抗腫瘤藥物臨床研究規(guī)范

#抗腫瘤藥物臨床研究指導(dǎo)原則1總則1．1抗腫瘤藥物臨床研究的目的，是考察該藥物在人體所引起的生物學(xué)效應(yīng)，特別是對(duì)腫瘤的療效及對(duì)人體的毒副作用，從而評(píng)價(jià)該藥有無臨床使用價(jià)值。1．2本指導(dǎo)原則根據(jù)我國《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》及抗腫瘤藥物的特殊性，制定出臨床試驗(yàn)及評(píng)價(jià)的實(shí)施細(xì)則。因大部份抗腫瘤藥物往往具有致畸，致癌和致突變作用，不宜在正常人體進(jìn)行試驗(yàn)，因此，包括I期試驗(yàn)在內(nèi)，受試者應(yīng)為癌癥病人。1．3負(fù)責(zé)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)與評(píng)價(jià)的醫(yī)院，應(yīng)具備以下條件：1．3．1設(shè)有專門從事腫瘤藥物治療及臨床研究的腫瘤內(nèi)科?？鼓[瘤藥物臨床研究與評(píng)價(jià)，應(yīng)由腫瘤內(nèi)科承擔(dān)。1．3．2腫瘤內(nèi)科有對(duì)癌癥藥物治療有經(jīng)驗(yàn)并具有臨床科研能力的副主任醫(yī)師以上人員，能負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、督導(dǎo)及總結(jié)，并具有?？漆t(yī)師、護(hù)士及技術(shù)人員，在負(fù)責(zé)人指導(dǎo)下從事具體工作。1．3．3從事抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)與評(píng)價(jià)的醫(yī)院，應(yīng)對(duì)參與本項(xiàng)工作的醫(yī)護(hù)人員分別進(jìn)行必要的培訓(xùn)以保證試驗(yàn)的質(zhì)量，并建立能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)及藥代動(dòng)力學(xué)研究等實(shí)驗(yàn)室以提高臨床研究水平。3.4具有觀察療效及毒副反應(yīng)的必要設(shè)備，包括影象學(xué)檢查設(shè)備（X線包括體層攝影、超聲掃描、核素掃描、CT掃描設(shè)備、最好具有MRI設(shè)備）、纖維內(nèi)鏡以及監(jiān)測(cè)血象及肝、腎、心、肺功能的條件。3.5具有必要時(shí)進(jìn)行搶救的設(shè)備和能力。3.6有足夠病例來源及充分的試驗(yàn)病床。3.7上述負(fù)責(zé)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)與評(píng)價(jià)醫(yī)院的條件與資格，由國家藥品監(jiān)督管理局組織審核認(rèn)定。1.4受試者4.1經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)（或肯定的細(xì)胞學(xué)診斷），或有可靠的腫瘤標(biāo)記，可肯定診斷的癌癥患者。其組織學(xué)及／或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本須保存?zhèn)洳椤?.2受試者應(yīng)為缺乏常規(guī)有效治療方法者或經(jīng)常規(guī)療法失敗或復(fù)發(fā)患者。對(duì)已有明確有效的治療方案，應(yīng)用該方案有可能治愈或明顯延長(zhǎng)生存期者，不允許為進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)而延誤患者的有效治療。1.4.3受試者的體力狀況（Performancestatus）在ZPS0至2級(jí)或KPS60分以上（附件一），預(yù)計(jì)生存期在2個(gè)月以上。4.4II、III期試驗(yàn)的受試者必須具有可測(cè)量的腫瘤病灶，或其它可靠的客觀療效評(píng)定指標(biāo)。4.5妊娠期及哺乳期的婦女不作為受試者。4.6除特殊目的（例如兒童特殊腫瘤治療藥物）外，一般不選擇兒童作為受試者。5臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)由研究者或其指定的代表向受試者說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，包括試驗(yàn)?zāi)康?、過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與不便，并征求患者意見是否自愿參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。對(duì)無能力表達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明。獲得同意后，由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。1．