藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展十年(2010,2020)回顧

藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展十年(2010,2020)回顧世界藥物研發(fā)模式是一條相互制約的轉(zhuǎn)化研究模式，具有周期長、費用高、成功率低等特點。研發(fā)能否成功，不僅與醫(yī)學(xué)和藥學(xué)科技問題有關(guān)，還與監(jiān)管科學(xué)向科學(xué)監(jiān)管的轉(zhuǎn)換有關(guān)。從新藥研發(fā)三大因素角度思考，上述轉(zhuǎn)化研究與從實驗研究過渡到臨床研究過程所用模型和方法、新藥產(chǎn)業(yè)化研發(fā)和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的可持續(xù)性、醫(yī)藥新產(chǎn)品研發(fā)及審批過程的科學(xué)性和公正性、藥品流通和臨床應(yīng)用的科學(xué)性有關(guān)。為應(yīng)對新藥研發(fā)成功率較低的挑戰(zhàn)，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)自2004年以來發(fā)布了多個白皮書[1-5],系統(tǒng)地回顧、分析并改進(jìn)已實行近半個世紀(jì)的藥品監(jiān)管策略。監(jiān)管科學(xué)(RegulatoryScience)是近10年發(fā)展形成的前沿學(xué)科，受到了美國FDA為首的各國藥品監(jiān)管部門的高度關(guān)注。為引起科學(xué)界和管理界的重視，美國FDA原任局長HamburgMA博士于2011年為《Science》雜志撰寫社論，系統(tǒng)闡述了推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)的重要性。世界藥品監(jiān)管科學(xué)10年發(fā)展回顧監(jiān)管科學(xué)研究旨在開發(fā)新的工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法來評估受監(jiān)管產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量和性能。該學(xué)科是監(jiān)管決策的基礎(chǔ)，是用于人用藥和獸藥整個生命周期中評估其質(zhì)量、安全性和有效性的科學(xué)。在醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)和評價中，所用的科學(xué)技術(shù)必須進(jìn)行改進(jìn)，在毒理學(xué)的現(xiàn)代化、推動臨床評價和個體化醫(yī)療的創(chuàng)新、創(chuàng)造新的方法以改進(jìn)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝并提高產(chǎn)品質(zhì)量、確保食品藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)為創(chuàng)新技術(shù)的評估做好充分準(zhǔn)備、借助信息科學(xué)利用好各種數(shù)據(jù)、推行以預(yù)防為主的食品安全體系、加快制定醫(yī)療對策以抵御各種威脅和進(jìn)一步發(fā)展社會和行為科學(xué)以幫助消費者在選擇產(chǎn)品時做出知情決策等8方面有重要作用。筆者作為國內(nèi)早期研究監(jiān)管科學(xué)的藥學(xué)工作者，先后以4篇論述系統(tǒng)介紹該新生學(xué)科發(fā)展的歷史，分析藥品監(jiān)管和監(jiān)管科學(xué)的進(jìn)展[7-10]，認(rèn)為近10年來的主要發(fā)展集中在以下5個方面：（1）通過促進(jìn)前沿創(chuàng)新醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展，推進(jìn)生物醫(yī)藥創(chuàng)新，為保障全球食品和醫(yī)藥產(chǎn)品供應(yīng)鏈安全等方面取得了巨大的成就。努力改善民眾用藥安全和質(zhì)量的核心科學(xué)是藥品監(jiān)管決策的基石。（2）在推進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)品安全性和有效性方面，推出了人用藥配藥新監(jiān)管措施和保障藥品供應(yīng)鏈的規(guī)定，為繼續(xù)加速藥品審評的速度和效率，也推出了功能強(qiáng)大的新工具以加速“突破性治療藥物”的研發(fā)和審評，加快藥品或生物制品的研發(fā)，必須有突破性認(rèn)證、優(yōu)先審評和/或快速通道狀態(tài)結(jié)合的加速審評系統(tǒng)的支持。（3）在醫(yī)療器械方面，基于風(fēng)險的機(jī)制，為確保患者安全，建立唯一器械識別碼用以提高醫(yī)療器械的可追蹤性和安全性，必須保證供應(yīng)商能夠用安全、準(zhǔn)確、可靠的測試結(jié)果，繼續(xù)推動診斷測試、指導(dǎo)治療決策服務(wù)。（4）在醫(yī)藥產(chǎn)品中心的個性化醫(yī)療時代，許多癌癥藥物被越來越多地伴隨著診斷測試，可以根據(jù)患者的腫瘤遺傳特征選擇藥物，為患者提供了更有效的響應(yīng)曲線和/或降低可能的副作用。（5）重視監(jiān)管科學(xué)發(fā)展，利用新科技、新方法、新工具為安全有效的新藥及新療法之間的紐帶，為保障公眾健康和促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的平衡方面積累了豐富的經(jīng)驗與成就。監(jiān)管科學(xué)的真正發(fā)展可以認(rèn)為是始于2010年。