進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥

進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥神經(jīng)病學(xué)章節(jié)整理進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥是一組由遺傳因素所致的原發(fā)性骨骼肌疾病，其臨床主要表現(xiàn)為緩慢進(jìn)行的肌肉萎縮，肌無力及不同程度的運(yùn)動障礙。本病可由多種遺傳方式引起，其臨床表現(xiàn)各具有不同的特點(diǎn)，因而形成許多類型。★病因本病的病因研究已為世人所矚目，數(shù)十年來，相繼提出的有血管性，神經(jīng)性，肌纖維再生錯亂和細(xì)胞膜缺陷等學(xué)說，但大量的研究證據(jù)表明細(xì)胞膜缺陷在本病發(fā)生有重要地位，三分之一新生男嬰患兒是由于基因突變所引起?！锱R床表現(xiàn)假性肥大型肌營養(yǎng)不良X性連鎖隱性遺傳，基因位點(diǎn)在Xp21，基因的缺陷可導(dǎo)致骨骼肌中其編碼蛋白dystrophin的缺乏，分為Duchenne和Becker兩型，前者起病年齡早，病情重，進(jìn)展快，dystrophin幾乎缺如；后者起病年齡較遲，病情相對較良性，dystrophin量減少或有質(zhì)的改變。（1）Duxhenne型是肌營養(yǎng)不良中發(fā)病率最高，病情最為嚴(yán)重的一型，常早年致殘并導(dǎo)致死亡，故稱為“嚴(yán)重型”，幾乎所有患者均為男孩，女孩患病極為罕見，多在3歲之后發(fā)病，可見患兒動作笨拙，跑，跳等均不及同齡小孩，因骨盆帶及股四頭肌等無力，致使行走緩慢，易跌倒，登樓上坡困難，下蹲或跌倒后起立費(fèi)勁；站立時(shí)腰椎過度前凸，步行時(shí)挺腹和骨盆擺動呈“鴨步”樣步態(tài)，仰臥起立時(shí)，必須先翻身與俯臥，以雙手撐地再扶撐于雙膝上，然后慢慢起立，稱Gower征，隨病情發(fā)展累及肩帶及上臂肌時(shí)，則雙臂上舉無力，呈翼狀肩胛，萎縮無力的肌肉呈進(jìn)行性加重，并可波及肋間肌等，假性肌肥大最常見于雙側(cè)腓腸肌，因肌纖維被結(jié)締組織和脂肪所取代，變得肥大而堅(jiān)硬，假肥大也可見于三角肌，股四頭肌等其他部位的肌肉，肌腱反射減弱或消失，隨肌萎縮無力之加重及關(guān)節(jié)活動的減少，可出現(xiàn)肌腱攣縮及關(guān)節(jié)強(qiáng)硬畸形，大約在12歲左右便不能站立和行走，不少患兒伴心肌病變，心電圖多有異常，如髙R波，Q波加深等，部分患兒智力低下，大約在20歲左右，病人多因呼吸衰竭，肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。（2）Becker型與DMD相似，區(qū)別要點(diǎn)主要在于病程長，發(fā)展相對緩慢，有一段正常的生活期，故稱之為“良性型”，本型一般在5?20歲發(fā)病，大約在出現(xiàn)癥狀后20余年才不能行走，四肢近端肌肉萎縮無力，尤以下肢明顯，腓腸肌肥大常為早期征象，心肌受損及關(guān)節(jié)攣縮畸形較少見，智力一般正常，大多可存活至40?50歲。Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良是一種少見的良性X連鎖隱性遺傳病，多于2?10歲發(fā)病，初期常表現(xiàn)上肢近端及肩胛帶肌無力，數(shù)年后逐漸累及骨盆帶及下肢遠(yuǎn)端肌群，一般以脛骨前肌和腓骨肌無神經(jīng)病學(xué)章節(jié)整理力和萎縮最為明顯，少數(shù)可伴有面肌輕度無力，本型常在早期出現(xiàn)頸，肘，膝，踝關(guān)節(jié)攣縮，幾乎所有病人均伴有不同程度的心臟損害，可由心臟傳導(dǎo)阻滯而突然致死。面肩肱型肌營養(yǎng)不良為常染色體顯性遺傳病，男女均可罹患，發(fā)病年齡差異很大，一般為5?20歲。病變主要侵犯面肌，肩胛帶及上臂肌群，面肌受累時(shí)表現(xiàn)面部表情淡漠，閉眼，示齒力弱，不能蹙眉，皺額，鼓氣，吹哨等，由于常合并口輪匝肌的假性肥大，以致上下嘴唇增厚而微噘，同時(shí)病變會延及雙側(cè)肩胛帶及臂肌群，常為不對稱性，以致患者雙臂不能上舉，外展不能過頭，出現(xiàn)梳頭，洗臉，穿衣等困難，由于肩胛帶肌無力萎縮，表現(xiàn)明顯的翼狀肩，有的表現(xiàn)游離肩或“衣架樣肩胛”，可見三角肌，腓腸肌假性肥大，心肌受累罕見，晚期才累及骨盆帶肌群，病情進(jìn)展緩慢，一般預(yù)后較好。