6在試驗(yàn)及評(píng)價(jià)抗腫瘤新藥中，應(yīng)充分考慮到此類藥物的特殊性?，F(xiàn)階段所使用的抗腫瘤藥物大多為細(xì)胞毒類藥物，在治療劑量下毒副反應(yīng)在所難免，應(yīng)著重考察療效與毒副反應(yīng)之間的關(guān)系，亦即在可耐受劑量及產(chǎn)生可逆性毒性的劑量范圍內(nèi)，是否能取得療效，不應(yīng)因某些方面的毒副反應(yīng)而輕易否定其臨床使用價(jià)值。同時(shí)，也不應(yīng)因致畸、致癌或致突變作用而否定其對(duì)癌癥治療的價(jià)值，因惡性腫瘤的自發(fā)消退十分罕見，在考察藥物對(duì)惡性腫癌的客觀療效時(shí)，一般可不設(shè)對(duì)照組，但在考察新藥是否優(yōu)于已知抗腫瘤藥，以及是否適宜作為第一線治療藥物時(shí)，應(yīng)與已知抗腫瘤藥物對(duì)比。2I期臨床試驗(yàn)：人體初始研究。主要通過遞增劑量考察毒性。2．1目的2．1．1考察人體對(duì)藥物的耐受性，判斷藥物的急性毒性特別是劑量限制性毒性（DLT）、毒性的可逆程度、毒性與劑量及與治療時(shí)間的關(guān)系。2．1．2進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。2．1．3從上述兩項(xiàng)觀察結(jié)果，推算合理的劑量及用藥方案。2．1．4本期研究雖并不期望對(duì)療效作出評(píng)價(jià)，但也容許對(duì)可能出現(xiàn)的療效作初步觀察。2進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)的條件2．2．1完成臨床前研究，并符合《新藥審批辦法》的規(guī)定。2.2已由申辦者向國家藥品監(jiān)督管理局申報(bào)進(jìn)行臨床試驗(yàn)并獲得批準(zhǔn)。2.3已選定合格的負(fù)責(zé)臨床研究的醫(yī)院及研究人員。2.4已經(jīng)臨床單位的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意。2.5研究人員在充分了解該新藥的臨床前藥理、毒理試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，已制定周密的I期臨床研究計(jì)劃。2.6已取得受試者的書面知情同意書。2.3受試者3.1應(yīng)選擇癌癥患者，符合本指導(dǎo)原則第1.4項(xiàng)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，但不一定要求有可測(cè)量的腫瘤病灶。3.2受試者應(yīng)無明顯的主要內(nèi)臟器官的功能障礙。3.3受試者如過去曾用過抗腫瘤治療，應(yīng)在以往治療的影響消除后才接受試驗(yàn)，通常至少須間隔4周以上。2.3.4要求病例數(shù)20至30例。4給藥劑量2.4.1初試劑量確定初試劑量應(yīng)十分慎重，要在確保受試者安全的前提下，在較短的時(shí)間內(nèi)完成試驗(yàn)，應(yīng)參照動(dòng)物試驗(yàn)劑量由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員與臨床醫(yī)師研究決定，一般來說，可以大動(dòng)物的最低毒性劑量MTD（按體表面積計(jì)算）的1/5?1/3或按小鼠LD10的1/10（mg/m2）作為初試劑量，同時(shí)根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)資料擬定試用療程，每例同一劑量至少要用一至二個(gè)療程。2.4.2劑量的遞增按初試劑量及療程給藥（每一劑量級(jí)3例），至少經(jīng)2至4周觀察，如無毒性反應(yīng)可在以后的試驗(yàn)中遞增藥量或延長(zhǎng)療程，但不得在同一受試者重復(fù)試驗(yàn)，以免發(fā)生累積毒性。劑量遞增的幅度，可參照藥物活性和安全范圍的大小加以規(guī)定。劑量遞增的限度，應(yīng)到出現(xiàn)尚可耐受的限制性毒性為止。要特別注意有些藥物有可能出現(xiàn)遲發(fā)毒性。通?？刹捎酶牧糉ibonacci法，即在初試劑后，依次按100％，67％，50％，33％，33%,33%遞增試驗(yàn)劑量。每劑量級(jí)試用3例。如無DLT出現(xiàn)，升至次一劑量級(jí)。如該劑量級(jí)有1例出現(xiàn)DLT,同一劑量再作3例，如不出現(xiàn)DLT，可升至次一劑量級(jí)，反之，如仍出現(xiàn)DLT，停止升量。如某一級(jí)出現(xiàn)2例DLT，停止升量。4.3人體最大耐受劑量（MTD）通常，在某一劑量級(jí)出現(xiàn)WHOII級(jí)毒性時(shí)，可在同一劑量組增加例數(shù)及遞增劑量，直至MTD。一般以50%以上病人出現(xiàn)WHOII級(jí)毒性，＜20%病人出現(xiàn)WHOIII度毒性的劑量，視為MTD5觀察項(xiàng)目5.1按本原則附件四的指標(biāo)和毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)全面觀察藥物對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)的影響及可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)所提示的毒性，應(yīng)作仔細(xì)的專項(xiàng)觀察，但也要注意可能出現(xiàn)臨床前研究未能預(yù)計(jì)的毒性。