)用】用于敏感菌所致的泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、腹腔、膽道、盆腔、胃腸道、耳、皮膚和軟組織感染等。替代氯霉素作為傷寒、副傷寒的首選藥。作為青霉素、頭孢菌素等治療全身感染的替代藥【臨床應(yīng)用】用于敏感菌所致的泌尿生殖系統(tǒng)8【不良反應(yīng)】1．消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、腹瀉及便秘等。2．神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)出現(xiàn)中樞興奮癥狀，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲癇患者避免應(yīng)用。3．過敏反應(yīng)：藥疹、瘙癢、紅斑、血管神經(jīng)性水腫、光敏性皮炎。4．有致畸作用及影響幼兒關(guān)節(jié)發(fā)育：孕婦及14歲以下兒童不宜應(yīng)用。【不良反應(yīng)】9環(huán)丙沙星致皮下出血環(huán)丙沙星致皮下出血10環(huán)丙沙星致光敏性皮炎環(huán)丙沙星致光敏性皮炎11環(huán)丙沙星致光敏性皮炎環(huán)丙沙星致光敏性皮炎12急性腎功能衰竭致過敏性紫癜和環(huán)丙沙星和諾氟沙星急性腎功能衰竭13環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜14環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜15環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎16【用藥監(jiān)護】

1、不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的兒童，乳婦應(yīng)用時應(yīng)停止哺乳2、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者和有該類疾病史者（癲癇）不宜用3、腎功能減退者應(yīng)用氧氟沙星、依諾沙星時需減量4、避免與抗酸藥、含金屬離子藥物同服。5、應(yīng)在避免日光條件下保存?！居盟幈O(jiān)護】

1、不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育17三、常用喹諾酮類藥物

1、吡哌酸（PPA）對G-菌抗菌作用較強，對G+菌和部分綠膿桿菌有一定作用，主要治療尿路感染和腸道感染。

2、諾氟沙星（氟哌酸）對G+、G-（包括綠膿桿菌）均有良好的抗菌活性，優(yōu)于前者，主要用尿路感染及腸道感染。

3、環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）抗菌譜廣，體外抗菌活性為目前所用喹諾酮類中最強，對耐藥綠膿桿菌、產(chǎn)青霉素酶淋球菌、產(chǎn)酶流感桿菌等均有良效。三、常用喹諾酮類藥物1、吡哌酸（PPA）18三、常用喹諾酮類藥物4、氧氟沙星（氟嗪酸）對G+、G-均有較強作用，對肺炎支原體、奈瑟菌病、厭氧菌及結(jié)核桿菌也有一定活性，膽汁中濃度高。5、左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性大，易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌有較強的殺滅作用。不良反應(yīng)低于氧氟沙星。三、常用喹諾酮類藥物4、氧氟沙星（氟嗪酸）19第二節(jié)磺胺類藥【化學(xué)結(jié)構(gòu)】

磺胺藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酰胺（簡稱磺胺）SO2NHR1

R2HN第二節(jié)磺胺類藥【化學(xué)結(jié)構(gòu)】SO2NHR120

【簡史】

1935年德國Klarer、Mietzsch與法本工業(yè)公司研究室主任Domagk發(fā)現(xiàn)紅色染料——百浪多息能保護致死量鏈球菌感染的小鼠不死并能治愈這種感染的病人，但百浪多息在試管內(nèi)無效，必需在體內(nèi)分解為氨苯磺胺才能發(fā)揮作用。故以氨苯磺胺為母核，合成了許多磺胺類藥，某些衍生物還具有抑制碳酸酐酶作用和降血糖作用?；前奉愃幍膯柺罏榛熓飞狭⑾铝说谝蛔锍瘫?。Domagk榮獲1938年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。但由于耐藥菌株的出現(xiàn)和高效、低毒抗菌藥的問世，現(xiàn)應(yīng)用減少。【簡史】21【分類】1、短效類（<10小時）：SM2、SIZ2、中效類（10-24小時）：SMZ、SD3、長效類（>24小時）：SMM、SMD′（一）全身感染用藥（腸道易吸收的藥物）（二）腸道感染用藥（腸難吸收的藥物)SASP

（三）局部感染藥（外用磺胺）SA-Na、SD-Ag、SML【分類】1、短效類（<10小時）：SM2、SIZ2、中效類（22【體內(nèi)過程】用于全身感染的藥物口服吸收迅速，體內(nèi)分布廣泛，主要在肝臟代謝為無活性的乙?；?，從腎臟排泄?！倔w內(nèi)過程】用于全身感染的藥物口服吸收迅23【抗菌作用】1、抑菌劑2、抗菌譜革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌沙眼衣原體、放線菌、瘧原蟲對病毒、支原體、立克次體、螺旋體無效

【抗菌作用】1、抑菌劑24第40章-人工合成抗菌藥-課件25作用機制二氫蝶啶谷氨酸PABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸活化型四氫葉酸前體物核酸蛋白質(zhì)人及動物

磺胺藥作用點對磺胺藥敏感的微生物TMP、乙胺嘧啶作用點葉酸作用機制二氫蝶啶二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉26耐藥性:

細菌對本藥易產(chǎn)生耐藥性，尤其在用藥量不足、用藥不規(guī)律時更易產(chǎn)生耐藥。膿液、壞死組織、普魯卡因等含有或可產(chǎn)生大量PABA，可降低磺胺類藥物療效。本類藥物之間有交叉耐藥性。耐藥性:27

