中國藥包材監(jiān)管和質量控制的回顧與展望

中國藥包材監(jiān)管和質量控制的回顧與展望

國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家機構）《直接接觸藥品的建筑材料和容器管理辦法》的規(guī)定：藥品包裝材料是指藥品生產公司制備的制劑中直接接觸藥品的材料和容器。藥包材起著保護藥品的安全和有效,方便運輸、貯存、銷售和使用等重要作用。有的藥品制劑需要依附藥包材而存在,如注射劑、氣霧劑。作為藥品的一部分,藥包材本身的質量、安全性、使用性能以及藥包材與藥品之間的相容性,對藥品質量有著十分重要的影響。為保障公眾用藥安全,應加強對藥包材的監(jiān)管和質量控制。1國內藥包材質量檢測機構建國初期,藥品包裝全是手工操作,所用包裝材料也都是由一些小廠和小作坊用極其簡單、原始的方法生產的。經(jīng)過10年的發(fā)展,化學藥品包裝逐步擺脫手工操作,研制出了不少機械裝備用于制劑包裝和藥用玻璃生產,且新建和擴建了一批藥用玻璃廠、藥用橡膠塞廠,以及手工制造硬膠囊殼的小企業(yè)。在“六五”、“七五”、“八五”發(fā)展規(guī)劃的推動和藥包材行業(yè)本身的發(fā)展要求下,藥包材行業(yè)重點推廣新技術、新工藝、新材料:淘汰陳舊設備,引進國外先進設備和自行研制先進的藥用玻璃機械、硬膠囊殼生產設備;淘汰了直頸安瓿、直管粉針瓶,逐步淘汰天然橡膠塞等落后的產品和包裝形式(國家食品藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布兩個文件,詳細部署了天然膠塞的淘汰工作,2006年淘汰完畢);發(fā)展易折曲頸安瓿、鹵化丁基橡膠塞、塑料瓶、復合材料、機制硬膠囊殼等新型包裝材料和容器;新建、擴建和改造了一批硬膠囊殼、藥用塑料瓶、藥用鋁箔和丁基膠塞等生產企業(yè)。使我國的藥品包裝材料、容器的生產能力、技術水平、產品品種和質量有了很大的提高。迄今為止,全國有1500余家藥包材生產企業(yè),共持有3000多個注冊證,500多個品種,年工業(yè)總產值已占全國醫(yī)藥工業(yè)總產值的百分之十幾。主流企業(yè)的工藝設備先進,技術水平高,其中一些企業(yè)工藝設備、技術已達國際先進水平;另外,企業(yè)的自我創(chuàng)新能力也有所加強;已能生產塑料、橡膠、復合材料、金屬、玻璃、陶瓷六大類產品,產量和品種基本上覆蓋和滿足國內制藥工業(yè)的需要。在藥包材質量保證體系(檢測機構)發(fā)展方面,除了4個國家級的藥包材檢驗機構:中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)藥用輔料及包材室、國家局藥包材科研檢測中心(上海)、國家局浙江藥包材質量檢測站和國家局濟南藥包材檢測中心外,全國已有20多個省藥檢所建立了藥包材室,并且獲得了國家局國債項目(中西部地區(qū)藥檢儀器設備配備項目)的資金資助,用于配備藥包材檢測儀器設備?，F(xiàn)在全國有30多家藥包材檢驗機構可以承擔藥包材注冊的檢驗工作。在30年的時間里,中國藥品包裝行業(yè)經(jīng)歷了從無到有、從產品落后單調到先進多元的蛻變,發(fā)展成為醫(yī)藥行業(yè)和包裝行業(yè)中的一支生力軍,行業(yè)的發(fā)展與中國政府注重加強對藥品包裝的監(jiān)督管理密切相關。2藥包材注冊管理制度我國藥包材的監(jiān)管始于1980年國家醫(yī)藥管理局(國家局的前身)制定的《藥品包裝管理辦法》(試行)。該管理辦法于1981年7月在全國正式實施,為藥品包裝管理逐步走向法制化開創(chuàng)了先河。自1992-04-01起,國家醫(yī)藥管理局對生產直接接觸藥品的包裝材料、容器的企業(yè)實施了生產企業(yè)許可證制度。1998年,國家局組建后,為進一步加強藥包材的監(jiān)管工作,于2000-04-29發(fā)布了局令(第21號)《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行),明確了對直接接觸藥品的藥包材、容器實行注冊管理。2001-12-01,全國人大重新修訂了《藥品管理法》,確立了藥品包裝管理的法律依據(jù),其中第52條明確規(guī)定:“直接接觸藥品的包裝材料和容器必須符合藥用要求,符合保障人體健康、安全的標準,并由藥品監(jiān)督管理部門在審批藥品時一并審批”。