美國FDA為推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)研究的世界發(fā)展，特別希望使其推進(jìn)創(chuàng)新研究發(fā)展，于2011年組織召開了第一屆全球藥品監(jiān)管科學(xué)峰會（GSRS）,此后每年一屆，每屆峰會均有來自各國藥監(jiān)部門、制藥行業(yè)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的官員及專家參加。強(qiáng)調(diào)監(jiān)管不應(yīng)該是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的障礙，而是實現(xiàn)有意義和持久創(chuàng)新的切實路徑。GSRS峰會試圖為全球醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管政策制定者、前沿科學(xué)家、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以及生物尖端科技創(chuàng)業(yè)者提供一個協(xié)同創(chuàng)新平臺。每屆GSRS會議都邀請多位來自世界主要國家的監(jiān)管科學(xué)家和行政管理部門的專家擔(dān)任全球監(jiān)管科學(xué)委員會（GlobalRegulatoryScienceBoard,GRSB委員。通過GSRS對生物醫(yī)藥界新興的研究熱點問題是如何促進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用進(jìn)行討論，監(jiān)管科學(xué)是推動醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新的重要學(xué)科和前瞻科技領(lǐng)域[11-12]。世界監(jiān)管科學(xué)促進(jìn)創(chuàng)新藥發(fā)展舉措收到實效:（1）通過新藥評審溝通活動，促進(jìn)藥物開發(fā)；（2）促進(jìn)在藥物開發(fā)過程中與臨床試驗發(fā)起人交流；（3）促進(jìn)生物標(biāo)志物與藥物基因組學(xué)應(yīng)用，促進(jìn)以患者報告和其他重點評價工具開發(fā)；（4）促進(jìn)罕見病藥物開發(fā)；（5）在新藥審評中使用風(fēng)險效益評價工具；（6）以患者為中心的藥物開發(fā)項目，召開相關(guān)會議公布總結(jié)報告；（7）藥品安全體系現(xiàn)代化，評價風(fēng)險評估與減低策略（REMS）的實施效果，促進(jìn)REMS標(biāo)準(zhǔn)化以進(jìn)一步融入醫(yī)療保健體系；（8）通過主動監(jiān)測體系開展藥品安全性評價，促進(jìn)藥物警戒現(xiàn)代化；（9）提交eCTD文件提高效率，提高藥品審評效率；（10）加速新藥審評，促進(jìn)新藥和原創(chuàng)性生物大分子藥審評透明度與溝通交流項目，以促進(jìn)創(chuàng)新藥審評審批。世界許多國家為了推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，其研究方向和思路也要創(chuàng)新，才能適應(yīng)創(chuàng)新發(fā)展[13-26]。在過去的10年里，當(dāng)相關(guān)的立法在歐洲開始生效時，很少有新的授權(quán)的細(xì)胞產(chǎn)品，這意味著產(chǎn)品開發(fā)是困難的。近些年歐盟很關(guān)注基于細(xì)胞的藥物臨床前開發(fā)過程中面臨的科學(xué)問題，并解釋了從歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)獲得產(chǎn)品開發(fā)支持的一些現(xiàn)有機(jī)制。細(xì)胞療法這一術(shù)語所包含的產(chǎn)品類型范圍很廣，如果將適用于一種產(chǎn)品的特定評論應(yīng)用于另一種產(chǎn)品，則可能不適用。因為，從根本上不同的產(chǎn)品可能需要不同的開發(fā)方法。在大多數(shù)情況下，臨床前開發(fā)并不是產(chǎn)品未獲許可的原因，關(guān)鍵是要證明病人受益于產(chǎn)品，這里描述的臨床前問題需要得到解決，以達(dá)到開發(fā)的目的。推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)需要與推進(jìn)監(jiān)管實踐相結(jié)合。監(jiān)管科學(xué)項目的目標(biāo)應(yīng)該是對監(jiān)管實踐、藥物開發(fā)或公共衛(wèi)生產(chǎn)生影響，但這些結(jié)果可能是不可見的或無法直接測量的。所有項目的規(guī)劃都應(yīng)包括對目標(biāo)實現(xiàn)情況的評估，項目的多中心數(shù)據(jù)庫研究方法中應(yīng)考慮檢測性能的影響，其研究利益、風(fēng)險、綜合評價和表示方法的評估和測試方法的發(fā)展有貢獻(xiàn)。推進(jìn)國家管理部門重視監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展中國藥品監(jiān)管科學(xué)研究是從非政府機(jī)構(gòu)（NGO）開始的。2008年筆者組織藥品評價專家訪問美國FDA的研究機(jī)構(gòu)，并建立了專門人才培養(yǎng)通道。2012年，以“藥物評價和監(jiān)管領(lǐng)域新興技術(shù)”為主題的監(jiān)管科學(xué)第二屆全球峰會在中國杭州舉行，會后特意要求本屆峰會主席訪問了天津，為醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管人員做專場學(xué)術(shù)報告。2018年第八屆全球峰會在中國北京舉行，這是歷屆峰會參加人數(shù)最多的大會，在開幕式上，筆者作了題為《監(jiān)管科學(xué)在中國的發(fā)展》的主題特約報告。