第二章-麻醉藥

第二章麻醉藥本章內容麻醉藥的作用麻醉藥的分類一、酯類二、酰胺類三、其它類四、局部麻醉藥的構效關系麻醉藥的作用

某些神經（中樞或外周）的機能可暫時消失，以至意識、感覺、反射活動消失抑制神經系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術無麻醉術前的外科手術

“……在手術前夕，我就像一個被判處死刑而正在等待執(zhí)行的罪犯一樣，數著鐘點，豎著耳朵，聽著醫(yī)生到來時四輪馬車的聲音，精神徹底崩潰了……無力地防抗著強制性的捆綁按壓，只好把性命交給令人畏懼的手術刀。

1846年前的外科手術

為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內，給病人把手術做完切除乳房半分鐘膀胱取石一分鐘

麻醉藥的發(fā)現

化學品(笑氣(NO)

、乙醚、氯仿)藥品娛樂用品1776年，J.Priestley發(fā)現了笑氣，但其不具備鎮(zhèn)痛作用。1844年，牙醫(yī)H.Wells用笑氣作用下請同事給自己拔牙。1846年，W.T.G.Morton使用乙醚作麻醉劑。1847年，蘇格蘭醫(yī)生J.Simpson在臨床手術上使用氯仿。1700年前，東漢名醫(yī)華佗使用一種“麻沸散”的中藥麻醉劑。

第一次公開麻醉手術

黃昏，C.T.Jackson（杰克遜）和他的朋友們玩紙牌，正當興頭上，天卻暗下來了，杰克遜一面打牌，一面給臺燈添加酒精，匆忙中把一瓶同樣是無色透明的液體——乙醚，當作酒精加進了燈肚。燈點燃后，整個房間彌漫著一股異樣的清香。不一會兒，杰克遜和他的牌友們竟都昏昏入睡了，醒來時，已近半夜時分。1846-10-16，W.T.G.Morton使用乙醚作麻醉劑，由波士頓的著名外科醫(yī)生華倫主刀，進行一例下顎血管瘤切除手術。

醫(yī)生的回憶

“誰能想像，一把刀劃在臉孔嬌嫩的皮膚上，會產生純粹是愉快的感覺呢？誰能想像，人體最敏感的膀胱受到器械的攪動，還會出現歡悅的美夢？誰能想像，關節(jié)扭曲時，竟然可以產生天國的幻覺?！?/p>

Morton

的墓志銘

在他之前，手術始終是死亡的痛苦，在他之時，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科學制服了疼痛。

-HenryJacobBigelow美國的一個外科醫(yī)生和外科教授

亨利·雅各布畢格羅

麻醉藥的手術歷史沒有麻醉藥，手術者手術時痛苦不已

手術前心理負擔中，精神壓力大有麻醉藥，手術者手術時的疼痛避免

可以輕松、順利完成手術

麻醉藥的分類

全身麻醉藥(generalanesthetics)

吸入麻醉藥（氣體或易揮發(fā)的液體）靜脈麻醉藥（巴比妥和非巴比妥類）局部麻醉藥(localanesthetics)

LocalAnesthetics

局部使用時能夠阻斷神經沖動從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術中暫時解除疼痛局部麻醉藥作用機理

降低神經細胞興奮性不影響靜息電位

阻斷鈉離子傳導,發(fā)揮作用與鈉離子通道的某個（些）位點結合結合位點的精確定位，以及如何所有的局部麻醉藥都作用于共同的位點，有待更深入的研究靜息電位是指細胞未受刺激時，存在于細胞膜內外兩側的外正內負的電位差。

局部麻醉藥分類

酯類（普魯卡因）酰胺類（利多卡因）氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類其他類一、酯類

共同的基本結構酯的兩部分芳香酸氨基醇

鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride

鹽酸奴佛卡因局部麻醉劑

結構與命名

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽

4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride

結構特點

構成酯的兩部分苯甲酸氨基醇

發(fā)現

從剖析活性天然產物分子結構入手進行藥物化學研究的經典案例對可卡因的結構改造中發(fā)現：苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中占有重要地位。合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最終發(fā)現了Procaine。