5.2如受試病人具有可測(cè)量腫瘤病灶，可同時(shí)初步觀察療效。5.3藥代動(dòng)力學(xué)研究研究藥物進(jìn)入人體后的吸收、分布、排泄等情況，著重研究單劑給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，盡可能采用靈敏的檢測(cè)技術(shù)，測(cè)定給藥后不同時(shí)間的血藥濃度，并得出有關(guān)參數(shù)和了解血藥濃度與療效，毒性的關(guān)系以及口服藥物的生物利用度。對(duì)半衰期長(zhǎng)的藥物，應(yīng)注意觀察藥物的積累作用。詳見藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則。6I期臨床試驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)包括以下各項(xiàng)：6.1臨床前研究綜述報(bào)告。6.2受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)及其他一般資料。2.6.3藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。2.6.4臨床觀察資料，包括人體耐受性、最大耐受劑量（MTD）、對(duì)主要器官的作用、劑量限制性毒性（DLT）以及應(yīng)采取的預(yù)防措施。2.6.5作出是否適宜進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)及應(yīng)注意事項(xiàng)的意見。推薦II期臨床試驗(yàn)適用劑量，通常為MTD減低一個(gè)劑量級(jí)。6.6所有參與試驗(yàn)的病例均須納入總結(jié)，中途退出或總結(jié)時(shí)剔除的病例須說明原因，如有試驗(yàn)中死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)病例，應(yīng)作詳細(xì)個(gè)案報(bào)告。對(duì)死亡病例應(yīng)查明死因，著重考察與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。3II期臨床試驗(yàn)l目的1.1考察受試藥物對(duì)一系列目標(biāo)腫瘤是否具有客觀抗腫瘤活性，并淘汰無效品種。1.2考察受試藥物在特定病例群體中的有效率，并注意療效與劑量及給藥方案的關(guān)系。1.3進(jìn)一步考察藥物的不良反應(yīng)。2進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)的條件3．2．1已完成臨床前研究及I期臨床研究，對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，人體耐受性、對(duì)主要器官的作用與毒性特別是劑量限制性毒性已有初步了解。2.2己制定周密的II期臨床試驗(yàn)計(jì)劃。2.3有受試者的書面知情同意書。3II期臨床試驗(yàn)受試者的選擇：基本上同1.4項(xiàng)3.1選擇一系列目標(biāo)腫瘤，受試者的臨床情況（例如病期、PS）應(yīng)盡可能具有均一性。3.2II期試驗(yàn)的例數(shù)取決于腫瘤種類的多少和藥物可能達(dá)到的療效水平。每一種病例數(shù)應(yīng)不少于14例。如14例均無客觀療效，即可中止該瘤種的臨床試驗(yàn)。如出現(xiàn)有效病例，可增加至30?50例，并測(cè)算有效率。如有效率＞20%，或出現(xiàn)CR病例，尚可進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)例數(shù)。4研究設(shè)計(jì)與實(shí)施3.4.1用藥劑量及給藥方案應(yīng)根據(jù)I期臨床試驗(yàn)所獲得的資料，由研究者在方案中事先擬定。并說明出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)應(yīng)如何修飾劑量。3.4.2事先確定病例選擇指標(biāo)、排除指標(biāo)、剔除指標(biāo)、劑量調(diào)整與停藥指標(biāo)。4.3為考察新藥對(duì)目標(biāo)腫瘤的客觀療效，應(yīng)盡可能采用單藥治療觀察。標(biāo)明不可同時(shí)使用的藥物。4.4如該腫瘤并無標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法及藥物，應(yīng)盡可能選用過去未經(jīng)化療的病例作為受試對(duì)象。但如已有有效治療方法或藥物，只能選用標(biāo)準(zhǔn)有效治療失敗的病例作為受試對(duì)象。