我國專家還參加了2015年的峰會。2013年，國內(nèi)第一個食品藥品監(jiān)管科學(xué)機(jī)構(gòu)——天津濱海食品藥品監(jiān)管科學(xué)研究中心在天津藥物研究院成立，同年中國藥品監(jiān)督管理研究會成立，對促進(jìn)我國藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展起到積極推動作用。2015年，北京大學(xué)亞太經(jīng)合組織監(jiān)管科學(xué)卓越中心在京成立。年在北京舉行了一次中美藥品監(jiān)管的圓桌會議，中國工程院桑國衛(wèi)院士、劉昌孝院士和張伯禮院士以及原國家食藥監(jiān)管總局藥審中心專家參加，重點研討中藥和植物藥的科學(xué)監(jiān)管問題，筆者作了題為《中藥質(zhì)量標(biāo)志物與中藥質(zhì)量控制》報告。2017年中國工程院啟動了“監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略發(fā)展咨詢項目“，2018年，寧光院士和劉昌孝院士等專家完成該咨詢報告；同年清華大學(xué)成立了國內(nèi)第三個監(jiān)管科學(xué)研究機(jī)構(gòu)。結(jié)合國情重視中藥研發(fā)的監(jiān)管科學(xué)建設(shè)2008年新藥創(chuàng)制重大專項啟動以來，緊密圍繞構(gòu)建國家藥物創(chuàng)新技術(shù)體系目標(biāo)在我國新藥研發(fā)和公眾用藥安全等方面獲得重大進(jìn)展。藥品監(jiān)管科學(xué)是近十幾年發(fā)展形成的前沿學(xué)科，受到世界科學(xué)界和管理界的重視[9,27]。中藥監(jiān)管科學(xué)發(fā)展與現(xiàn)實存在問題，需要理論創(chuàng)新、藥物創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新、方法創(chuàng)新和應(yīng)用創(chuàng)新。啟動以中藥臨床為導(dǎo)向的中藥安全性評價研究，構(gòu)建中藥安全性和質(zhì)量控制體系。筆者認(rèn)為通過監(jiān)管科學(xué)研究，制定科學(xué)規(guī)范的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和評價指導(dǎo)原則和技術(shù)指南，推進(jìn)中藥材、中藥飲片和中成藥，特別是經(jīng)典名方制劑品種示范研究，有利于中藥產(chǎn)業(yè)健康科學(xué)發(fā)展。結(jié)合當(dāng)前的中藥監(jiān)管科學(xué)問題，加強(qiáng)藥材和飲片的基礎(chǔ)研究、中藥注射劑質(zhì)量療效的再評價研究、經(jīng)典名方的開發(fā)和簡化申請的監(jiān)管科學(xué)研究，提出監(jiān)管科學(xué)研究頂層設(shè)計，制定技術(shù)原則與技術(shù)指南，有利于藥典品種和市場產(chǎn)品的質(zhì)量和臨床有效性及質(zhì)量可追溯性。食品藥品監(jiān)管科學(xué)研究制定了醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管政策、監(jiān)管法規(guī)構(gòu)建方法、產(chǎn)品創(chuàng)新技術(shù)策略以及各類創(chuàng)新產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)等用于評估醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品，但對中藥的“藥材-飲片-成藥”全過程監(jiān)管的“復(fù)雜性”和“變異性”等的科學(xué)監(jiān)管均有難度。監(jiān)管科學(xué)研究的頂層總體設(shè)計中，必須考慮兩個研究原則，在中藥發(fā)展的歷史根據(jù)上，其研發(fā)屬于從“臨床-試驗-臨床”的“逆向轉(zhuǎn)化”研發(fā)，要區(qū)別藥典收載品種處方與歷代傳承的方藥組成和制備方法的差異；還要按照循證醫(yī)學(xué)原則開展療效再評價的研究設(shè)計原則，發(fā)揮國家藥品審評中心、國家藥典委員會、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局監(jiān)管科學(xué)研究院和監(jiān)管科學(xué)研究中心的協(xié)調(diào)作用，為基于循證醫(yī)學(xué)的臨床有效性評價奠定基礎(chǔ)。循證醫(yī)學(xué)是中藥臨床研究作為驗證中藥臨床療效和安全性的重要方法,促進(jìn)了中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣。隨著臨床研究方法發(fā)展和完善，基于古代經(jīng)典的臨床認(rèn)識，中藥臨床研究的方法學(xué)是保證研究質(zhì)量重要問題。運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)知識服務(wù)中藥臨床研究，完善中藥研究理論和臨床實踐方法，建立中藥臨床評價體系，促進(jìn)中藥學(xué)的發(fā)展，成為基于證據(jù)的研究新思路和新方法。但是，從已經(jīng)發(fā)表的中藥臨床研究的情況來看，在試驗設(shè)計，如隨機(jī)對照試驗設(shè)計、診斷標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范化和量化的療效評價、中醫(yī)治療“治本”與“治標(biāo)”關(guān)系、方劑組成與增效-降毒標(biāo)準(zhǔn)、中藥注射劑臨床實踐、上市后安全性研究進(jìn)行科學(xué)的前瞻性探索研究十分必要。