腫瘤化療輔助藥物研究進(jìn)展課件

腫瘤化療輔助藥物研究進(jìn)展腫瘤化療輔助藥物研究進(jìn)展1一、5-羥色胺3受體拮抗劑（一）化療引起的惡心、嘔吐分級1、急性反應(yīng)：2、延遲性反應(yīng)：3、預(yù)期性反應(yīng)：一、5-羥色胺3受體拮抗劑（一）化療引起的惡心、嘔吐分級2一、5-羥色胺3受體拮抗劑（二）5-羥色胺3受體拮抗劑恩丹西酮（ondansetron,樞復(fù)寧）格拉司瓊（gramisetrton,康泉、凱特瑞）托烷司瓊（tropisetron,嘔必停）拉莫司瓊（ramosetron,奈西雅）阿扎司瓊（azasetron,蘇羅同）dolasetrone一、5-羥色胺3受體拮抗劑（二）5-羥色胺3受體拮抗劑3（三）中度致吐性藥物所致惡心、嘔吐的治療5-HT3受體拮抗劑療效明確單藥應(yīng)用完全控制率：恩丹西酮50-89%，格拉司瓊50-76%，托烷司瓊75%，dolasetrone44-83%。Perez等進(jìn)行的一項大宗、隨機(jī)、雙盲的對照研究得出：靜脈應(yīng)用格拉司瓊或恩丹西酮預(yù)防CTX、ADM在初治乳癌患者中引起惡心、嘔吐完全控制率分別為58%和62%（三）中度致吐性藥物所致惡心、嘔吐的治療5-HT3受體拮抗劑4（三）中度致吐性藥物所致惡心、嘔吐的治療恩丹西酮在24小時內(nèi)完全控制率為48%，略好于格拉司瓊（39%）；48小時再評價二藥的療效結(jié)果無差異（23%和28%）?？诜窭经偱c靜脈應(yīng)用恩丹西酮治療初治癌癥患者中度惡心、嘔吐，完全控制率相似，24小時分別為73%、71%；48小時分別為59%、59%。（三）中度致吐性藥物所致惡心、嘔吐的治療恩丹西酮在24小時內(nèi)5（四）重度致吐性藥物所引起惡心、嘔吐的治療單藥應(yīng)用時，恩丹西酮的完全控制率為46-58%，格拉斯瓊為46-70%，托烷斯瓊為47-73%，dolasetrone為48-57%。Navari等進(jìn)行了一項雙盲、隨機(jī)、平行對照研究得出：單次靜脈注射格拉斯瓊10ug/kg有效率為47%，或40ug/kg有效率為48%；恩丹西酮0.15mg/kg，化療前30分鐘，化療后4小時、8小時各靜脈注射1次，有效率為51%。（四）重度致吐性藥物所引起惡心、嘔吐的治療單藥應(yīng)用時，恩丹西6（四）重度致吐性藥物所引起惡心、嘔吐的治療另一項研究：1054例患者接受DDP60mg/m2,單次口服格拉司瓊2毫克的有效率為55%,單次靜脈應(yīng)用恩丹西酮32毫克總有效率為58%,二者相似.提示對重度致吐性藥物所引起惡心、嘔吐反應(yīng),口服應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑與靜脈用藥同樣有效.（四）重度致吐性藥物所引起惡心、嘔吐的治療另一項研究：1057(五).延遲性反應(yīng)的治療5-HT3受體拮抗劑對延遲性嘔吐控制率不顯著,僅在編人員50%以下.意大利止吐研究小組對比單用地塞米松或合用恩丹西酮對延遲性嘔吐的作用,結(jié)果表明,在化療的第2天~第5天,單用地塞米松對中度致吐性藥物引起的延遲性惡心嘔吐也能取得與恩丹西酮合用的作用;控制好延遲性惡心嘔吐最好的辦法是控制好急性惡心嘔吐.(五).延遲性反應(yīng)的治療5-HT3受體拮抗劑對延遲性嘔吐控制8(六)研究方向提高止吐療效控制延遲性嘔吐5-HT3拮抗劑與其他止吐藥聯(lián)合應(yīng)用新型止吐藥的開發(fā)(六)研究方向提高止吐療效9二.造血細(xì)胞集落刺激因子(一)預(yù)防常規(guī)剤量化療所致的中性粒細(xì)胞減少:Crawford等對接受CAE方案化療的SCLC患者進(jìn)行篩選,給第一周期化療后出現(xiàn)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少患者在下一周期化療后預(yù)防性應(yīng)用G-CSF,結(jié)果第二周期的中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間明顯縮短,第一周期為6天,第二周期為2.5天,而且由中性粒細(xì)胞減少引起的發(fā)熱的比例也從100%下降到23%.二.造血細(xì)胞集落刺激因子(一)預(yù)防常規(guī)剤量化療所致的中性粒細(xì)10(二)治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少所有化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者隨機(jī)接受G-CSF12UG/KG/D,同時應(yīng)用抗生素,或單用抗生素治療.結(jié)果:G-CSF治療組的中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間僅比對照組快1天,但患者的發(fā)熱時間及應(yīng)用抗生素的時間均明顯縮短,治療組住院時間較對照組縮短11天.