4.5療效判斷應(yīng)包括以下指標(biāo)：客觀療效、主觀癥狀變化、緩解持續(xù)時(shí)間、病變進(jìn)展時(shí)間（TTP）、總生存期、治療后無病生存期等。但著重觀察藥物的客觀療效和緩解時(shí)間，其他指標(biāo)不作為申報(bào)必備材料。療效判斷采用本原則附件二、三規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。在所有的臨床試驗(yàn)中，負(fù)責(zé)影像學(xué)診斷及報(bào)告的醫(yī)師不宜了解試驗(yàn)的情況，以保證影象學(xué)診斷及測(cè)量的客觀性，負(fù)責(zé)臨床測(cè)量可見病灶的醫(yī)師也盡可能不了解試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。4.6本階段臨床試驗(yàn)可在一所或幾所醫(yī)院進(jìn)行，但應(yīng)有指定的負(fù)責(zé)單位及主要研究者。4.6本階段試驗(yàn)中所見的毒性作用，同樣必須按照本原則附件四的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)真登記，并注意毒性反應(yīng)與劑量的關(guān)系及停藥后毒性的消除情況。應(yīng)注意考察在可耐受或可恢復(fù)毒性的劑量條件下取得療效的可能性。附件四中未包含毒副反應(yīng)，可參照附件五NCI的CommonToxicityCriteria評(píng)價(jià)及分度。5II期臨床試驗(yàn)的結(jié)束及總結(jié)5.1試驗(yàn)計(jì)劃完成后，本期臨床研究即可結(jié)束。在下述情況下可以提前結(jié)束：?出現(xiàn)I期試驗(yàn)中未被發(fā)現(xiàn)的，與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不可接受的毒性反應(yīng)。?出現(xiàn)累積毒性的證據(jù)，不適宜繼續(xù)用藥者。5.2II期臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告，應(yīng)包括全部受試病例的所有資料（包括性別、年齡、病期、腫瘤的組織學(xué)類型、腫瘤的部位及侵犯范圍、患者的活動(dòng)狀態(tài)、初治或復(fù)治、以往的冶療方法和對(duì)治療的反應(yīng)等)，對(duì)新藥對(duì)所試腫瘤的有效率，療效及毒副反應(yīng)與劑量的關(guān)系，該藥是否有可能成為有應(yīng)用價(jià)值的抗腫瘤藥作出初步評(píng)價(jià)，并對(duì)III期臨床試驗(yàn)的對(duì)象及應(yīng)注意事項(xiàng)提出建議。3．5．2在總結(jié)中應(yīng)作出明確結(jié)論：?對(duì)目標(biāo)腫瘤明顯有效或無效。?觀察到的急性及亞急性毒性，包括累積毒性。是否可以耐受。?品種是否應(yīng)淘汰，或可能繼續(xù)研究開發(fā)，進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。?提出III期臨床試驗(yàn)最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥、劑量及給藥方案。4III期臨床試驗(yàn)――療效證實(shí)研究本期臨床試驗(yàn)，系通過對(duì)照研究，以及通過更大系列病例觀察，對(duì)II期臨床試驗(yàn)中確定的有抗腫瘤活性的藥物，是否對(duì)癌癥患者具有確切療效。4.1III期臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)(StudyEndPoints)按重要性依序，包括：4．1．1有效率(ResponseRate)4.1.2緩解期(ResponsePeriod)4.1.3進(jìn)展時(shí)間(TimetoProgression)1.4有可能時(shí)應(yīng)進(jìn)一步提供下述指標(biāo)：?無病生存時(shí)間(DiseaseFreeSurvival)?總生存時(shí)間(OverallSurvival)1.5(亦可包括)癥狀控制及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)2III期臨床試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)，包括：2.1急性毒性，特別注意早期臨床研究不易發(fā)現(xiàn)的少見事件(如過敏反應(yīng))2.2亞急性及慢性毒性，以及累積性毒性3III期臨床研究的類型：可包括單藥研究及聯(lián)合用藥研究3.1單藥III期臨床研究，可包括以下對(duì)照研究?新藥治療與該腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方法(或藥物)的對(duì)比?新藥治療與對(duì)癥支持治療(BestSupportiveCare)的對(duì)比，(如倫理學(xué)考慮適當(dāng))。3.2聯(lián)合治療III期臨床研究，可包括：新藥X與已知有效藥物A聯(lián)合(即X+A)與單用A對(duì)比?