推進(jìn)生物技術(shù)藥物監(jiān)管科學(xué)的最新發(fā)展2019年6月11日，美國多部門聯(lián)合簽發(fā)主題為“實現(xiàn)生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)管體系現(xiàn)代化”的備忘錄，要求對生物技術(shù)產(chǎn)品具有管轄權(quán)的美國FDA、美國環(huán)境保護(hù)署（EPA）、美國農(nóng)業(yè)部（USDA）3家政府機(jī)構(gòu)更新《生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)管協(xié)調(diào)框架》，并制定長期戰(zhàn)略，確保監(jiān)管系統(tǒng)對新興生物技術(shù)產(chǎn)品發(fā)展作好應(yīng)對。該舉措核心目標(biāo)有三：一是在推動科技發(fā)展的同時，繼續(xù)保護(hù)健康和環(huán)境；二是確保公眾對監(jiān)管體系的信心；三是通過提高生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)管的透明度、協(xié)調(diào)性、可預(yù)測性和效率，防止對未來創(chuàng)新和競爭力帶來不必要的障礙，推動生物經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。新發(fā)布的備忘錄標(biāo)志著美國正式啟動生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)督管理體系的全面改革，將加速美國對生物技術(shù)產(chǎn)品的監(jiān)管體系現(xiàn)代化。該舉措對于我國優(yōu)化完善科技創(chuàng)新體系、發(fā)展生物科技產(chǎn)業(yè)也具有重要啟示。美國生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)督管理體系隨著政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)職權(quán)的擴(kuò)張，也面臨著管理系統(tǒng)復(fù)雜和可能抑制創(chuàng)新的挑戰(zhàn)。在建立生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)督管理體系過程中，對生物技術(shù)產(chǎn)品具有管轄權(quán)的政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)也都改進(jìn)了監(jiān)管條例和指導(dǎo)文件，使得用于評估和管理生物技術(shù)產(chǎn)品健康與環(huán)境風(fēng)險的系統(tǒng)變得復(fù)雜。美國現(xiàn)有的生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)管體系能夠有效保護(hù)健康和環(huán)境，在某些情況下，機(jī)構(gòu)管轄范圍的不確定性會帶來不必要的成本和負(fù)擔(dān)，如審查缺乏時間可預(yù)測性等情況。這些成本和負(fù)擔(dān)限制了中小型企業(yè)應(yīng)對監(jiān)管程序的能力，使公眾很難理解如何確保這些產(chǎn)品的安全性，進(jìn)而有可能延緩經(jīng)濟(jì)增長，阻礙創(chuàng)新和競爭力。美國政府認(rèn)為，需要進(jìn)一步更新協(xié)調(diào)框架，促進(jìn)政府通過監(jiān)管體系進(jìn)行合理監(jiān)管，并提高透明度，同時繼續(xù)為推動創(chuàng)新提供科學(xué)的監(jiān)管框架。美國FDA謹(jǐn)慎地關(guān)注自己的研究和利益相關(guān)者的拓展，以便支持應(yīng)對這些挑戰(zhàn)的努力。設(shè)立生物制品評審與研究中心(CBER)負(fù)責(zé)生物制品與相關(guān)產(chǎn)品的評審監(jiān)管。為了突出今年利益相關(guān)者拓展的一個方面，啟動了互動計劃。CBER初始目標(biāo)是為CBER產(chǎn)品提供監(jiān)管建議，使發(fā)起人能夠在新藥臨床申請會議之前同當(dāng)局取得初步非正式協(xié)商。為達(dá)到或超過處方藥申請者付費法案VI和醫(yī)療器械使用者收費修正案的預(yù)期，CBER還代表《21世紀(jì)治療法案》發(fā)起或完成了相關(guān)工作，以及提供患者在監(jiān)管決策方面的經(jīng)驗、向研究機(jī)構(gòu)提供資助、起草再生醫(yī)學(xué)指南等。與國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽訂了互認(rèn)協(xié)議(MRA),CBER評估了14個國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，確保他們對該中心監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品的檢驗?zāi)軌虬凑誐RA的要求得到FDA的認(rèn)可。CBER繼續(xù)評估了剩余歐盟成員國能否履行2018年12月和2019年7月的承諾，軍事人員使用凍干血漿產(chǎn)品的緊急使用授權(quán)(EUA)。在此背景下,美國三方肩負(fù)生物技術(shù)產(chǎn)品管理職責(zé)的機(jī)構(gòu)推進(jìn)監(jiān)督管理職能現(xiàn)代化，對我國發(fā)展生物技術(shù)和產(chǎn)業(yè)，推進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)品監(jiān)督管理具有重要的參考價值和啟示意義。年8月，美國FDA頒布了“生物類似藥行動計劃”(BiosimilarActionPlanIntroducedtoKick-StarttheBiosimilarMarket,BAP)，以加速其研發(fā)和市場化。