為切實貫徹實施《藥品管理法》,2002年簽署的第360號國務院令《藥品管理法實施條例》中的第44條和第47條對藥包材的管理進行了補充,該條例自2002-09-15起施行。2004-07-20國家局發(fā)布第13號令《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》,該管理辦法共九章六十三條,涉及藥包材管理中的標準、檢驗機構、監(jiān)督檢查等方面的工作,給出了實施注冊管理的藥包材產品目錄,明確了生產申請、進口申請、再注冊申請、補充申請的申報資料目錄。藥包材的注冊管理制度,對藥包材生產企業(yè)的品種選擇、生產條件、質量控制等關鍵環(huán)節(jié),提出了明確的要求,為藥包材的質量可控提供了保障,為保證藥品的安全有效打下了堅實的基礎。根據(jù)13號令,我國對藥包材實施產品注冊管理和監(jiān)督管理相結合的制度。注冊管理制度是指凡在中國大陸生產和使用的藥包材,必須申請注冊,經(jīng)國家局批準后方可生產、進口和使用。產品按國家公布的注冊品種目錄實施分類注冊。目前,藥包材的注冊品種類別共11類,有輸液瓶(袋、膜及配件)、安瓿、藥用(注射劑、口服或者外用劑型)瓶(管、蓋)、藥用膠塞、藥用預灌封注射器、藥用滴眼(鼻耳)劑瓶、藥用硬片(膜)、藥用鋁箔、藥用軟膏管(盒)、藥用噴(氣)霧劑泵(閥門、罐、筒)、藥用干燥劑。注冊申請類型有4種:生產申請、進口申請、補充申請和藥包材再注冊。生產申請,是指在中國境內生產藥包材的注冊申請。進口申請,是指在境外生產的藥包材在中國境內上市銷售的注冊申請。補充申請,是指生產申請和進口申請經(jīng)批準后,改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。藥包材再注冊,是指對《藥包材注冊證》或者《進口藥包材注冊證》有效期屆滿需要繼續(xù)生產或者進口的藥包材實施審批的過程。3藥包材制造標準的發(fā)展歷程藥包材質量的有效監(jiān)管和控制,離不開統(tǒng)一、完善的藥包材國家標準體系。長期以來,由于藥包材缺乏統(tǒng)一的產品技術標準,藥包材質量存在不少問題。國家醫(yī)藥管理局從1970年開始組織制定產品標準,到1980年發(fā)布了安瓿、玻璃藥瓶、玻璃輸液瓶、中藥材瓦楞紙等20多項國家標準和行業(yè)標準。為加強藥包材的研究和質量監(jiān)督檢查,1984年,在上海醫(yī)藥工業(yè)研究院建立了國家醫(yī)藥管理局包裝材料科研檢測中心,具體負責藥品包裝用材料和容器的研究、檢測,以及標準的制定、修訂工作。此后,為建立完整的藥包材國家標準體系,方便藥包材檢驗工作,國家局根據(jù)《藥品管理法》中對藥包材的有關規(guī)定,參考國際標準ISO/TC76及國家標準(GB),按照《中國藥典》的格式,于2002~2006年相繼制定了六輯標準《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準匯編》(YBB)。這套標準包括塑料、復合材料、玻璃、金屬、橡膠、其它(包括陶瓷)6大類品種,含有84項產品標準和46項方法標準,基本上覆蓋了我國制藥工業(yè)所有劑型所使用的藥包材,方法標準涵蓋樣品處理方法、鑒別試驗、物理試驗、機械性能試驗、化學試驗、微生物限度和生物安全試驗,基本滿足了藥包材質量控制的需求。尤其值得一提的是,在YBB國家標準中,首次提出了藥品包裝與藥品相容性的概念,并給出了為藥品選擇包裝材料的技術指導原則。這六輯標準為藥品安全合理選擇藥包材的原材料和容器提供了基本保證,也為國家對藥品包裝材料、容器實施注冊制度提供了技術支持。此外,現(xiàn)行的藥包材標準體系除國家標準(即上述的六輯YBB標準)外,還有國家批準注冊的企業(yè)注冊標準。企業(yè)注冊標準是由企業(yè)制定,在企業(yè)申請注冊的藥包材品種國家標準中沒有收載時,企業(yè)需參照各國國家藥典、國際標準ISO/TC76、其他國家的產品標準、或中華人民共和國國家標準等起草該產品的企業(yè)標準。該品種在通過藥包材的注冊審評后,該企業(yè)注冊標準便具有法律效力,作為今后該企業(yè)品種監(jiān)督抽驗時依據(jù)的產品標準。因此,企業(yè)注冊標準也是國家藥包材標準體系的一個組成部分。