用新藥X取代某一有效聯(lián)合化療方案中某一已知藥物，與該聯(lián)合化療方案對(duì)比(即A+B+C與A+B+X對(duì)比)。4.4III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)III期臨床試驗(yàn)的性質(zhì)系對(duì)比研究，應(yīng)采用隨機(jī)選擇對(duì)照的設(shè)計(jì)，所采用的隨機(jī)方法應(yīng)在方案中闡明。對(duì)入選腫瘤的種類、病期、過去治療、并用治療方法及入選病人的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，均應(yīng)在試驗(yàn)方案中一一界定清楚。III期臨床試驗(yàn)所需病例數(shù)，一般要300例以上，具體可根據(jù)兩對(duì)照組預(yù)期療效觀察終點(diǎn)的差異所需最低例數(shù)，由統(tǒng)計(jì)學(xué)家推定。5III期臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)作出明確結(jié)論，包括：4．5．1受試藥物在試驗(yàn)對(duì)象的療效（以規(guī)定的觀察終點(diǎn)為指標(biāo)）4．5．2受試藥物的安全性，包括累積毒性及意外毒性4．5．3與對(duì)照組比較，新藥的相對(duì)療效/毒性評(píng)價(jià)。附件一受試者體力狀況（PerformanceStatus）：KPS及ZPS附件二緩解期、生存期計(jì)算方法附件三實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)附件四抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分度標(biāo)準(zhǔn)附件五美國NCI制訂的CommonToxicityCriteria附件六知情同意書內(nèi)容與格式附件一病人體力狀況（PerformanceStatus）的計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)WHO（ZPS）Karnofsky（KPS）正?；顒?dòng)0100正常、無癥狀和體征有癥狀，但幾乎完全90能進(jìn)行正常活動(dòng)、有輕微癥狀及體征可自由活動(dòng)180勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征70生活可自理，但不能維持正常活動(dòng)或工作有時(shí)臥床，但白天臥床60偶爾需要扶助，但大多數(shù)時(shí)間可自理時(shí)間不超過50％250常需人幫助或醫(yī)療護(hù)理需要臥床，臥床時(shí)間40生活不能自理，需要特別護(hù)理和幫助白天超過50％330生活嚴(yán)重不能自理，須住院，但無死亡危險(xiǎn)臥床不起420病重，需住院積極支持治療10病危，臨近死亡死亡50死亡附件二緩解期、生存期計(jì)算方法緩解時(shí)間：CR（完全緩解）：自開始判定CR起至腫瘤開始出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間PR（部分緩解）：自開始判定PR起至腫瘤兩徑乘積增大到治療前1/2以上的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間：從開始化療至死亡的時(shí)間或末次隨診時(shí)間（注明是否仍生存）。無病生存時(shí)間：CR患者從開始化療至開始復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間（未取得CR者無此項(xiàng)指標(biāo)）。病變進(jìn)展時(shí)間（TTP）：所有入組病人從開始化療至出現(xiàn)PD的時(shí)間。附件三實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量病灶（CT或MR病灶＞1cm直徑，臨床及其他影像學(xué)檢查病灶直徑＞2cm）CR可見病變完全消失，超過一個(gè)月。PR腫塊縮小50％以上，時(shí)間不少于四周。測(cè)量可采用單徑或雙徑測(cè)量：雙徑測(cè)量：?jiǎn)蝹€(gè)病變：腫瘤面積（指腫塊兩個(gè)最大垂徑的乘積）縮?。?0%。多個(gè)病變：多個(gè)腫塊兩最大垂徑乘積之和減少50%以上。單徑測(cè)量：線狀腫塊測(cè)得數(shù)值減少50%以上。NC腫塊縮小不及50%或增大未超過25%。PD一個(gè)或多個(gè)病變?cè)龃?5%以上或出現(xiàn)新病變。不可測(cè)量病變CR所有癥狀、體征完全消失至少四周。NC病情無明顯變化至少四周，腫瘤大小估計(jì)增大不到25%，減少不足50%。PD新病灶出現(xiàn)或原有病變估計(jì)增大＞25%。骨轉(zhuǎn)移CRX線及掃描等檢查，原有病變完全消失，至少四周。PR溶骨性病灶部分縮小、鈣化或成骨病變密度減低，至少四周。NC病變無明顯變化。由于骨病變往往變化緩慢，判定NC至少應(yīng)在開始治療的第八周后。PD原有病灶擴(kuò)大及/或新病灶出現(xiàn)。