(二)治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少所有化療后出現(xiàn)發(fā)熱11(三)通過增加藥物劑量和(或)縮短化療時間增加化療劑量強(qiáng)度化療劑量強(qiáng)度對提高療效至關(guān)重要,CSF可使化療劑量提高8%-20%.應(yīng)用CSF可明顯減輕由提高劑量強(qiáng)度所引起的白細(xì)胞減少的程度,同時避免化療周期的延長及化療度性導(dǎo)致藥物減量(三)通過增加藥物劑量和(或)縮短化療時間增加化療劑量強(qiáng)度化12(四)用于骨髓或外周血干細(xì)胞移植CSF可以明顯縮短中性粒細(xì)胞減少持續(xù)的時間,降低感染并發(fā)癥的發(fā)生率,恢復(fù)移植后骨髓的造血功能在移植前的動員中,CSF合并化療藥物是目前公認(rèn)的一種有效方法.(四)用于骨髓或外周血干細(xì)胞移植CSF可以明顯縮短中性粒細(xì)胞13(五)研究方向國外正在進(jìn)行CSF與惡性淋巴瘤.乳腺癌.肺癌.卵巢癌.睪丸腫瘤.神經(jīng)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤的相關(guān)研究國外的研究還初步顯示rhGM-CSF除可治療白細(xì)胞減少，還有調(diào)節(jié)免疫功能，抗微生物，抗腫瘤及炎癥和促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用，但尚需臨床進(jìn)一步證實(五)研究方向國外正在進(jìn)行CSF與惡性淋巴瘤.乳腺癌.肺癌.14三、雙磷酸鹽世界各地有7種：etidronate、ibandronate、zoledronate、tiludronate氯磷酸鈉(ciodronate)、帕米磷酸鈉(pamidronate)、阿倫磷酸鈉等三、雙磷酸鹽世界各地有7種：etidronate、iban15（一）對明確骨轉(zhuǎn)移的療效療效肯定：口服或靜脈用藥能明顯減少骨骼并發(fā)癥，如病理性骨折，脊髓壓迫，高鈣血癥不能延長生存期長期用藥未發(fā)現(xiàn)有預(yù)期之外的不良反應(yīng)（一）對明確骨轉(zhuǎn)移的療效療效肯定：口服或靜脈用藥能明顯減少骨16（二）、對無明確骨轉(zhuǎn)移的患者的療效對僅有骨掃描異常而無影像學(xué)確診的骨破壞，或無局部疼痛的患者，沒有充分的理由建議應(yīng)用雙磷酸鹽對沒有骨轉(zhuǎn)移的患者，即使出現(xiàn)骨外其他器官的轉(zhuǎn)移，也不應(yīng)使用這類藥物（二）、對無明確骨轉(zhuǎn)移的患者的療效對僅有骨掃描異常而無影像學(xué)17（三）、用于輔助治療結(jié)果尚不一致對于任何期別的非骨性病變，無論其將來出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的危險性有多高，目前均不推薦應(yīng)用雙磷酸鹽（三）、用于輔助治療結(jié)果尚不一致18（四）、用于控制癌痛不能替代癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療----止痛藥物和局部放療對于全身治療或放療后仍有疼痛的患者可以使用雙磷酸鹽類藥物（四）、用于控制癌痛不能替代癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療----止痛藥物和19（五）研究方向應(yīng)明確開始和停止治療的臨床指征、用藥療程明確其作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用與其他方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用（五）研究方向應(yīng)明確開始和停止治療的臨床指征、用藥療程20四、氨磷汀Amifostine,ethyol,氨磷汀，是一種有機(jī)硫代磷酸鹽，其前體WR-2721產(chǎn)生的巰基可清除對細(xì)胞產(chǎn)生損傷的自由基。是廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑。臨床前研究顯示，其幾乎可以選擇地保護(hù)除CNS以外的所有正常組織，而對腫瘤組織無保護(hù)作用四、氨磷汀Amifostine,ethyol,氨磷汀，21（一）、作用機(jī)制在體內(nèi)經(jīng)AKP活化后脫去磷酸化基團(tuán)，變?yōu)楹坞x巰基的活性的代謝產(chǎn)物WR1605，它可清除氧自由基從而修復(fù)損傷的分子。對正常的組織具有選擇性保護(hù)作用，因為氨磷汀在正常組織可以快速脫磷酸，游離巰基濃度高AKP在腫瘤組織中的含量少，活性很低，因而腫瘤組織中的氨磷汀的濃度較低（一）、作用機(jī)制在體內(nèi)經(jīng)AKP活化后脫去磷酸化基團(tuán)，變?yōu)楹?2（一）作用機(jī)制：游離巰基的作用清除化療藥物產(chǎn)生的自由基團(tuán)、過氧化物與鉑類、烷化劑的活性部分結(jié)合或中和，而保護(hù)正常的組織腫瘤組織由于巰基濃度低而得不到保護(hù)自由巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺和心臟中的濃度是腫瘤組織中濃度的100倍（一）作用機(jī)制：游離巰基的作用清除化療藥物產(chǎn)生的自由基團(tuán)、過23（二）臨床應(yīng)用