4通過合理的指導原則美國、加拿大、歐盟、日本對藥包材不實行注冊管理,而是采用DMF(DrugMasterFile,藥品主控文檔)制度,也就是藥包材制造商可向監(jiān)管當局直接提交DMF文件,包括了藥包材的質量控制和技術數(shù)據(jù)的詳細資料。監(jiān)管當局通過藥品注冊管理,實施對藥品所使用的藥包材進行質量控制和技術要求,其技術要求在藥典的附錄和審評中心均有文件和相應的指導原則。例如,美國FDACDER(CenterforDrugEvaluationandResearch)發(fā)布的《行業(yè)指南:人用藥品及生物制品的包裝容器和封裝系統(tǒng):化學、生產和控制》(GuidanceforIndustry:ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologicsChemistry,ManufacturingandControlsDocumentation)文件。在聯(lián)邦食品藥品和化妝品法(FederalFoodDrugandCosmeticAct)第501(a)(3)節(jié)的內容就對藥包材的質量進行了嚴格的規(guī)定:“如果藥品的包裝容器全部或部分由可能導致內容物危害健康的有毒或有害物質構成,該藥品將被視為摻假”。歐盟也發(fā)布了《與食品接觸的塑料材料和制品-指導原則》和《直接接觸的塑料包裝材料指南》(GuidelineOnPlasticImmediatePackagingMaterials,20051201),文件中對藥包材的質量也提出了嚴格的要求。5藥品和食品質量控制的有效性5.1注冊階段測試注冊檢驗規(guī)范了藥包材注冊管理工作,提高了藥包材的質量,極大地推動了藥包材行業(yè)的發(fā)展,為保障藥品安全有效起到了至關重要的作用。5.2監(jiān)督系統(tǒng)檢查在北京、上海、山西等地開展了對藥包材的監(jiān)督性抽驗工作,查處了一些不合格品,有力地保障了藥包材的產品質量。5.3頭孢類藥物的不合格分析中國食品藥品檢定研究院分別在2009年和2010年組織開展了鹵化丁基膠塞和聚丙烯輸液瓶的全國評價性抽驗工作。發(fā)現(xiàn)鹵化丁基膠塞和聚丙烯輸液瓶的整體質量都相對穩(wěn)定,不過兩者皆存在一些不合格項目。有些鹵化丁基膠塞的生物項目不合格,應引起重視;同時在探索性研究中初步發(fā)現(xiàn)凡士林、硅油是引起頭孢類抗生素濁度不合格的因素之一,并建立了檢測該類物質硅油的測定方法。在聚丙烯輸液瓶的探索性研究中發(fā)現(xiàn)有輸液瓶滲漏和不溶性微粒不合格現(xiàn)象,提示聚丙烯輸液瓶還應加強生產監(jiān)管。5.4再生塑料藥包材安全性評價中國食品藥品檢定研究院組織多個單位承擔了科技部“十一五”國家科技支撐計劃重點項目“我國當前急需建立和提高的藥品監(jiān)管檢驗技術研究”課題三“藥用新輔料臨床前安全性評價及藥品與包裝材料的相容性安全研究”(No.2008BAI55B03),在子課題四“再生塑料對藥品安全性影響研究”中建立了識別塑料藥包材中摻雜再生塑料的分析方法,防止再生塑料危害藥品的安全和質量。5.5鹵化丁基膠塞從2006-01-01起,治療性輸液不得再使用天然膠塞,而使用質量較好的鹵化丁基膠塞。從此,高風險的輸液品種不再因天然膠塞的生物安全性差,化學性質比較活躍,易與藥品發(fā)生相互反應,氣密性較差等缺點而發(fā)生質量下降。5.6pvc與藥物的相互作用PVC輸液袋有諸多嚴重的缺陷:一是PVC因抗熱、抗老化性差,緩慢放出的氯原子和殘留的氯乙烯單體對人體有害;二是PVC制袋時須添加柔軟劑鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP),有報道稱,DEHP在實驗中使小鼠致肝癌率高達90%以上,還可能導致女童早熟、男童發(fā)育遲緩,對男性生育能力也有影響;三是PVC對硝酸甘油、紫杉醇、碘氨酮、安定等藥物有吸附作用;四是廢棄的PVC袋深埋或燃燒都會產生二英氣體,污染環(huán)境。5.7材料的質量藥包材是藥品的一部分,由于藥品包裝材料(容器)的原輔料、配方及生產工藝不同,導致不恰當?shù)牟牧弦饍炔砍煞值倪w移,吸附藥品活性成分甚至發(fā)生化學反應,使藥物失效,有的還會對人體產生嚴重的副作用。