為此行動計劃成立了專門的機(jī)構(gòu)(OfficeofTherapeuticBiologicsandBiosimilars)，提供專門的審評模板以及為生物類似藥開發(fā)機(jī)構(gòu)提供詳細(xì)的指導(dǎo)，例如如何判斷相似性的統(tǒng)計學(xué)工具等。BAP側(cè)重于4個方面：研發(fā)和審批高效；科學(xué)和監(jiān)管明確；溝通有效；減少鉆FDA要求的空子或者在競爭方面的其他延遲策略。作為BAP的一部分，F(xiàn)DA致力于鼓勵創(chuàng)新和競爭，通過以下方式采取行動：（1）開發(fā)和實施新的FDA審評工具，例如生物類似藥和可互換產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化審評模板；（2）為生物類似藥申辦人提供信息資源和研發(fā)工具；（3）強(qiáng)化紫皮書使其更有用；（4）探索與國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽訂數(shù)據(jù)共享協(xié)議的可能性，以促進(jìn)對非美國許可的參照產(chǎn)品的使用。FDA成立治療用生物藥和生物類似藥辦公室：（1）繼續(xù)向醫(yī)療保健專業(yè)人員提供有關(guān)生物類似藥和可互換產(chǎn)品的教育；（2）發(fā)布關(guān)于生物類似藥標(biāo)簽的指南；（3）提供關(guān)于證明可互換性的更多澄清；（4）提供關(guān)于分析方法的更多澄清和靈活性，以支持生物相似性的證明；（5）向產(chǎn)品研發(fā)人員提供關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的更多支持；（6）參與有關(guān)生物類似藥計劃的公開對話。為此行動開發(fā)增強(qiáng)版的紫皮書。其內(nèi)容包含有關(guān)已獲批生物制品的更多信息，并提供現(xiàn)代化、互動式的用戶體驗。目前的紫皮書僅包括產(chǎn)品名、生物制品上市申請（BLA）號、許可日期等。該行動計劃提出的背景是美國政府的醫(yī)療控費，其目的是加速生物類似藥/可替換產(chǎn)品的開發(fā)以及限制原研廠商對生物類似藥的阻礙。大分子藥物（macromolecules）也被稱為生物制品，是指應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。因此，它涵蓋了蛋白、抗體、疫苗、細(xì)胞治療、核酸藥物、基因治療等等。由于單抗熱和CAR-T熱，業(yè)界往往會誤解生物藥物就這么兩類。從監(jiān)管科學(xué)角度，認(rèn)為大分子創(chuàng)新藥可以從5方面考慮：（1）交叉學(xué)科的新技術(shù)開發(fā)，比如人工智能和材料科學(xué)；（2）擴(kuò)大大分子藥物的應(yīng)用空間，比如打破血-腦脊液屏障；（3）蛋白質(zhì)深度工程化，增加成藥性；（4）蛋白質(zhì)和基因治療、基因編輯的結(jié)合；（5）新組合和多功能大分子藥物。近年來，我國生物技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)發(fā)展很快，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)在履行職責(zé)權(quán)限、優(yōu)化運(yùn)行機(jī)制方面取得重大進(jìn)步。我國政府高度重視生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，在《十三五國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，將生物醫(yī)藥列為國家八大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)予以重點建設(shè)和扶持。國家藥監(jiān)局在生物制品方面，先后出臺了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《生物制品批簽發(fā)管理辦法》等重要規(guī)章制度，對產(chǎn)業(yè)健康規(guī)范發(fā)展起到了積極推動作用。根據(jù)2018年7月19日，國家藥品監(jiān)督管理局組織召開生物技術(shù)藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r報告的信息，疫苗、程序性死亡受體1（PD-1）抗體藥物等生物制品在我國陸續(xù)上市，獲得社會好評。構(gòu)建生物醫(yī)藥新體系，推動生物醫(yī)藥行業(yè)跨越升級，創(chuàng)新生物醫(yī)藥監(jiān)管方式，鼓勵和加快新藥研發(fā)，提升藥品質(zhì)量，更好滿足公眾臨床用藥需求，是藥品監(jiān)管部門的一項重要任務(wù)和面臨的新挑戰(zhàn)。國家藥監(jiān)局將密切關(guān)注國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和監(jiān)管新動態(tài)、新趨勢、新變革，積極學(xué)習(xí)新知識、新技術(shù)、新工具，不斷增強(qiáng)監(jiān)管能力和水平，更好地保障公眾用藥安全。但作為全球第二大經(jīng)濟(jì)體，與生物技術(shù)發(fā)展趨勢相比，市場產(chǎn)品主要依靠進(jìn)口。從監(jiān)管科學(xué)角度來看，監(jiān)督管理協(xié)調(diào)框架和管理機(jī)制在具體生物科技產(chǎn)品監(jiān)督評審等方面暴露出難點，如生物相似藥物臨床前和臨床評價等嚴(yán)重制約了科技和產(chǎn)業(yè)和發(fā)展，反映了管理監(jiān)督機(jī)制的局限性。藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃是提高監(jiān)管水平的新引擎2019年的4月30日，國家藥品監(jiān)督管理局的中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃正式啟動實施，監(jiān)管科學(xué)成了加快藥品安全治理體系和質(zhì)量監(jiān)管能力的“新引擎”。2019年7月，監(jiān)管科學(xué)行動計劃首批重點項目正式啟動，國家藥品監(jiān)督管理局協(xié)調(diào)安排中國食品藥品檢定研究院、國家藥典委員會、藥品審評中心、藥品評價中心、醫(yī)療器械技術(shù)審評中心等有關(guān)單位，在藥品、醫(yī)療器械、化妝品3個領(lǐng)域開展9個重點項目的研究。國內(nèi)知名高校和科研院所紛紛加入藥品監(jiān)管科學(xué)的9大重點行動計劃，不斷為藥品監(jiān)管提供新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)和新制度。年6月27日，國家藥品監(jiān)督管理局與中國中醫(yī)科學(xué)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)成立中藥監(jiān)管科學(xué)研究中心、中藥監(jiān)管科學(xué)研究院，重在破解中藥審評與監(jiān)管難題、推動中藥創(chuàng)新的政策和機(jī)制研究、加強(qiáng)中藥監(jiān)管科學(xué)人才培訓(xùn)合作、構(gòu)建數(shù)據(jù)中藥智慧監(jiān)管模式。2019年11—12月，國家藥品監(jiān)督管理局批復(fù)山東大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)、華南理工大學(xué)和北京工商大學(xué)為化妝品監(jiān)管科學(xué)研究基地等。這些依托國內(nèi)知名高等院校、科研機(jī)構(gòu)建設(shè)的國家藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地對進(jìn)一步提高藥品監(jiān)管效能和水平發(fā)揮大學(xué)優(yōu)勢，緊緊圍繞我國藥品創(chuàng)新發(fā)展和監(jiān)管科學(xué)的戰(zhàn)略需求，聚焦藥品科技前沿、科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化、高端人才培養(yǎng)、藥品監(jiān)管新方法、檢驗檢測新技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)制修訂、風(fēng)險分析和預(yù)警、安全評價、應(yīng)急處置等重點領(lǐng)域開展研究，有利于原創(chuàng)性研究和科技攻關(guān)，其產(chǎn)出成果有力服務(wù)了藥品監(jiān)管大局，達(dá)到科學(xué)監(jiān)管。筆者認(rèn)為應(yīng)該發(fā)揮院校在培養(yǎng)高端監(jiān)管人才的優(yōu)勢，建議在專業(yè)人才培養(yǎng)從以下課程入手是完全可行的（表1）。6監(jiān)管科學(xué)在防控新冠肺炎（COVID-19）中的作用2020年伊始，COVID-19疫情暴發(fā)，干細(xì)胞療法被列入COVID-19患者的治療方案中?！都?xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究》項目作為藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃9大項目的行動之一。研究項目成果快速轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞治療COVID-19的臨床試驗設(shè)計的考慮要點和申報資料要點，明確了技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范了相關(guān)產(chǎn)品的研究和申報。國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)中國科學(xué)院動物研究所干細(xì)胞項目和北京貝來人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞開展重癥患者的臨床試驗。國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)應(yīng)急審評原則，于今年3月5日發(fā)布了《肺炎CT影像輔助分診與評估軟件審評要點（試行）》，成為“人工智能醫(yī)療器械安全有效性評價研究”的階段性成果的一部分。2020年1月31日，美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HHS）發(fā)布了與COVID-19相關(guān)的突發(fā)公共衛(wèi)生事件聲明，隨后FDA發(fā)布關(guān)于在COVID-19疫情期間開展藥品臨床試驗的指南（FDAGuidanceonConductofClinicalTrialsofMedicalProductsduringtheCOVID-19PublicHealthEmergency）。該指南旨在提供COVID-19疫情期間的一般注意事項，幫助申辦方必須確保試驗參與者的安全性，保持藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）合規(guī)性，并盡可能降低對試驗完整性的風(fēng)險。在這一突發(fā)公共衛(wèi)生事件時期，該指南的實施并未事先征求公眾意見，原因是FDA認(rèn)為就本指南事先征求公眾意見的做法不可行或不適當(dāng)。盡管COVID-19防控措施對試驗的必要性和影響會因許多因素而不同，包括研究疾病的性質(zhì)、試驗設(shè)計和研究開展的地區(qū)，F(xiàn)DA提出一般注意事項，以幫助申辦方確保試驗參與者的安全性，保持GCP合規(guī)性，并盡可能降低對試驗完整性的風(fēng)險。