肢帶型肌營養(yǎng)不良以往由于對該類病變認(rèn)識甚少，只是根據(jù)臨床癥狀和遺傳方式來分型的，隨著分子生物學(xué)研究的深入，Bushby和Beckmann(1995)根據(jù)基因分析的結(jié)果，對LGMD提出一個全新的分型命名，他們按遺傳方式將LGMD分為兩型：LGMD1代表常染色顯性遺傳，LGMD2代表常染色體隱性遺傳；并在LGMD1或LGMD2后加字母表示不同的致病基因所導(dǎo)致的相應(yīng)亞型，截止目前，LGMD1分為LGMD1A，1B和1C3種類型；LGMD2則分LGMD2A，2B，2C，2D，2E，2F，2G和2H,共8種類型，在LGMD中，90%以上為LGMD2。現(xiàn)將其中較常見的類型簡述如下：LGMD1A型基因定位于5q22.3-q31.3，其編碼蛋白為myotilin,多在青壯年期間發(fā)病，初期表現(xiàn)為四肢近端無力，逐漸累及肢體遠(yuǎn)端，后期見有踝關(guān)節(jié)攣縮，病情進(jìn)展緩慢，最終失去行走能力，血清CPK水平升高，EMG呈肌源性損害。LGMD2A基因定位于15q15.1-p121.1，其編碼蛋白為calpain-3,臨床嚴(yán)重程度不一，大部分表現(xiàn)較輕，發(fā)病年齡4?15歲，主要表現(xiàn)為雙下肢近端無力，呈對稱性，后累及肩胛帶肌群，多于30歲左右喪失行走能力，有些患者可有腓腸肌假性肥大，但程度較輕，后期可有小腿肌攣縮，脊柱強(qiáng)直，血清CPK水平明顯升高。LGMD2C(重型兒童常染色體隱性遺傳性肌營養(yǎng)不良，SCARMD)基因定位于13q12，編碼蛋白為r-sarcoglycan，病情嚴(yán)重，部分病例有類似DMD的病程，其他多介于DMD和BMD之間，發(fā)病年齡為3?12歲，首先侵犯骨盆帶肌，以后波及胸部，頸部肌，尚伴有心肌受累，一般不影響智力，多有腓腸肌假性肥大，常于10?13歲喪失行走能力，30?40歲出現(xiàn)呼吸衰竭，血清CPK水平明顯升高。眼咽型肌營養(yǎng)不良屬常染色體顯性遺傳性肌病，多在40歲左右起病，首先出現(xiàn)對稱性神經(jīng)病學(xué)章節(jié)整理眼外肌無力和(或)眼瞼下垂，后逐漸表現(xiàn)吞咽，構(gòu)音困難，進(jìn)展十分緩慢，少數(shù)患者以吞咽障礙作為首發(fā)癥狀，尚有些患者伴有輕度的面肌，咬肌，顳肌以及肢帶肌等的無力和萎縮。遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良目前已將該型肌營養(yǎng)不良至少分為4個亞型，即常染色體顯性遺傳丨型，II型及常染色體隱性遺傳丨型，II型，前者多出現(xiàn)在歐洲，而日本報(bào)道的病例多為常染色體隱性遺傳丨型和II型，該類肌病的共同特點(diǎn)是：肌無力主要表現(xiàn)在四肢的遠(yuǎn)端，以伸肌的無力和萎縮最明顯；無感覺障礙及自主神經(jīng)損害的表現(xiàn)；肌電圖為肌源性損害，其中有些類型的病理學(xué)檢查與遺傳性包涵體肌病相似。強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于19q13.3，編碼蛋白為強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶，正常健康人的DMK有5?37個CAG核苷酸重復(fù)序列，而強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者該基因CAG重復(fù)可達(dá)50?300個，此類由于三核苷酸串重復(fù)導(dǎo)致的疾病統(tǒng)稱為三核苷酸重復(fù)疾病，本病的病理特點(diǎn)與其他類型的肌營養(yǎng)不良不同，肌纖維壞死和再生少見，而主要改變?yōu)榧±w維周邊大量的肌漿塊形成，內(nèi)核肌纖維明顯增多，縱切面可見核鏈形成，此外還可有選擇性丨型纖維萎縮，因此現(xiàn)在有一種觀點(diǎn)認(rèn)為強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良在分類上不屬于肌營養(yǎng)不良，而屬強(qiáng)直性肌病的范疇。強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良為多系統(tǒng)損害疾病，除肌萎縮，肌無力和肌強(qiáng)直外，還有內(nèi)分泌系統(tǒng)損害如陽痿，脫發(fā)，睪丸萎縮，乳房腫大和卵巢功能下降；心臟損害如心律失常，房室傳導(dǎo)阻滯；神經(jīng)精神損害如精神發(fā)育遲滯，遺忘，多疑；眼部損害如晶體渾濁和白內(nèi)障（見于90%的患者），有些患者還可以伴有運(yùn)動感覺性周圍神經(jīng)病?！