古柯樹葉

1532年人們知道秘魯人通過咀嚼古柯樹葉來止痛

可卡因

俗稱“可可精”,學名：苯甲酰甲荃芽子堿

1860年德國化學家尼曼

(Alert

Niemann)

從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine屬于中樞神經興奮劑，其鹽類呈白色晶體狀，無氣味，味略苦而麻，易溶于水和酒精，興奮作用強1884年作為局部麻醉藥正式應用于臨床常用的提取分離技術氣相色譜液相色譜可卡因對人體有兩種作用能阻斷神經傳導，產生局部麻醉作用，對眼、鼻、喉惡粘膜神經的效果尤其明顯，因此在早期曾被廣泛用于眼、鼻、喉等五官的外科手術中作為麻醉劑?？煽ㄒ蛲ㄟ^加強人體內化學物質的活性刺激大腦皮層興奮中樞神經，并繼而興奮延髓和脊髓，表現為情緒高漲、思維活躍、好動、健談，能較長時間地從事緊張的體力和腦力勞動，甚至勝任繁重的、平時不能承擔的工作。尤其危險的是服用可卡因具有一定的攻擊性。

可卡因的缺點

具有成癮性及其它一些毒副反應致變態(tài)反應性組織刺激性水溶液不穩(wěn)定等價格高結構簡化，尋找更好的局部麻醉藥

可卡因的結構剖析

苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失

可卡因的結構簡化

甲氧羰基不是活性所必須的基團由莨菪(làngdàng)酮還原成酯的托哌可卡因莨菪別名:天仙子、鬧羊花

簡化愛康寧的結構

合成的a-優(yōu)卡因和b-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷雙環(huán)結構非必要

苯甲酸酯類的研究

1890年證實對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用

啟示:Benzocaine(苯佐卡因)和Cocaine在結構上有聯(lián)系

氨基苯甲酸酯類的研究

氨基羥基苯甲酸酯類具有較強的局部麻醉作用

溶解度較小，不能注射；若制成鹽酸鹽又酸性太強，也不能使用新奧索仿(OrthoformNew)奧索卡因(Orthocaine)

苯甲酸酯類的研究

合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考慮到Cocaine分子中醇胺的存在

在1904年得到Procaine氨代烷基側鏈的重要性

Cocaine分子中復雜的Ecgonine(愛康寧)結構----相當于氨代烷基側鏈的作用

Procaine臨床應用

至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥具有良好的局部麻醉作用毒性低，無成癮性用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法

合成

I+(II+III)

理化性質

1、性狀2、還原性3、水解性4、鑒別反應

性狀

白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感

mp.154~157℃

易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚

其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反應鹽基(freebase)

水溶液加堿液，析出油狀Procaine

放置后形成結晶（mp.57~59℃）pKa（HB+）8.8

還原性

在空氣中穩(wěn)定對光線敏感，宜避光貯存

水解性

酸、堿和體內酯酶均能促使水解

鑒別反應

Procaine顯芳伯胺的反應在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽加堿性b-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料

體內代謝

水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可隨尿排出，或形成結合物后排出后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出Procaine的結構改造

水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時間短

各種普魯卡因的衍生物

苯環(huán)碳鏈氨基側鏈苯環(huán)上的變化

位阻酯基的水解減慢局部麻醉作用增強

部分酯類局部麻醉藥

羥普魯卡因(X=Y=H,Z=OH)氨布卡因(X=NH2,Y=H,Z=CH3(CH2)3O)美布卡因(X=H,Y=NH2,Z=CH3(CH2)3O)丙美卡因(X=CH3(CH2)2O,Y=NH2,Z=H)

碳鏈的變化

碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長因立體障礙使酯鍵不易水解

氨基側鏈的變化

二、酰胺類

基本結構酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側鏈一部分

鹽酸利多卡因

結構與命名結構與命名

N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物

2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate

結構特點

酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個鄰位均有甲基，具空間位阻使Lidocaine(利多卡因

)的酸或堿性溶液均不易水解體內酶解的速度比較慢

發(fā)現

1936年全合成異蘆竹堿

發(fā)現一個中間體有麻醉作用

發(fā)現

1943年由Lofgren和Lundguist合成從53個類似化合物，篩選出

局部麻醉作用比