2020年5月5日，我國藥品審評中心（CDE）發(fā)布了疫情期間臨床試驗管理指南征求意見稿，該指南對于行業(yè)具有指導(dǎo)意義。該指南與EMA和FDA的指南中內(nèi)容有很多相似之處，雖然略顯遲些，但可看到監(jiān)管部門在應(yīng)急管理方面的進(jìn)步。COVID-19疫情期間的藥物臨床試驗面臨諸多困難和挑戰(zhàn)。藥物臨床試驗從啟動、實施到形成研究報告均需要一些特殊考慮。為保護(hù)好受試者安全，落實申請人主體責(zé)任，保證臨床試驗質(zhì)量和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、可溯源。監(jiān)管部門將與申請人、研究者通過及時溝通交流來完善特殊時期的藥物臨床試驗管理工作。受疫情影響，傳統(tǒng)臨床試驗面臨著許多實際問題，可考慮選擇遠(yuǎn)程虛擬臨床試驗方法，借助智能化臨床試驗系統(tǒng)來設(shè)計試驗方案，選擇試驗機(jī)構(gòu)和研究者，避免受試者入組競爭等?？衫蒙缃幻襟w發(fā)布試驗信息進(jìn)行患者招募，受試者注冊成功后完成電子知情同意書并獲得受試者認(rèn)證，受試者通過物流方式收到藥物。隨著臨床試驗電子化系統(tǒng)中遠(yuǎn)程檢查和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)建設(shè)的逐漸成熟，疫情期間可采用遠(yuǎn)程的數(shù)字化技術(shù)來有效開展藥物臨床試驗。全國上下奮戰(zhàn)疫情，急需藥物給商家?guī)砹税l(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)也同時帶來了臨床研究的“熱潮”。由于抗病毒療法的針對性極強(qiáng)任何“可能有效”的療法必須在嚴(yán)格試驗設(shè)計、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、開盲數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、風(fēng)險評估依據(jù)、基本的醫(yī)學(xué)理論依據(jù)等方面做好準(zhǔn)備，才能開展臨床試驗。截止2020年4月底，在疫情爆發(fā)的近3個月內(nèi)，已經(jīng)有近600項臨床研究被注冊于中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)，急患者所急獲得史無前例的發(fā)展。按照國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(ICMJE)的標(biāo)準(zhǔn)，ChiCTR接受在中國和全世界實施的臨床試驗注冊，將臨床試驗的設(shè)計方案及一些必要的研究信息向公眾公開；將注冊試驗信息提交世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺供全球共享?！半S著臨床研究逐步走向規(guī)范化、透明化、國際化和共享化，臨床研究注冊的重要性和必要性日益顯現(xiàn)。能保證涉及衛(wèi)生保健決策的所有人員，提高研究透明度，并最終加強(qiáng)科學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)的有效性和價值。所有干預(yù)性試驗的注冊均被視為一種科學(xué)、倫理和道德責(zé)任”。因此，研發(fā)機(jī)構(gòu)在其網(wǎng)站注冊的項目必須滿足其設(shè)計方案、必要的研究信息向公眾公開，經(jīng)得起同行專家的評議。開展藥物臨床試驗，必須符合倫理學(xué)原則、法規(guī)原則和科學(xué)原則，三大原則缺一不可。其中倫理學(xué)原則要求受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。在法規(guī)原則上也首先保護(hù)受試者的權(quán)益醫(yī)學(xué)倫理原則的赫爾辛基宣言一直在完善。在疫情急救醫(yī)學(xué)的非常時期，開展循證醫(yī)學(xué)研究新藥試驗項目需要創(chuàng)新、需要科學(xué)、需要嚴(yán)謹(jǐn)。只有堅持這三大原則，才能保證“科學(xué)、規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)、誠信”的臨床研究學(xué)風(fēng)。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)、與流行病學(xué)有關(guān)的研究在任務(wù)艱巨條件復(fù)雜情況下，也很難執(zhí)行《關(guān)于科學(xué)、規(guī)范、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關(guān)臨床試驗的建議》，同意參與討論的專家呼吁和建議注意以下原則:(1)研究者需要自律，嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)地設(shè)計臨床試驗，避免利益沖突;(2)臨床試驗必須經(jīng)過研發(fā)單位正常的倫理審查;(3)臨床試驗設(shè)計必須堅持隨機(jī)、對照、重復(fù)的基本原則;(4)在臨床試驗沒有結(jié)束時，課題組不應(yīng)該發(fā)布未經(jīng)審核的研究結(jié)果;(5)更需要國家與地方行政部門加強(qiáng)管理，應(yīng)該科學(xué)、規(guī)范有序地組織此類研究的現(xiàn)場檢查、督導(dǎo)與調(diào)研;(6)治療COVID-19藥物的療效應(yīng)該由權(quán)威部門發(fā)布，公布有關(guān)研究的設(shè)計和相關(guān)數(shù)據(jù)，接受科學(xué)界與公眾和監(jiān)管部門監(jiān)督。