注：CR（completeresponse）完全緩解PR（partialresponse）部分緩解NC（nochange）無變化PD（progressivedisease）進(jìn)展判為CR、PR時(shí)病人應(yīng)無新病變出現(xiàn)，任何病變無進(jìn)展。骨折、壓縮性骨折及其愈合情況，不作為評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移療效的單一指標(biāo)。惡性胸水并有惡性胸水的癌癥患者，評(píng)價(jià)療效時(shí)，胸水作為不可測(cè)量病變。專門治療惡性胸水的藥物，評(píng)價(jià)療效時(shí)，須注意排除抽吸或引流胸水的影響。附件四抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度級(jí)標(biāo)準(zhǔn)0度I度II度III度IV度1.血液學(xué)（成人）血紅蛋白（G/L）>11095~10980~9465~79<65白細(xì)胞（X109/L）>4.03~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0粒細(xì)胞（X109/L）>2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5血小板（X109/L）>10075~9950~7425~49<25出血無淤點(diǎn)輕度失血明顯失血嚴(yán)重失血2.胃腸道膽紅素<1.25N*1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10NSGOT/SGPT<1.25N1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N堿性磷酸酶<1.25N1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N口腔無紅斑、疼痛紅斑、潰瘍、可進(jìn)食潰瘍、只進(jìn)流食不能進(jìn)食惡心、嘔吐無惡心暫時(shí)性嘔吐嘔吐、需治療難控制的嘔吐腹瀉無暫時(shí)性（＜2天）能耐受（＞2天）不能耐受、需治血性腹瀉療3.腎、膀胱尿素氮、血尿酸<1-25N肌酐<1.25N蛋白尿無無無無7.皮膚無8.脫發(fā)無9.感染（特殊部位）無10.心臟節(jié)律正常心功能正常心包炎無11.神經(jīng)系統(tǒng)神志清醒周圍神經(jīng)正常12.便秘?zé)o13.疼痛無血尿4.肺5.發(fā)熱（藥物所致）6.過敏1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N+,<3G/L++~+++++++,>10G/L腎病綜合征3~10G/L鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿、血塊泌尿道梗阻癥狀輕微活動(dòng)后呼吸困難休息時(shí)呼吸困難需完全臥床低于38度38~40度高于40度發(fā)熱伴低血壓水腫支氣管痙攣、支氣管痙攣、過敏反應(yīng)無需治療需治療紅斑干性脫皮、水皰、濕性皮炎、潰瘍剝脫性皮炎、壞搔癢死、需手術(shù)輕微脫發(fā)中度脫發(fā)、斑禿完全脫發(fā)、可再生重度感染完全脫發(fā)輕度感染中度感染重度感染伴低血壓竇性心動(dòng)過速單灶PVC,房性心多灶性PVC室性心律不齊休息時(shí)心律律失常110次/分無癥狀,但有異有癥狀,心功不有癥狀,心功不有癥狀,心功不常心臟體征足,但無需治療足,治療有效足,治療無效有心包積液,無有癥狀,但不需抽心包填塞,需抽水心包填塞,需手術(shù)癥狀水治療暫時(shí)嗜睡嗜睡,時(shí)間不到清嗜睡,時(shí)間多于清昏迷醒的50%醒的50%感覺異常及/或嚴(yán)重感覺異常及/不能耐受的感覺癱瘓腱反射減退或輕度無力異常及/或顯著運(yùn)動(dòng)障礙輕度中度重度,腹脹腹脹,嘔吐輕中重難治1.N指正常值上限2.便秘不包括麻醉劑引起者3.疼痛系指與治療有關(guān)的疼痛，不包括疾病本身引起的疼痛，根據(jù)病人對(duì)止痛藥的耐受情況也可以有助于判斷疼痛的等級(jí)。附件五NCICCommonToxicityCriteriaTOXICITYGRADE01234WBCX109/L>4.03.0-3.92.0-2.91.0-1.9<1.0PLTX109/LWNL75.0-normal50.0-74.925.0-49.9<25.0Hgbg/dLWNL10.0-normal8.0-9.96.5-7.9<6.5Granulocytes/Bandsx109/L>2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.9<0.5LymphocytesX109/L>2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.9<0.5Hemorrhage(clinical)nonemild,notransfusiongross,1-2unitstransfusionperepisodegross,3-4unitsTransfusionperepisodeMassive>4unitstransfusionperepisodeInfectionnonemildmoderateseverelife-threateningNauseanoneabletoeatreasonableintakeintakesignificantlydecreasedbutcaneatnosignificantintake--

