基礎(chǔ)篇缺血性卒中二級預(yù)防首選用藥

根底篇指南推薦的缺血性卒中二級預(yù)防首選用藥我國門診卒中患者中40%為復(fù)發(fā)中國腦卒中防治,2021;1:4-6.每5個門診患者中，有2個為復(fù)發(fā)患者我國卒中患者1年復(fù)發(fā)率為16%，5年內(nèi)約為33%1.MengX,etal.Stroke2021;42:3619-20.2.中國腦卒中防治,2021;1:4-6.(ESRS評分0-2分)(ESRS評分3-9分)*中國國家卒中登記(CNSR)數(shù)據(jù)：來自中國132家醫(yī)院11384例缺血性腦血管病患者，隨訪1年，缺血性卒中患者1年累積復(fù)發(fā)率為16%，即每6個患者中就有1人復(fù)發(fā)#5年內(nèi)缺血性卒中患者累積復(fù)發(fā)率為33%，即每3個患者中就有1人卒中復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率(%)第1年1,*2,#5年內(nèi)1.LisabethLD,etal.AnnNeurol2006;60:469-475.2.HankeyGJ,etal.Stroke2002;33:1034-1040.

二次卒中的死亡率和致殘率顯著增高

卒中復(fù)發(fā)使致殘或死亡風(fēng)險增加約9倍2出現(xiàn)過卒中復(fù)發(fā)的幸存者死亡率是未出現(xiàn)過二次卒中幸存者的2.67倍*2共370例首次卒中患者，其中277例存活至30天，在這些早期幸存者中，152例在5年時尚幸存，對這些幸存者的死亡或致殘相關(guān)危險因素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，首次卒中后5年時復(fù)發(fā)性卒中的死亡或致殘的風(fēng)險OR為9.4(3.0-30)12000年至2004年期間，研究人員隨訪了1345名發(fā)生過首次卒中的病人，將再次發(fā)生卒中的病人與沒有復(fù)發(fā)卒中的病人作了比較。在整個研究中，共計1311名患卒中幸存者有完整的數(shù)據(jù)可用，其中包括124例卒中復(fù)發(fā)病人和417例死亡病人的數(shù)據(jù)*對其他影響健康的因素、年齡和性別進(jìn)行校正后，卒中復(fù)發(fā)仍會使死亡率升高

二次卒中使死亡率翻倍1重視卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險，二級預(yù)防刻不容緩!!!復(fù)發(fā)性卒中患者的死亡或致殘風(fēng)險OR為9.4

(3.0-30)國內(nèi)外權(quán)威指南一致高級別推薦

抗血小板藥物用于非心源性缺血性卒中二級預(yù)防2.BellAD,etal.CanadianJournalofCardiology.2021;27:208–2213.FurieKL,etal.Stroke.2021;42(1):227-276

使用抗血小板藥物可減少卒中復(fù)發(fā)2021加拿大腦血管病抗血小板治療指南22021澳大利亞卒中指南42021英國NICE指南12021美國AHA/ASA卒中指南32021歐洲卒中組織指南52021中國缺血性卒中二級預(yù)防指南72021美國ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南65.ESOExecutiveCommittee.CerebrovascDis.2021;25(5):457-5076.LansbergMG,etal.Chest2021;141;e601S-e636S7.中華神經(jīng)科雜志.2021;43(2):154-1602021美國ACCP-9指南高級別推薦

抗血小板藥物用于卒中二級預(yù)防2021美國ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南

對非心源性缺血性卒中患者，推薦長期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫(25mg/200mgbid)或西洛他唑(100mgbid)治療優(yōu)于無抗血小板治療(1A)、口服抗凝藥(1B)、聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林(1B)、或三氟柳(2B).

在推薦的抗血小板方案中，推薦氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫優(yōu)于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C).LansbergMG,etal.Chest2021;141;e601S-e636S2021中國缺血性卒中二級預(yù)防指南高級別推薦

抗血小板藥物用于卒中二級預(yù)防2021中國缺血性卒中二級預(yù)防指南對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)(I,A).抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以做為首選藥物(I,A);有證據(jù)說明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高?；颊攉@益更顯著(I,A).抗血小板治療需從正確選擇抗血小板藥物做起…經(jīng)典抗血小板治療藥物阿司匹林預(yù)防效果如何？中華神經(jīng)科雜志.2021;43(2):154-160.在不同的研究中，阿司匹林的劑量范圍50~1200mg/d低劑量(<100mg)、中劑量(300mg)和高劑量(>900mg)阿司匹林分別使相對風(fēng)險(RR)降低13%、9%和14%；總體上僅使RR降低13%薈萃分析說明單用阿司匹林預(yù)防卒中療效存在局限性10項研究的薈萃分析ReutheretallCanadianCoopDanishCoop13%0.460%0.640%0.820%1.00%1.2-20%1.4-40%1.6-60%SALTDanishLOWASA300UK-TIAALL≤100ASA≥900AITIAToulouseTIAAICLABrittonUK-TIAASA≥900All血管事件相對風(fēng)險(RR)降幅及95%可信區(qū)間(CI)AlgraA,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatr1996;60:197-199.阿司匹林僅預(yù)防13%的血管事件，對缺血性腦血管疾病僅有中等保護(hù)作用需要使用更為有效的藥物ASA≤100各項研究根據(jù)ASA劑量分類氯吡格雷為抗血小板治療開啟了新的篇章阿司匹林西洛他唑通過抑制COX使TXA2生成減少1898年1988年1997年氯吡格雷磷酸二酯酶III(PDE3)抑制劑P2Y12受體抑制劑1.AlgraA,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatr1996;60:197-199.有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高危患者獲益更顯著(I,A)2010中國缺血性卒中二級預(yù)防指南22.LansbergMG,etal.Chest2021;141;e601S-e636S.2012美國ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南3在推薦的抗血小板方案中，推薦氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫

優(yōu)于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)3.中華神經(jīng)科雜志.2021;43(2):154-160.通過選擇性地抑制ADP與P2Y12受體的結(jié)合，使血小板內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性恢復(fù)，血小板內(nèi)CAMP濃度上升，VASP蛋白迅速磷酸化使GPⅡb/Ⅲa受體封閉，不能與血漿中的配體纖維蛋白結(jié)合，從而抑制血小板的聚集1,2x腸吸收和CYP依賴性氧化GPIIb/IIIa激活Ca2+動員血小板活化ClOOCH3NHSADP細(xì)胞外P2Y12氯吡格雷具有多重抑制血小板聚集機(jī)制(一)1.HustedS,etal.CardiovascularTherapeutics2021;27:259-274.2.SteinerJB,etal.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2021;40:398-403.1.氯吡格雷是ADP受體強(qiáng)效抑制劑除ADP外，氯吡格雷還能通過不可逆的改變P2Y12受體，使Gi蛋白中β亞單位永久失活，阻斷糖蛋白受體(GPⅡb/Ⅲa)的擴(kuò)增，同時減少TXA2的生成，從而多途徑抑制其他沖動劑引起的血小板聚集張青山等.化工研究2003;22:689-691..↓GPIIb/IIIa數(shù)量

氯吡格雷血小板激活↓

TXA2Gi蛋白中β亞單位永久失活TP××氯吡格雷具有多重抑制血小板聚集機(jī)制(二)2.氯吡格雷具有其他抑制血小板聚集機(jī)制經(jīng)典兩大里程碑研究CAPRIE和PRoFESS證實

氯吡格雷更適用于缺血性卒中二級預(yù)防迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預(yù)防研究

Clopidogrel

versus

AspirininPatients

at

RiskofIschaemic

Events波立維以此為據(jù)在全球獲得IS的適應(yīng)證CAPRIE研究共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，研究證實氯吡格雷與阿司匹林相比心梗、卒中或血管性死亡風(fēng)險顯著減少，胃腸道出血低25%及胃腸道不適低15%。

PreventionRegimenforEffectivelyAvoidingSecondStrokesPRoFESS研究共入組20332例缺血性卒中/TIA患者，其中18%中國患者，研究證實，氯吡格雷與阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫相比卒中首次復(fù)發(fā)風(fēng)險降低程度相當(dāng)，而顱內(nèi)出血風(fēng)險顯著減低42%。研究研究CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39SaccoRL,etal.NEnglJMed,2021359:1238-1251—1996年?柳葉刀?雜志—2021年?新英格蘭雜志?氯吡格雷較阿司匹林顯著降低心梗、卒中或血管性死亡風(fēng)險1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-392.HirshJ,etal.ArchInternMed.2004;164:2106-2110.3.Bhatt,D.L.,etal.,AmJCardiol,2002.90(6):p.625-8.4.RinglebPA,etal.Stroke.2004;35;528-532來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，其中4496例是既往有缺血性卒中或心梗史的患者，3,866例是合并有糖尿病的患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。氯吡格雷整體平安性和阿司匹林相當(dāng)。CAPRIE主研究與合并多血管床病變亞組研究及既往有缺血性事件〔缺血性卒中或心?！硜喗M研究主要終點(diǎn)：心梗、卒中或血管性死亡；CAPRIE糖尿病亞組研究主要終點(diǎn)：心梗、卒中、血管性死亡或因缺血或出血再入院所有CAPRIE患者1(n=19,185)合并糖尿病3(n=3,866)合并多血管床病變2(n=2,094)氯吡格雷vs.阿司匹林P=0.043既往有缺血性卒中或心梗4(n=4,496)P=0.042

RRR8.7%

RRR12.4%

RRR12.5%

RRR14.9%P=0.045終點(diǎn)事件相對風(fēng)險降低比例(%)P=NS氯吡格雷降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險與阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫相當(dāng)ASA+ER-DP氯吡格雷HR95%CIp-值916(9.0%)898(8.8%)1.010.92,1.110.783卒中首次復(fù)發(fā)事件率%氯吡格雷75mg/d0.1300.00000.511.522.53.530.1110.0930.0740.0560.0370.019隨機(jī)分組后的年數(shù)緩釋雙嘧達(dá)莫與阿司匹林復(fù)方制劑ASA+ER-DP：阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫SaccoRL,etal.NEnglJMed,2021359:1238-1251氯吡格雷顱內(nèi)出血風(fēng)險與阿司匹林相當(dāng)來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。主要終點(diǎn)是缺血性卒中、心?；蜓苄运劳觥Ｂ冗粮窭渍w平安性和阿司匹林相當(dāng)。CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39氯吡格雷75mg/d(n=9599)阿司匹林325mg/d(n=9586)P=NS事件率(%)氯吡格雷較阿司匹林降低25%胃腸道出血及15%胃腸道不適來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。主要終點(diǎn)是缺血性卒中、心?；蜓苄运劳觥Ｂ冗粮窭渍w平安性和阿司匹林相當(dāng)。氯吡格雷75mg/d(