常用的磺胺類藥物

根據(jù)藥物被腸道吸收的程度和臨床應(yīng)用，通常分為三類：

1、全身感染用藥2．用于腸道感染的磺胺藥3．外用磺胺藥

常用的磺胺類藥物根據(jù)藥物被腸道吸收28

短效類(t1/25～8h)：磺胺異惡唑中效類(t1/210～24h）：磺胺甲惡唑磺胺嘧啶長效類(t1/2150～200h)：磺胺間甲氧嘧啶和磺胺多辛等短效類(t1/25～8h)：磺胺異惡唑29

磺胺甲惡唑

（SMZ，sulfamethoxazole，新諾明）特點：

口服易吸收，t1/210～12h抗菌作用較強，尿中濃度高用途：常與甲氧芐啶合用治療泌尿道、消化道、呼吸道感染。磺胺甲惡唑30

磺胺嘧啶（SD）特點：

抗菌譜較廣，對多數(shù)革蘭陰性和陽性菌均有較強抑制作用，易通過血腦屏障。用途：

主要用于流行性腦脊髓膜炎，可作為首選?；前粪奏ぃ⊿D）特點：31

柳氮磺吡啶（SASP,sulfasalazine）特點：

口服吸收少，大部分進入遠端小腸和結(jié)腸，分解為磺胺吡啶——有微弱抗菌作用5-氨基水楊酸——抗炎、抗免疫用途：

可用于潰瘍性結(jié)腸炎和直腸炎柳氮磺吡啶（SASP,sulfasalazine）32磺胺米?。⊿ML，sulfamylon，甲磺滅膿）特點：

抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌、金葡菌等有效，作用不受膿液和壞死組織的影響，能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂中。用途：

燒傷及大面積創(chuàng)面的感染并提高植皮成功率

磺胺米隆33

磺胺嘧啶銀

特點：

可發(fā)揮SD及硝酸銀兩者的作用，抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌作用強大，且銀鹽有收斂作用，可促進創(chuàng)面的愈合。用途：

燒傷、燙傷的創(chuàng)面感染

磺胺嘧啶銀

特34

磺胺醋酰鈉

特點：

局部應(yīng)用穿透力強，可透入眼部晶體及眼內(nèi)組織，幾乎無刺激性。用途：

可用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎等磺胺醋酰鈉

特35

不良反應(yīng)和注意事項１．過敏反應(yīng):皮疹、藥熱等２．泌尿系統(tǒng)損害:

在酸性尿中溶解度較低，易析出結(jié)晶，出現(xiàn)結(jié)晶尿、血尿、尿痛、尿路阻塞和尿閉等癥狀。３．對血液和造血系統(tǒng)的影響長期應(yīng)用抑制骨髓造血功能，白細胞減少，血小板減少，甚至再生障礙性貧血。4．神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)眩暈、頭痛、精神不振、乏力等。5.其他：胃腸道反應(yīng)，可致肝損害，可通過胎盤、乳汁，加重新生兒黃疸，新生兒、早產(chǎn)兒和孕婦慎用。不良反應(yīng)和注意事項１．過敏反應(yīng):皮疹36【用藥護理】1.新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及哺乳期婦女、有過敏史者、肝功能受損者禁用。2.首劑加倍3.服磺胺藥期間定期查尿常規(guī)、血常規(guī)。4.膿液、壞死組織、普魯卡因等含有或可產(chǎn)生大量PABA，可降低磺胺類藥物療效。【用藥護理】1.新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及哺乳期婦女、有過敏史者37第三節(jié)甲氧芐啶（TMP）抗菌作用抗菌譜：與磺胺相似而作用略強抗菌作用機理：作用于二氫葉酸還原酶單用時易產(chǎn)生耐藥性臨床應(yīng)用復(fù)方新諾明（TMP+SMZ）、雙嘧啶片（TMP+SD）、增效聯(lián)磺片（TMP+SD+SMZ）不良反應(yīng)較輕第三節(jié)甲氧芐啶（TMP）抗菌作用38作用機制二氫蝶啶谷氨酸PABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸活化型四氫葉酸前體物核酸蛋白質(zhì)人及動物磺胺藥作用點對磺胺藥敏感的微生物

TMP葉酸作用機制二氫蝶啶二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉39第40章-人工合成抗菌藥-課件40問題TMP和SMZ合用為什么可增效？①TMP和SMZ體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相似；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫蝶酸合酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌。③聯(lián)合用藥減少耐藥性產(chǎn)生。問題TMP和SMZ合用為什么可增效？41硝基呋喃類及硝基咪唑類特點：

抗菌譜廣，對革蘭陰性和陽性菌均有殺滅作用不易耐藥，無交叉耐藥性毒性較大，血中濃度低，不用于全身感染易通過血腦屏障作用機制：

抑制乙酰輔酶A，干擾菌體糖代謝硝基呋喃類及硝基咪唑類特點：42

呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）特點：口服吸收迅速、完全，約50%被組織代謝，其余從尿液迅速排出，故血藥濃度低，而尿中濃度高。用途：不適用于全身感染，主要用于敏感菌引起的泌尿系統(tǒng)感染。

呋喃妥因43

呋喃唑酮

（furazolidone，痢特靈）特點：