餀z查1.實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血生化檢查血清肌酸磷酸激酶增高是重要而敏感的指標(biāo)，以假性肥大型升高最明顯，肢帶型次之，面肩肱型輕度升高或正常，在假性肥大型的早期CPK增高最為顯著，晚期活性下降，此外，血清肌紅蛋白，丙酮酸激酶及乳酸脫氫酶也是較敏感的指標(biāo)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶也常升高，多種酶指標(biāo)的聯(lián)合測定更有利于相互參照。（2）尿肌酸測定24小時(shí)尿液肌酸排出量增高。2.其他檢查（1）肌電圖松弛時(shí)可出現(xiàn)自發(fā)電位，輕收縮時(shí)運(yùn)動單位電位的平均時(shí)限縮短，平均波。（2）骨骼肌CT或MRI檢查通過多部位骨骼肌的CT或MRI影像檢查可了解骨骼肌損害的分布范圍和嚴(yán)重程度，有助于早期診斷和提供肌肉活檢的優(yōu)選部位。（3）肌活檢①形態(tài)學(xué)光鏡和電鏡下顯示骨骼肌的病理改變見前所述。②骨骼肌基因產(chǎn)物蛋白的測定神經(jīng)病學(xué)章節(jié)整理以相應(yīng)蛋白的特異性抗體，應(yīng)用免疫組化技術(shù)和免疫印跡技術(shù)檢測骨骼肌中相應(yīng)蛋白質(zhì)的分布以及其質(zhì)和量的變化，如Duchenne型肌營養(yǎng)不良的骨骼肌膜dystrophin幾乎缺如。（4）心功能檢查90%DMD患者伴有心臟損害，一般心電圖檢查多可出現(xiàn)竇性心動過速，異常R波，V1導(dǎo)聯(lián)S波變淺，深的Q波，P-R間期縮短以及束支傳導(dǎo)阻滯等異常，Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良在心功能檢查方面常有心肌損害，心律失常和心臟傳導(dǎo)障礙等異常表現(xiàn)，而在其他類型心臟受累均較少見。（5）基因檢測采取病人外周血，運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)，對致病基因進(jìn)行直接檢測或間接進(jìn)行連鎖分析，從DNA水平上進(jìn)行診斷，如在Duchenne肌營養(yǎng)不良中檢測外顯子的缺失或其他類型的基因缺陷。①DMD/BMD基因檢測在DMD基因缺陷中，有65%為缺失突變，5%為重復(fù)突變，其余為點(diǎn)突變及其他突變形式，目前，可針對其不同的突變形式采取不同的方法進(jìn)行診斷：對于基因缺失和重復(fù)者，可聯(lián)合應(yīng)用多對引物進(jìn)行多重PCR擴(kuò)增。對于非缺失型，多采用PCR-STR連鎖分析法。對于點(diǎn)突變者，可采用PCR-SSCP和DNA測序技術(shù)。②FSHD基因檢測近年來研究發(fā)現(xiàn)，95%以上的FSHD病例與4q35區(qū)的3.3kb重復(fù)單位缺失，導(dǎo)致該區(qū)的一個EcoRI片段縮短有關(guān)，此片段可通過P13E-11探針經(jīng)Southern雜交的方法進(jìn)行檢測，正常人此片段為35?300kb，患者由于上述缺失而小于35kb，因此，直接檢測該片段大小可對本病進(jìn)行基因診斷?！镌\斷根據(jù)臨床癥狀和體征，參考家族遺傳史，再加血清酶，肌電圖和肌活檢的陽性發(fā)現(xiàn)，常可確診?！镏委煴静∧壳吧袩o特效的治療方法。只能采取對癥療法及一般支持療法，包括應(yīng)用維生素E、肌苷、加蘭他敏、三磷腺苷、苯丙酸諾龍以及中藥等。適當(dāng)?shù)墓δ苠憻挘M(jìn)行各關(guān)節(jié)充分被動運(yùn)動，針灸、推拿、按摩等均可延緩更嚴(yán)重的肌無力、肌萎縮和關(guān)節(jié)攣縮的發(fā)生。積極預(yù)防和治療呼吸道感染，對延長患者的存活時(shí)間是有價(jià)值的。國外報(bào)道采用皮質(zhì)類固醇作為DMD的治療，對改善患者的肌力和運(yùn)動功能，延緩病程的進(jìn)展有一定作用。但長期應(yīng)用這類藥物副作用較大，且其遠(yuǎn)期療效如何。還需作進(jìn)一步觀察。有關(guān)DMD的基因治療，目前還限于動物試驗(yàn)階段。由于Dys基因是迄今人類發(fā)現(xiàn)的最大基因之一，介導(dǎo)全長14kbcDNA進(jìn)入肌肉細(xì)胞尚難以實(shí)施。以往采用的病毒或非病毒轉(zhuǎn)基因系