為此,在為藥品選擇包裝容器(材料)之前,應檢驗證實其是否適用于預期用途,充分評價其對藥物穩(wěn)定性的影響,評定其在長期的貯存過程中,不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線等),運輸過程中(如與藥物接觸反應、對藥物的吸附等),容器(材料)對藥物的保護效果和本身物理、化學、生物惰性,也就是進行相容性實驗,防止因藥包材與藥品不相容而影響藥品質量。在藥包材的第一輯標準中,列出了不同品種的材料對應的相容性考察項目。中檢院在藥用丁基膠塞與頭孢曲松的相容性研究中,發(fā)現(xiàn)丁基膠塞內成分會對頭孢曲松的溶液澄清度產生一定的影響,且包裝材料和貯存條件對頭孢曲松溶液澄清度的影響程度,與頭孢曲松本身的結構有關。這項工作進一步證明了藥品與藥包材相容性研究的必要性。5.8dmf備案管理制度DMF是指從事藥物活性成份、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器、化學中間體的生產企業(yè),按照規(guī)定要求和程序,將其生產工藝、質量標準、工藝參數(shù)、質量指標等全部技術資料,自愿報送到藥品監(jiān)管當局,供藥品監(jiān)管部門和藥品生產企業(yè)等在藥品注冊過程和生產監(jiān)督過程使用的技術文件管理系統(tǒng)。DMF備案管理制度為產品注冊和監(jiān)管提供了許多方便:(1)為技術審評服務,有助于提高審評水平和效率;(2)為現(xiàn)場檢查和GMP檢查服務,提高以品種為中心的檢查水平,提高藥品質量可控性和可追溯性;(3)為制劑企業(yè)選用原輔材料服務,提高制劑企業(yè)的責任意識。藥包材DMF備案管理制度的實施將有助于上述幾方面工作的實施。6存在的問題6.1包材質量控制能力薄弱首先,從生產水平看,藥包材企業(yè)起步晚、門檻低,企業(yè)從業(yè)人員技術水平由于地域差異而參差不齊;生產和質量管理缺乏有經(jīng)驗的專業(yè)人員,特別是質量控制人員能力和水平不高,是我國藥品包裝整體水平明顯落后于發(fā)達國家的主要因素。其次,從市場行情看,國內藥品價格低于進口藥品,造成藥包材企業(yè)互相壓價,導致藥包材行業(yè)難以高速發(fā)展。再次,從質控意識看,無論是藥包材生產單位,還是使用單位,在保證藥包材的質量和安全方面,責任感和質控意識都比較薄弱。另外,從監(jiān)管的情況看,監(jiān)管人員偏少、監(jiān)管力度不足也導致藥包材的質量良莠不齊。6.2可浸出物與藥包材的配伍性研究首先,各方面基礎研究不足。從材料學研究到機械制造的開發(fā)都缺少創(chuàng)新性和前瞻性,缺少對藥包材制作工藝最低要求、多種藥包材材料組合使用以及配合性能技術要求的基本驗證(密封性)。其次,藥包材與藥品相容性研究經(jīng)驗不足。藥包材與藥品的相容性研究主要考察藥包材的安全性(遷移和滲透),保護性(藥物的穩(wěn)定性、吸附、逸出和滲入),藥包材的穩(wěn)定性(對于藥物影響的耐老化性、抗氧化性等)和功能性(適合的包裝,利于使用)。由此可見,藥包材與藥品的相容性研究除了要進行必要的藥品穩(wěn)定性試驗外,還需要關注藥品包裝材料中的可提取物與可浸出物?？山鑫?leachables)是在正常儲存條件下遷移進入藥品/制劑中的有機和無機化合物?？商崛∥?extractables)是在實驗室內,采用超常外加作用條件下(如提高溫度、選擇適宜溶劑提取)從包裝材料中提取出來的有機和無機化合物。除了需要對可浸出物和可提取物進行檢測和評估外,必要時還可進行毒理學評價。盡管2002年我國首次制定出藥包材與藥物相容性的指導原則(YBB00142002:藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則),對我國藥包材與藥品相容性研究有一定的指導作用。但在實際研究中,由于研究人員對相容性的理解不夠深入,常以藥物穩(wěn)定性試驗代替相容性試驗,穩(wěn)定性研究結果顯然不足以指導藥包材的合理應用(如丁基膠塞的相容性問題)。因此,藥品生產企業(yè)在選擇藥包材時,一定要按照指導原則,進行嚴格的相容性試驗。表1列出了藥包材安全性在不同劑型和給藥途徑中受關注的程度。受關注程度越高,藥包材對藥品的安全性影響就越大,進行該類藥品與藥包材的相容性試驗時,需要考察的項目就越多。6.3標準實施中存在的問題藥包材六輯標準的頒發(fā)極大地健全和完善了我國的藥包材標準體系,對我國藥包材質量的檢測和發(fā)展具有重要的指導作用。