2020年2月24日，國務(wù)院應(yīng)對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組印發(fā)《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的》,專門針對研究者發(fā)起的臨床試驗提出了要求。這個《通知》的發(fā)布使得由研究者發(fā)起的臨床試驗的門檻變高。新的申請行政審核流程和條件，以及臨床實施的要求和結(jié)果都不能低于“經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的新冠肺炎適應(yīng)癥的藥物臨床試驗”的要求,即必須滿足一些基本要求。如果一種藥物在體外試驗中在細(xì)胞層面產(chǎn)生抑制新冠病毒的活性，或在感染的動物試驗中證明治療有效，同時已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物就可以有充足理由上臨床試驗。用上市藥物作對照主要是它的安全性有一定的保障，有大量的臨床數(shù)據(jù)可以參考，包括藥物服用劑量、時長、副作用都有一定依據(jù)。年COVID-19疫情期間，疫情以外的藥物臨床試驗面臨執(zhí)行難的困局。為了推進(jìn)藥物臨床試驗，促進(jìn)被影響的藥物臨床試驗及時補(bǔ)救，保護(hù)受試者權(quán)益。據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)臨床研究專家委員會于2020年5月8日舉辦“疫情期間藥物臨床試驗面臨的困局如何破解”研討會，COVID-19疫情對人民生活、經(jīng)濟(jì)發(fā)展都帶來了非常大的影響，很多臨床試驗也受到了影響，部分暫停，部分推遲。據(jù)統(tǒng)計，2020年1—4月，超過1000項臨床研究暫停，造成巨大影響。臨床試驗面臨藥物供給、無法隨訪、交通不便等問題。從科學(xué)管理角度來說，所有研究不能違背科學(xué)原則，而必遵循以下基本原則。（1）堅持監(jiān)管介入針對新冠病毒的研究，我國作為人口大國，占據(jù)一定優(yōu)勢，但仍需要秉持實事求是、科學(xué)理性的原則，監(jiān)管部門提早介入，才能避免亂象的發(fā)生。對于藥動學(xué)、周期跨度較大的臨床研究，中間可能會出現(xiàn)數(shù)據(jù)的缺失，針對缺失是否可以通過技術(shù)橋接、外推等進(jìn)行彌補(bǔ)還需要討論。疫情期間，利用大數(shù)據(jù)，通過“云會議”“云知情”“云倫理”等形式進(jìn)行的備案，將來監(jiān)管部門是否認(rèn)可通過與技術(shù)的咨詢，不僅非常時期，常規(guī)時期也可以采用更為高效的辦法來進(jìn)行。通過信息化技術(shù)，在符合傳統(tǒng)藥品安全有效、質(zhì)量可控的標(biāo)準(zhǔn)前提下，推廣新技術(shù)。政策制定一定要跟上技術(shù)進(jìn)步，及早進(jìn)行原則性、綱領(lǐng)性的設(shè)計，給予更廣闊的操作空間。（2）堅持GCP原則對于疫情的認(rèn)識，需要統(tǒng)一在GCP的核心價值之上。需要把握GCP的核心問題，首要保護(hù)受試者利益，在此基礎(chǔ)上推進(jìn)臨床試驗，不管是暫時停藥，還是停止試驗，還是堅持試驗，都需要圍繞受試者的利益來推進(jìn)工作。根據(jù)每一個臨床試驗的具體情況，最大化保證受試者的利益。臨床試驗出現(xiàn)問題，處理過程不能脫離國家疫情防控大環(huán)境，不能脫離醫(yī)院具體情況。需要對每一位患者，根據(jù)其特征進(jìn)行梳理，對受試者利益進(jìn)行評估。如果按照這樣的基本原則，臨床試驗后期恢復(fù)臨床試驗，無論研究質(zhì)量、處理方式，都能夠為后期減少損失打下基礎(chǔ)。（3）數(shù)據(jù)科學(xué)管理原則疫情對臨床試驗的沖擊影響巨大，但這種沖擊本質(zhì)仍是對傳統(tǒng)臨床試驗?zāi)Ｊ降臎_擊。臨床試驗?zāi)Ｊ叫枰D(zhuǎn)型，通過新興技術(shù)的支持，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)化、數(shù)字化、電子化、智能化進(jìn)行轉(zhuǎn)型。同時引入數(shù)字化、智能化模式，減少或避免疫情的不利影響。堅持倫理規(guī)范原則需要抓住歷史機(jī)遇，推動臨床試驗轉(zhuǎn)型，在這一里程碑時期，有很多事情需要把握。疫情沖擊，主要是受試者保護(hù)的危機(jī)，是臨床試驗生產(chǎn)停滯的危機(jī)，每一位受試者都可能受到傷害，有很多的問題。包括盡可能消除短期疫情對臨床試驗的沖擊，恢復(fù)臨床試驗的時候需要遵守醫(yī)學(xué)倫理基本原則，保護(hù)受試者。7監(jiān)管科學(xué)發(fā)展更上一層樓藥物創(chuàng)新發(fā)展的挑戰(zhàn)并不只是藥品監(jiān)管部門的事情，要真正獲得應(yīng)用科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，必須有所有利益相關(guān)者的合作，包括、學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界。各方必須與合作伙伴合作，在整個開發(fā)過程的不同階段促進(jìn)創(chuàng)新和創(chuàng)造力。一定不能等待一個部門來實現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管，因為監(jiān)管科學(xué)是一個被廣泛接受的管理科學(xué)，也是一個技術(shù)科學(xué)。作為更廣泛的生物醫(yī)學(xué)研究事業(yè)的一個必要和動態(tài)的組成部分。展望21世紀(jì)創(chuàng)新研發(fā)的新挑戰(zhàn)，應(yīng)該比以往任何時候都更需要投資的產(chǎn)業(yè)、參與的