合成抗菌藥講義

第一節(jié)喹諾酮類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)

體內(nèi)過程1.吸收大局部品種口服吸收迅速而完全。喹諾酮類可鰲合鈣、鎂、鋁、鋅離子等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。2.分布血漿蛋白結(jié)合率低，組織和體液中分布廣泛，培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星可通過正?；蜓装Y腦膜進(jìn)入腦脊液到達(dá)有效治療濃度。3.代謝與排泄少量在肝臟代謝或經(jīng)糞便排出，大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出。可在尿中長(zhǎng)時(shí)間維持殺菌水平。氧氟沙星和環(huán)丙沙星在膽汁中的濃度可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血藥濃度?？咕饔谩鵀闅⒕鷦?。第一代〔吡哌酸〕抗菌作用弱已被淘汰；第二代〔諾氟沙星、環(huán)丙沙星〕抗菌譜窄，主要對(duì)革蘭陰性菌有效，多用于泌尿道及消化道呼吸道感染，現(xiàn)已少用?？咕饔谩谌沧笱醴承?、司帕沙星〕對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬等革蘭陰性菌的作用進(jìn)一步增強(qiáng)外，對(duì)銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭氏陽性球菌、衣原體、支原體、團(tuán)菌及結(jié)核桿菌都有效。的抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)局部厭氧菌，革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌后效應(yīng)?？咕鷻C(jī)制▲抑制細(xì)菌的DNA盤旋酶〔DNAgyrase〕，阻礙細(xì)菌DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。耐藥性▲其耐藥性是由于gyrA基因突變導(dǎo)致DNA盤旋酶A亞基與藥物的親和力下降。本類藥物之間有交叉耐藥性。臨床常見的耐藥菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等。臨床應(yīng)用▲

1.泌尿生殖道感染多種細(xì)菌引起的單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。2.腸道感染多種細(xì)菌導(dǎo)致的腹瀉、胃腸炎和細(xì)菌性痢疾。3.呼吸道感染常用于肺炎鏈球苗、流感嗜血桿菌引起的支氣管炎和鼻竇炎。左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺炎。4.骨骼系統(tǒng)感染包括革蘭氏陰性桿菌所致骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染。5.皮膚軟組織感染包括革蘭氏陰性桿菌所致五官科和外科傷口感染。6.其他培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥。不良反響較輕。1.胃腸道反響最常見味覺異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常與劑量有關(guān)。2.神經(jīng)系統(tǒng)反響表現(xiàn)為頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見。不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病史〔尤其是有癲癇病史〕的患者。3.過敏反響：血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏病癥；偶見過敏性休克，個(gè)別出現(xiàn)光敏性皮炎。4.▲軟骨損害兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和水腫，故不宜用于兒童和孕婦。二、常用喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星〔ciprofloxacn，環(huán)丙氟哌酸〕應(yīng)用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部感染。為治療結(jié)核病的二線藥物，★左氧氟沙星〔levofloxacin，可樂必妥〕為氧氟沙星的左旋體特點(diǎn)：抗菌作用強(qiáng)；不良反響是目前氟喹諾酮類中最小者，主要為胃腸道反響。應(yīng)用敏感菌引起的各種感染第二節(jié)磺胺類和甲氧芐啶體內(nèi)過程1.吸收用于全身性感染類的磺胺藥口服吸收快而完全，用于腸道感染類口服不吸收，在腸內(nèi)保持高濃度。2.分布吸收后廣泛分市于全身各細(xì)胞及體液中。3.代謝主要在肝臟經(jīng)乙?；x為無活性代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物在中性或酸性環(huán)境下易析出結(jié)晶而損傷腎臟。▲4.排泄主要以原型及其代謝產(chǎn)物由腎臟排出?？诜y吸收磺胺藥主要經(jīng)腸道排出?？咕饔茫簭V譜抑菌劑。對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有良好抗菌活性?；前访茁『突前粪奏ゃy鹽對(duì)銅綠假單胞菌有效。對(duì)病毒、立克次體、支原體螺旋體無效?！锟咕鷻C(jī)制對(duì)磺胺藥敏感的細(xì)菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對(duì)氨苯甲酸〔PABA〕、二氫蝶啶、L-谷氨酸在菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶的催化下形成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸復(fù)原酶的作用復(fù)原成四氫葉酸。后者系一羰基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸的合成?；前匪幍幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA極其相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的形成，從而影響核酸的合成，最終抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。應(yīng)用注意：①PABA對(duì)二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5000-15000倍，故使用磺胺藥時(shí)，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速到達(dá)有效抑菌濃度。②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，故用于局部感染時(shí)應(yīng)先清創(chuàng)排膿；③局麻藥普魯卡因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥神曲內(nèi)含PABA，減弱磺胺的療效，故不宜同用。常用藥物與應(yīng)用

▲磺胺異噁唑〔sulfafurazole，S1Z，菌得清〕泌尿道感染；★磺胺嘧啶〔sulfadiazine，SD，磺胺噠嗪〕防治“流腦〞，泌尿道感染等?！前芳讎f唑〔sulfamethoxazole，SMZ，新諾明〕①泌尿道感染②呼吸道感染；③其他：中耳炎、支原體感染和傷寒等。

▲磺胺米隆〔mafenide，SML，甲磺滅膿〕燒傷或大面積創(chuàng)傷后的感染〔外用〕▲磺胺嘧啶銀〔sulfadiazlnesilver，SD-Ag，燒傷寧〕燒傷或燙傷創(chuàng)面感染〔外用〕不良反響1.腎損害結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見。同服碳酸氫鈉堿化尿液和適當(dāng)增加飲水。2.過敏反響常見皮疹、藥熱、多形性紅斑、血管神經(jīng)性水腫等，局部用藥易發(fā)生，在服用長(zhǎng)效制劑時(shí)更常見。用藥前詢問過敏史。3.血液系統(tǒng)反響可見粒細(xì)胞減少和血小板減少；6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者易引起溶血性貧血。4.肝損害可出現(xiàn)黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死。肝功能損害者應(yīng)防止使用。5.其他惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡等▲

甲氧芐啶〔trimethoprim，TMP〕

抗菌作用：抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強(qiáng)?！锟咕鷻C(jī)制：抑制二氫葉酸復(fù)原酶，使二氫葉酸不能復(fù)原成四氫葉酸，因而阻礙了葉酸的代謝和利用?！?/p>

TMP與磺胺藥合用，可使細(xì)菌的葉酸代謝受到雙重阻斷,使磺胺藥的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。此外，還可增強(qiáng)其他抗生素〔如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等〕的抗菌作用。TMP與磺胺藥合用應(yīng)用很少單用；常與SMZ或SD等磺胺藥合用或制成復(fù)方制劑用于呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道感染，敗血癥、腦膜炎、傷寒、副傷寒等。不良反響惡心、過敏性皮疹等。大劑量長(zhǎng)期用藥或原有葉酸缺乏，可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血。嚴(yán)重肝、腎功能不良、骨髓造血功能不全者、孕婦、新生兒不宜使用。第三節(jié)硝咪唑類硝咪唑類▲甲硝唑〔metronidazole，滅滴靈〕作用：抗厭氧菌抑制〔DNA合成〕，脆弱類桿菌，抗破傷風(fēng)梭菌、滴蟲和