Vomitingnone1episodein24hr.2-5episodesin24hr.6-10episodesin14hr.>10episodesin24hr.orrequiringparenteralsupportDiarrheanoneincreaseof2-3stools/dayoverpre-RxIncreaseof4-6stools/day,ornocturnalstools,ormoderatecrampingincreaseof7-9stools/day,orincontinence,orseverecrampingincreaseof>10stools/day,orgrosslybloodydiarrheaorneedparenteralsupport.Stomatitisnonepainlessulcers,erythema,ormildsorenesspainfulerythemaedema,orulcersbutcaneatpainfulerythemaedema,orulcersandcannoteatrequiresparenteralorenteralsupportBilirubinWNL<1.5xN1.5-3.0XN>3.0xNTransaminase(SGOT.SGPT)WNL<2.5xN2.6-5.0XN5.1-20.0XN>20.0xNAlk,Phos,or5'nucleotidaseWNL<2.5xN2.6-5.0XN5.1-20.0XN>20.0xNLiver-clinicalnochangefrombaselineprecomahepaticcomaCreatinineWNL<1.5xN1.5-3.0XN3.1-6.0XN>6.0xNProteinurianochange1+or<0.3g%or<3g/L3+or0.3-1.0g%or10g/L4+or>1.0g%or>10g/LnephroticsyndromeHematurianegmicroonlygross,noclotsgross+clotsrequirestransfusionAlopecianolossmildhairlosspronouncedortotalhairlossPulmonarynoneornochangeasymptomatic,w.abnormalityinPFT'sdyspneaonsignificantexertiondyspneaatnormallevelofactivitydyspneaatrestCardiacdysrhythmiasnoneasymptomatic,transient,requiringnotherapyrecurrentorpersistent,notherapyrequiredrequirestreatmentrequiresmonitoringorhypotension,orventriculartachycardia,orfibrillationCardiacfunctionnoneasymptomaticdeclineofrestingLVEFlessthan20%ofbaselinevalueasymptomaticdeclineofrestingLVEFmorethan20%ofbaselinevaluemildCHF,responsivetotherapysevereorrefractoryCHFCardiacischemianonenon-specificT-waveflatteningasymptomatic,STandTwavechangessuggestingischemiaanginawithoutevidenceforinfarctionacutemyocardialinfarctionCardiac-pericardialnoneasymptomaticeffusion,nointerventionrequiredpericarditis(rub,chestpainECGchanges)symptomaticeffusion;drainagerequiredtamponade;drainageurgentlyrequiredHypertensionnoneornochangeasymptomatic,transientincreaseby>20mmHg(D)orto>150/100ifpreviouslyWNL.Notreatmentrequiredrecurrentorpersistentincreaseby>20mmHg(D)orto>150/100ifpreviouslyWNL.NotreatmentrequiredrequirestherapyhypertensivecrisisHypotensionnoneornochangechangesrequiringnotherapy(incl.transientorhtostatichypotension)requiresfluidreplacementofothertherapybutnothospitalizationrequirestherapyandhospitalizationresolveswithin48hr.ofstoppingtheagentrequirestherapyandhospitalizationfor>48hr.afterstoppingtheagentNeuro-sensorynoneornochangemildparesthesiaslossofdeeptendonreflexesmildofmoderateobjectivesensorylossmoderateparesthesiasSevereobjectiveSensorylossorParesthesiasthatinterferewithfunctionNeuro-motornoneornochangesubjecttiveweekness:noobjectivefindingsmildobjectiveweaknesswithoutsignificantimpairmentofobjectiveweaknesswithoutimpairmentoffunctionparalysis

functionNeuro-corticalnonemildsomnolenceoragitationmoderatesomnolenceoragitationseveresomnolence,agitation,confusion,disorientationorhallucinationscoma,seizures,toxicpsychosisNeuro-cerebellarnoneslight,incoordination,dysdiadokinesisintentiontremor,dysmetria,slurredspeech,nystagmuslocomotorataxiacerebellarnecrosisNeuro-moodnochangemildanxietyordepressionmoderateanxietyordepressionsevereanxietyordepressionsuicidalideationNeuro-headachenonemildmoderateorseverebuttransientunrelentingandsevere--Neuro-constipationnoneornochangemildmoderatesevereileus>96hrNeuro-hearingnoneornochangeasymptomatic,hearinglossonaudiometryonlytinnitushearinglossinterferingwithfunctionbutcorrectablewithhearingaiddeafnessnotcorrectableNeuro-visionnoneornochangeSymptomaticsubtotallossofvisionblindnessSkinnoneornochangescatteredmacularorpapulareruptionorerythemathatisasymptomaticscatteredmacularorpapulareruptionorerythemawithpruritusorotherassociatedsymptomsgeneralizedsymptomaticmacular,papularorvesiculareruptionexfoliativedermatitisorulceratingdermatitisAllergynonetransientrashdrugfever<38°C100.4°Furticaria,drugfever=38C100.4Fmildbronchospasmserumsicknessbronchospasm,req.parenteralmedsanaphylaxisFeverinabsenceofinfectionnone37.1-38.0°C98.7-100F38.1-40.0C100.5-104.0F>40.0C>104.0Fforlessthan24hr.>40.0°C(104.0°F)formorethan24hr.orfeveraccompaniedbyhypotensionLocalnonepainpainwithswellingwithinflammationorphlebitisulcerationPlasticsurgeryindicatedWeightgain/loss<5.0%5.0-9.9%10.0-19.9%>20.0%--Hyperglycemiamg/dL<116116-160161-250251-500>500orketoacidosisHypoglycemiamg/dL>6455-6440-5430-39<30AmylaseWNL<1.5xN1.5-2.0xN2.1-5.0xN>5.1xNHypercalcemiamg/dL<10.610.6-11.511.6-12.512.6-13.5>13.5Hypocalcemiamg/dL>8.48.4-7.87.7-7.06.9-6.1<6.0Hypomagnesemiamg/dL>1.41.4-1.21.1-0.90.8-0.6<0.5FibrinogenWNL0.99-0.75xN0.74-0.50xN0.49-0.25xN<0.24xNProthrombintimeWNL1.01