（一）、用于減輕化療導(dǎo)致的腎毒性在氨磷汀的Ⅲ期臨床研究中，2424例晚期卵巢癌的患者隨機(jī)接受相同劑量的CTX、DDP，合用或不合用氨磷?。?10MG/M2），氨磷汀治療組有10%的患者出現(xiàn)肌酐清除率的下降，而對照組為40%，兩組腫瘤的緩解率和中位生存期相近。因而美國FDA將減輕化療所致的腎毒性作為氨磷汀的首要適應(yīng)癥（二）臨床應(yīng)用

（一）、用于減輕化療導(dǎo)致的腎毒性24（二）用于化療導(dǎo)致的血液學(xué)毒性可明顯減輕化療所致的粒細(xì)胞減少癥在上述的Ⅲ期臨床研究中，氨磷汀治療組出現(xiàn)4度粒細(xì)胞減少的患者為10%，而對照組為21%，氨磷汀治療組患者的住院日也顯著減少，分別為111天和284天（二）用于化療導(dǎo)致的血液學(xué)毒性可明顯減輕化療所致的粒細(xì)胞減少25（三）用于減輕化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和耳毒性實驗研究顯示氨磷汀能降低細(xì)胞毒性化療藥物所致的神經(jīng)毒性和耳毒性臨床研究不足以證明氨磷汀能減輕DDP和紫杉類藥物引起的神經(jīng)毒性和耳毒性（三）用于減輕化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和耳毒性實驗研究顯示氨磷汀能26（四）、不良反應(yīng)低血壓，機(jī)制不清，僅5%以下的低血壓患者需要降低劑量其他：惡心、嘔吐、熱感、輕度嗜睡、口中有金屬味，偶有過敏反應(yīng)，也有一過性低鈣血癥的報道，可能由于其對甲狀旁腺的抑制以及直接抑制鈣吸收的作用導(dǎo)致總的來說耐受性良好（四）、不良反應(yīng)低血壓，機(jī)制不清，僅5%以下的低血壓患者需要27（五）、用法及用量推薦為氨磷汀910MG/M2，溶于NS中，化療前30分鐘靜滴，靜滴時間為15分鐘輸注過程中保持臥床，每隔3-5分鐘測BP一次，如BP明顯下降或出現(xiàn)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停藥，并維持補(bǔ)液，BP大多能自行恢復(fù)胃腸道反應(yīng)，療前可應(yīng)用止吐藥（五）、用法及用量推薦為氨磷汀910MG/M2，溶于NS中28五、IL-11rhIL-11，商品名為Neumega,由美國GeneticsInstitute(GI)公司研制成功，1997年11月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是目前治療化療導(dǎo)致的血小板減少癥方面唯一批準(zhǔn)上市的有效藥物五、IL-11rhIL-11，商品名為Neumega,由美29（一）生物學(xué)特性和藥理作用Neumega是通過基因工程技術(shù)在大腸桿菌中通過DNA重組方法生產(chǎn)的由177個AA組成，分子量為1900D，無糖基化，與天然的178個AA的IL-11比較，末端僅少一個脯氨酸，但兩者在體內(nèi)外沒有差別動物實驗表明IL-11能促進(jìn)PLT計數(shù)的恢復(fù)，緩解骨髓抑制PLT減少癥臨床前研究表明在rhIL-11作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細(xì)胞在超微結(jié)構(gòu)上是正常的，形成的PLT形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能和壽命方面也與正常的PLT相同。（一）生物學(xué)特性和藥理作用Neumega是通過基因工程技術(shù)在30（二）、臨床研究最早開展的一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的臨床研究明確了rhIL-11的作用。93例已接受過1周期化療的患者入組，這些患者在第一周期中均因嚴(yán)重的PLT減少而輸過PLT。入組患者隨機(jī)分成3組：第二周期化療后分別接受rhIL-1150ug/kg,25ug/kg和安慰劑治療共14-21天。結(jié)果接受50ug/kgrhIL-11治療的17例患者中有8例沒有因為PLT減少而再次接受PLT輸注，而安慰劑組的28例僅有1例沒有輸注PLT，其余27例均因PLT≤20X109而接受PLT輸注（P＜0.05）。提示rhIL-1150UG/KG能顯著減少由于PLT減少而輸注PLT另一項研究表明在多次化療后出現(xiàn)PLT減少癥的患者仍能獲得更好的療效，能縮短PLT恢復(fù)到50X109/L的時間（二）、臨床研究最早開展的一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的臨床31（三）、不良反應(yīng)主要是水鈉潴留，患者可出現(xiàn)周圍性水腫、呼吸困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)胸水、腹水、心包